專利名稱:雙氫青蒿素制劑及制劑工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一抗瘧新藥雙氫青蒿素(Dihydrqinghaosu)的制劑配方及其制劑工藝。
瘧疾是當(dāng)前危害嚴(yán)重的世界性流行疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織報導(dǎo)全球有102個國家20億人口生活在瘧疾流行區(qū),2、7億人得瘧疾,每年約百余萬人死于瘧病。特別是目前面臨的一個嚴(yán)峻問題是耐藥性,惡性瘧原蟲已經(jīng)對所有抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性,而抗瘧藥的耐藥性導(dǎo)致感染者人數(shù)劇增并代來更嚴(yán)重、更復(fù)雜的瘧疾,如死亡率很高的腦型瘧疾……。為此迫切需要創(chuàng)造新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗瘧新藥。長期以來,抗瘧藥主要以喹寧類藥物為主。自60年代氯喹產(chǎn)生抗性以來,很多國家都在研究抗瘧新藥,美國篩選了30余萬種化合物,以甲氟喹為好,作為重點開發(fā)。但此藥易產(chǎn)生抗性,不好單獨使用,曾與周效磺胺、乙胺嘧啶配合使用,制成口服長效片劑“FANSIMEF”但近年來發(fā)現(xiàn)甲氟喹有神經(jīng)毒。近年來,國內(nèi)從植物青蒿中發(fā)現(xiàn)了青蒿素這一抗瘧新藥,目前臨床應(yīng)用的有青蒿素栓劑、蒿甲醚油肌注劑、青蒿琥酯鈉水靜注劑等一系列青蒿素衍生物制劑。但這些藥物都程度不同的存在著復(fù)燃率高、使用不方便及成本較高等不足。
本發(fā)明的目的是要提供一高效、速效、安全、劑量小、復(fù)燃率低、服用方便、價格便宜的適用于廣大瘧區(qū)使用的新型抗瘧藥。
為達到上述目的,本發(fā)明以新研制的雙氫青蒿素(青蒿素的還原產(chǎn)物)為主要原料,制成抗瘧新藥。雙氫青蒿素是繼青蒿素問世之后,我國創(chuàng)制的又一新化合物,其抗瘧療效高于青蒿素10倍,經(jīng)動物及人體藥代動力學(xué)研究表明,該藥在體內(nèi)吸收快、分布廣、排泄迅速,特別是復(fù)燃率明顯減低,為一比較理想的抗瘧新藥。
通過試驗表明,口服雙氫青蒿素的殺蟲速度可趕上青蒿琥酯靜脈注射,超過蒿甲醚肌肉注射,由于注射劑成本高,使用不方便,因此首先設(shè)計了片劑、膠囊劑、干糖漿等劑型。另外,為了方便各類病人用藥還選擇了栓劑以直腸給藥。
雙氫青蒿素片(以下為每片用量),雙氫青蒿素20mg,用50mg淀粉為稀釋劑和崩解劑,以10mg糖粉調(diào)節(jié)片面及硬度,以8%淀粉漿作粘合劑制成軟材,另外加入5%羧甲基淀粉以進一步改善片劑的崩解性能,硬脂酸鎂作為潤滑劑使用。按常規(guī)方法壓片。
雙氫青蒿素膠囊劑(以下為每粒用量),雙氫青蒿素20mg,加淀粉150mg,糖粉30mg,5%羧甲基纖維素,8%淀粉漿制粒,干燥后裝入膠囊。也可將上述原料加入適量硬脂酸鎂、滑石粉混勻制成干粉裝入膠囊。
雙氫青蒿素干糖漿(以下為每袋用量),雙氫青蒿素60mg,糖粉920mg,香精、檸檬黃水溶后與其溶合,5%糖漿制成軟材,制粒干燥后裝袋。
雙氫青蒿素栓(每粒用量),雙氫青蒿素60mg,加吐溫-801ml,甘油2ml,與加熱溶化后的脂肪酸甘油脂適量混合攪拌,制粒灌裝。
除上述制劑外,雙氫青蒿素還可制成糖漿劑、膜劑、緩釋劑、口服液等,也可制成注射劑。
雙氫青蒿素制劑療效明顯高于其它抗瘧藥,特別是復(fù)燃率明顯降低,為一比較全面的抗瘧新藥。下為雙氫青蒿素與同類藥物的比較
除此以外經(jīng)試驗證明人體口服雙氫青蒿素1.33小時時血清藥物濃度達到高峰,平均駐留時間為2.36小時,血清半表期為1.63小時,大鼠20-180(MKD)及狗2.7-33(MKD)連續(xù)30天給藥,對生理、生化指標(biāo)及主要臟器病理學(xué)檢查均未見明顯變化。特殊毒性方面致突變試驗陰性。生殖毒性方面小鼠妊娠敏感期給藥,增加吸收胎的發(fā)生,未見致畸作用。臨床療效經(jīng)349例惡性瘧治療全部臨床治愈,復(fù)燃率低至1.95%,達到國際較高水平。特別是對抗氯喹,抗喹哌瘧疾療效良好。
