專利名稱：對二氮萘衍生物、其制法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對二氮萘二酮-羧酸和-膦酸衍生物、其制法及其醫(yī)藥用途。
已知對二氮萘衍生物對quisqualat受體有親和性，并由于該親合性而適于作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物由于對quisqualat受體的結合能力好，因而優(yōu)于EP-A-315959和WO91-13878所公開的對二氮萘。
本發(fā)明化合物的結構式為下式Ⅰ
式中R1為由R2取代的C1-12-烷基、由R2取代的C2-12-鏈烯基、由R2取代的C2-12-炔基、由R2取代的C3-7環(huán)烷基、-(CH2)n-C6-12-芳基，在芳基或烷基上由R2所取代，或為在雜芳基或烷基上被R2所取代的-(CH2)n-雜芳基，R4為氫、由R2取代的C1-12-烷基，由R2取代的C2-12-鏈烯基、由R2取代的C2-12-炔基、在芳基或烷基上由R2所取代的(CH2)n-C6-12-芳基或者為在雜芳基或烷基上由R2所取代的-(CH2)n-雜芳基，R5、R6、R7和R8可相同或不同，代表氫、鹵素、硝基、NR9、R10、NHCOR11、SO2R12、C3-7-環(huán)烷基氧、COR13、氰基、CF3、C1-6-烷基、C1-4烷氧基或必要時由氰基、C1-4-烷基或-COO-C1-6-烷基取代的咪唑，或者R5和R6或R7和R8表示一個稠合的苯環(huán)，其中R2為-CO-R3或-PO-XY且R2可一或兩次相同或不同，n為0、1、2、3、4或5，R3為羥基、C1-6-烷氧基或NR9R10，X和Y相同或不同，表示羥基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR9R10，R9和R10相同或不同，表示氫、C1-4-烷基或與氮原子共同形成一個飽和的5或6元雜環(huán)，該環(huán)還可含有一個氧、硫或氮原子，R11為C1-6烷基或苯基，R12為氫、C1-4烷基、NH2、N(C1-4-烷基)2和R13為羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或NR9R10及其異構體或鹽類，其中，
如果R4、R5、R6、R7和R8為氫，R1不能為氨基甲?；谆?-羧基-1-苯甲基或在1位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的直鏈C1-6-烷基，和如果R1為在1位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的直鏈C1-6-烷基，R6和/或R7以及R6和R8不能為氟、氯或溴且R4-R8總是為氫，和如果R1為-CH2-COOH，a)R6和R7不能同時為甲基或b)R6或R7不能為NO2且R4-R8總是為氫。
通式Ⅰ化合物還包括可能的互變異構體式且包括E-或Z-異構體，或者出現(xiàn)一個手性中心，則包括消旋體或對映體。
取代基優(yōu)選在6和/或7位上。
取代基R2可一至二次相同或不同地位于烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基或芳基的任何位置上。
烷基指一個直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，其中優(yōu)選C1-5-烷基。
鏈烯基特別包括可為直鏈或支鏈的C2-6-烯基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙烯基。
作為炔基，特別合適的是有2-4個碳原子的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基。
C3-7-環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，尤其是C3-5-環(huán)烷基。
芳基例如可為苯基、萘基、聯(lián)苯基和茚基，尤其是(CH2)n-苯基，n為0、1或2。
作為雜芳基合適的是1-3個氮原子的5或6元雜芳香物質，例如吡唑、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪。
鹵素指氟、氯、溴和碘。
當R9和R10與氮原子共同形成一個飽和雜環(huán)時，例如是指哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪。
若R1為C1-12-烷基和R2為COR3，則R5-R8為特別的取代基如NO2、NR9R10、NHCOR11、SO2R12、C3-7-環(huán)烷基氧、COR13、氰基、CF3、C1-4-烷氧基，必要時取代的咪唑或一個稠合的苯環(huán)。式Ⅰ中R2＝-PO-XY的優(yōu)秀化合物有很好的水溶性。
生理可容鹽類指有機和無機堿的鹽類，例如易溶的堿金屬和堿土金屬鹽及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三-羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿、1-氨基-2，3，4-丁三醇。
式Ⅰ化合物及其生理可容鹽由于其對quisqualat受體的親合性而可用作藥物。根據(jù)其作用范圍，本發(fā)明化合物適用于治療由于激發(fā)性氨基酸如谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽機能亢進所引起的疾病。由于這些新化合物起激發(fā)性氨基酸拮抗藥作用，并對AMPA受體有高的特定親合性，它們取代AMPA受體放射掃描的特定興奮劑(RS)-α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸鹽(AMPA)，因而特別適用于治療受激發(fā)性氨基酸受體尤其是AMPA受體影響的疾病，例如帕金森病、阿耳茨海默病、亨廷頓病、癲癰、低血糖、精神病、肌肉僵硬、嘔吐、疼痛、缺氧癥和局部缺血后的損傷。
在試管中用經(jīng)典的結合試驗檢驗本發(fā)明化合物對中心AMPA受體的親合性。它們以高親和力結合在用3H-AMPA標定的結合位置上。
為了檢驗在體內的作用性質及效率，檢驗這些化合物對老鼠靜脈施用后的情況。用本發(fā)明化合物預處理后，由于腦內注射AMPA引起的痙攣依劑量不同而得到不同程度的抑制。
這些檢查結果表明，這些化合物是有力的中心作用的AMPA拮抗藥。因此，它們適用于治療由于谷氨酸鹽代謝紊亂引起的疾病。它們特別適用于治療各種情況發(fā)生的大腦局部缺血、帕金森病和其它在上節(jié)提到的疾病。
為了用本發(fā)明化合物作藥品，將其制成一種形式的藥物制劑，該藥劑除活性成分外，還含有適于腸內或胃腸外施用的藥物、有機或無機惰性的載體，例如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚二醇等等。藥物制劑可為固體形式，例如作為片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊，也可為液體形式，例如作為溶液、懸浮液或乳液。必要時，它們還含有助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑或乳化劑、用于改變滲透壓的鹽類或緩沖物質。
對于胃腸外施用，特別合適的是注射溶液或懸浮液，尤其是活性化合物在多羥基乙氧化蓖麻油中形成的水溶液。
作為載體體系，也可利用界面活性助洗如膽酸的鹽類或動物或植物磷脂，但也可用其混合物以及脂質體或其組分。
對于腸內應用，特別合適的是片劑、糖衣丸或者含滑石和/或烴載體或粘合劑的膠囊，例如乳糖、玉米或土豆淀粉可作上述載體或粘合劑。也可以液體形式應用，例如作為液汁，必要時還可加進甜料。
有效物質的劑量可以根據(jù)服用方式、病人的年齡和體重、待治療疾病的種類及嚴重程度和其它類似的因素而改變。日服量為0.5～1000mg，優(yōu)選50-200mg，其中該劑量可以作為一次性服用的單獨劑量或者一天分成2或多次服用的劑量。
本發(fā)明的化合物可以本身已知的方法制備。例如用下述方法得到式Ⅰ的化合物a)使式Ⅱ的化合物
式中R1、R5、R6、R7和R8含義同上，由活性草酸衍生物環(huán)化，并在需要時與R4′-X反應，其中X為鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或Triflat，R4′含義除氫之外與R4相同，或者b)使式Ⅲ的化合物
式中R4、R5、R6、R7和R8含義同上，與R1-X反應生成式Ⅰ化合物，并在必要時使其酯基皂化或使酸基酯化或酰胺化或使硝基還原成氨基或使氨基烷化或酰化或使氨基與鹵素或氰基交換，或者使氨基與式Ⅳ的2-氮雜丁二烯反應生成咪唑衍生物。
式中U和V是揮發(fā)性基團，R11為氫、氫基或COOC1-6-烷基，R12為氫C1-6-烷基，或者分離異構體或形成鹽。
用活性草酸衍生物使式Ⅱ化合物環(huán)化可一步或也可兩步完成。優(yōu)選采用兩步法，其中使二胺與一種草酸衍生物如草酸酯半氯化物在極性溶液如二甲基甲酰胺或環(huán)或無環(huán)醚或鹵代烴例如四氫呋喃、二乙醚或二氯甲烷中于一種堿如有機胺例如三乙胺、吡啶、Hünig堿或二乙氨基吡啶存在下反應。隨后的環(huán)化可在堿性或者也可在酸性但優(yōu)選酸性介質中進行，其中向溶劑中加入醇。
取代基R1和R4的導入按常見的烷基化方法進行，其中使對二氮萘二酮與R1-或R4′-X在堿存在下于室溫或高溫下在非質子溶劑中反應，式中X為甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或特別是Triflat或鹵素。在加入R1-或R4-X之前，也可產(chǎn)生陰離子。作為堿合適的是例如像碳酸鉀、氫氧化鈉、堿醇化物這樣的堿性化合物和特別是像氫化鈉這樣的金屬氫化物。偶爾也可使堿性化合物在相轉移條件下反應。如果得到帶取代基R1及R4的化合物的混合物，可用常用方法分離。