下面將逐一將制劑處方、制備工藝以實施例給出。
雙氫青蒿素片(以每片含量計算)雙氫青蒿素20mg結(jié)晶研細(xì),過120目篩,淀粉50mg,糖粉10mg分別過120目篩,上述細(xì)粉混合過篩三次,使之充分均勻。8%淀粉漿將混粉制成軟材,過20目尼龍篩制粒,濕顆粒60℃以下干燥后,加入干顆粒重量5%的羧甲基淀粉和0.5%硬脂酸鎂,過20目篩整粒,混勻。常規(guī)法壓片,外型白色圓片,每片重85.0mg。
雙氫青蒿素顆粒膠囊(以每粒用量計算)雙氫青蒿素20mg淀粉150mg,糖粉30mg,分別過120目篩,混合均勻,用8%淀粉漿將混合粉劑制成軟材,過20目尼龍篩,制粒,60℃以下干燥,加干顆粒重量5%羧甲淀粉和0.5%硬脂酸鎂,過20目篩整粒均勻,裝膠囊。每粒重量0.2g。
雙氫青蒿素干粉膠囊(以每粒用量計算)雙氫青蒿素20mg,淀粉130mg,糖粉20mg分別粉碎過120目篩,充分混合后,將上述材料加入適量硬脂酸鎂、滑石粉、液體石蠟混合均勻,裝入膠囊。每粒重量0.2g。
雙氫青蒿素干糖漿(以每袋用量計算)60mg雙氫青蒿素,糖粉920mg,分別粉碎過120目篩后,充分混合均勻,將香精、檸檬黃分別用離子水溶解后,分次加入混粉中充分混合,用5%糖漿制成軟材,12目篩制粒,60℃以下通風(fēng)干燥,先用10目,再用60目篩整粒后裝袋。每袋裝量2g。
雙氫青蒿素栓(每粒用量)雙氫青蒿素60mg,過100目篩,脂肪酸甘油脂1100mg加熱熔化,保溫待用,50-60℃加入雙氫青蒿素粉,攪拌下加入吐溫-801ml,甘油2ml,30分鐘后過膠體磨,然后上機制粒包裝,每粒重量1.16g。
權(quán)利要求
1.一種用于治療瘧疾的雙氫青蒿素制劑及制劑工藝,其特征在于它是由雙氫青蒿素為原料制成的雙氫青蒿素片、雙氫青蒿素膠囊、雙氫青蒿素干糖漿及雙氫青蒿素栓。
2.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素片,其特征在于每片由雙氫青蒿素15-25mg,淀粉40-60mg,糖粉8-15mg分別研細(xì),過120目篩,上述混粉以8%淀粉漿制成軟材,加入5%羧甲基淀粉,按常規(guī)法壓片。
3.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素膠囊,其特征在于每粒由雙氫青蒿素15-25mg,淀粉100-200mg,糖粉20-40mg,分別過120目篩,充分混勻,用8%淀粉漿將混粉制成軟材,過20目篩制粒,60℃以下干燥,加顆粒重量5%的羧甲基淀粉和0.5%硬脂酸鎂,過20目篩整粒均勻,裝膠囊。
4.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素干糖漿其特征在于每袋由雙氫青蒿素50-70mg,糖粉800-1000mg,分別粉碎過120目篩,混勻,香精、檸檬黃水溶后與其溶勻,5%糖漿制成軟材,制粒,60℃以下干燥,整粒裝袋。
5.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素栓,其特征在于每粒由50-70mg雙氫青蒿素,過100目篩,1000-1500mg,脂肪酸甘油脂加熱熔化,保溫待用,50-60℃加入雙氫青蒿素粉,攪拌下加入吐溫-805-15ml,甘油10-25mg,30分鐘后過膠體磨,上機制粒包裝。
6.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素制劑,其特征在于它是由雙氫青蒿素為原料制成的糖漿劑、膜劑、緩釋劑、口服液、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一抗瘧新藥雙氫青蒿素制劑配方及制劑工藝。雙氫青蒿素為近期發(fā)現(xiàn)的抗瘧新化合物。本發(fā)明是以此化合物為原料,制成的雙氫青蒿素片、雙氫青蒿素膠囊、雙氫青蒿素干糖漿及雙氫青蒿素栓等新制劑。提供了一高效、速效、安全、劑量小、復(fù)燃率低、服用方便的適用于廣大瘧區(qū)使用的新型抗瘧藥。
文檔編號A61K31/335GK1092291SQ93103989
公開日1994年9月21日 申請日期1993年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者屠呦呦 申請人:北京市科泰新技術(shù)公司