適用于該反應的溶劑是非質子極性溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，但也可用環(huán)醚如二噁烷或四氫呋喃。
如果在工藝方案b)中用2Mol R1-X在其它相似反應條件下反應，則同時引入取代基R1和R4。
必要時隨后進行的酯基的皂化可在堿性或優(yōu)選在酸性條件下進行，其中在直至反應混合物沸點的高溫下在酸如高濃含水鹽存在下于溶劑例如三氟醋酸或醇中水解。膦酸酯優(yōu)選通過在高濃含水酸例如濃鹽酸中加熱或通過用三甲基甲硅烷基溴處理并隨后處理用水處理來水解。
羧酸或膦酸的酯化在酸中或在活性酸衍生物存在下用相應的醇以本身已知的方式完成。作為活性酸衍生物例如可以考慮?；?、酰基咪唑化物或酸酐。膦酸可以和相應醇的原酸酯反應。與二環(huán)己基碳化二亞胺的加成產(chǎn)物和相應醇反應也可先成酯。與重氮甲烷反應可產(chǎn)生甲酯。
酰胺化通過使游離酸或其活性衍生物例如?；取⒒旌萧?、咪唑化物或疊氮化物與相應的胺在室溫下反應進行。
硝基變成氨基的反應在極性溶劑中于室溫或高溫下在氫氣壓下催化進行。催化劑可用金屬如阮內鎳或貴金屬催化劑如鈀或鉑，必要時在載體上。也可用甲酸銨以公知方式代替氫。還原劑如氯化鋅-Ⅱ或氯化鈦-Ⅲ同樣可以像絡合的金屬氫化物那樣使用，必要時在重金屬鹽存在下。在還原前引入酯基可能是有利的。
若需要使氨基烷基化，可按常規(guī)方式例如用烷基鹵化物烷基化。用醛和還原劑如氰基硼氫鈉也可進行還原胺化。酰基化用已知方法進行。例如在含水介質中在堿存在下與相應的酸酐或?；u反應。
氰基的引入可借助于Sandmeyer反應完成;例如可使由氨基化合物與亞硝酸鹽中間形成的重氮鹽與氰化物在氰化銅-Ⅰ存在下或與K2Ni(CN)4反應。
經(jīng)氨基引入鹵素氯、溴或碘可在無水或有水存在下進行;例如用含水的Sandmeyer法，使與亞硝酸鹽中間生成的重氮鹽與氯化銅(Ⅰ)或溴化銅在相應的酸鹽或溴氫酸存在下反應或與碘化鉀反應。非水法使氯化氫以已知方式與i-亞硝酸戊酯和例如二碘甲烷或溴仿在非質子溶劑如二甲基甲酰胺存在下反應。氟的引入例如通過四氟硼酸重氮鹽的巴茲謝曼反應完成。
氨基與式Ⅳ的2-氮雜丁二烯生成咪唑衍生物的反應在酸存在下在0至150℃溫度下進行。揮發(fā)性基團U和V可相同或不同;特別合適的是C1-3-二烷基胺如二甲基-、二乙基-和二丙基胺的環(huán)胺如吡咯烷。
該反應例如這樣進行使胺衍生物和氮雜二烯在有機酸如蟻酸、醋酸、丙酸或三氟醋酸中先在室溫下攪拌，然后加熱到反應混合物的沸點(直至約120℃)。
酸可同時作為反應試劑和溶劑。但是也可加入溶劑例如醇、醚、酮、酯如醋酸乙酯、烴如甲苯或鹵化烴如四氯化碳。
酸的量可在大范圍內改變，但應過量應用。優(yōu)選酸過量3-10倍，以胺和氮雜二烯為基準。
異構體混合物可用常見方法例如結晶、色譜分離或轉化成非對映體例如形成鹽分離成對映體或E/Z異構體。
以常見方式制備鹽類，其中使式Ⅰ化合物的溶液與等當量或過量的堿金屬或堿土金屬化合物(必要時在溶液中)混合，分離出現(xiàn)沉淀物或以常見方式處理該溶液。
因為沒有描述原料化合物的制備，它們是已知的或類似于已知化合物或者可用這里所述的方法制備。
例如，式Ⅱ的化合物可以這樣制備用Sanger的方法制備2，4-二硝基芳基胺，使鄰-鹵素-硝基芳香物優(yōu)選鄰-氟-硝基芳香物例如二硝基氟苯在水溶液中與氨基酸衍生物在堿如碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下于0℃至回流溫度下反應，隨后還原。該反應也可轉用到其它取代的2-硝基鹵化物上。通過二硝基氯苯與芳香胺的Ullman反應也可得到二芳香基氨基化合物。對該反應，可以采用高沸點溶劑如二甲基甲酰胺或可力丁和固體碳酸鉀和鋼粉作為堿。也可以通過烷基化或用取代的醛進行還原性烷基化制備相應的鄰硝基苯胺。隨后鄰硝基的還原在多個硝基存在下選擇性地通過亞硫酸鈉在氨及氯化銨存在下在極性溶劑中在室溫或高溫下完成。在幾種情況下，先與酯反應，在最后一步使其水解是有利的。
對映體分離可在最后步驟或在中間階段通過光活化輔助堿例如番木鱉堿或1-苯乙胺完成，或者也可經(jīng)光活化載體物質進行色譜分離。但對映體也可通過使相應的光活化氨基酸與相應的氟硝基芳香物質按Sanger法合成并進而如上所述處理氨基硝基芳香物質而制備。
下面用實施例詳述本發(fā)明的方法例13-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯和3-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯將1.03g(mM)6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘在N2流下和排除濕氣條件下在室溫下放入50ml二甲基甲酰胺中。將330mg(11mM)氫化鈉(80%的)分為三份加入。然后在室溫下攪拌1小時。滴入1.26g(5.5mM)溶在5ml二甲基甲酰胺中的3-溴甲基苯甲酸甲酯攪拌3 1/2 小時。濃縮后在醋酸水/醋酯乙酯中分配殘渣。分離有機相干燥、過濾并濃縮。用二氯甲烷∶乙醇＝95∶5的硅膠對殘渣進行色譜分離。除了211mg未進一步凈化的3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯外，還得到222mg溶點為265-267℃的3-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。
以類似方式制備了4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯，溶點308-314℃;
4-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯，溶點＞300℃;
2-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸乙酯，溶點279°/283-284℃;
2-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(未凈化即進而處理);
1-(3-甲氧基羰基-2-丙烯基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，溶點258-265℃并分解。
1-(3-乙氧基羰丙基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，溶點215-217℃;
1-(3-乙氧基羰丙基)-7-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，溶點215-217℃;
4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸二乙酯，溶點114℃/129-131℃;
4-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸二乙酯(未凈化即處理);
3-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙-1-烯-1-膦酸二乙酯;
3-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙-1-炔-1-膦酸二乙酯;
3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙烷-1-膦酸二乙酯;
1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲烷羧酸叔丁酯。
例2加入兩倍甲基-3-溴甲基苯甲酸酯，其它反應過程與例1相同，此外還可分離出503mg3-[4-(3-甲氧基羰基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基]-苯甲酸，熔點238-240℃。
類似制得4-[4-(4-甲氧基羰基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸甲酯，熔點225-227℃;
2-[4-(2-乙氧基羰基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，熔點230-234℃;
1，4-雙-(3-甲氧基羰基-2-丙烯基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，熔點181-183℃。
例3A)4-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯甲酸甲酯將1.01g(5mM)1-氯-2，4-二硝基苯、1.01g(6mM)4-氨基苯甲酸乙酯、13mg(0.2mM)銅粉和961mg(7mM)碳酸鉀在5ml絕對二甲基甲酰胺中于180℃浴熱溫度下在氬氣和排除濕氣條件下攪拌25分鐘。
濃縮后放入水中，用氨調成堿性，用醋酸乙酯搖動萃取，將有機相干燥、過濾并濃縮。用環(huán)己烷∶醋酸乙酯＝8∶2的硅膠進行色譜分離。得到768mg4-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯甲酸乙酯，熔點為99-102℃。
以類似方式制得3-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯甲酸乙酯，熔點108-110℃;
3-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯基膦酸乙酯，未凈化即進而處理;
2-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯甲酸乙酯，未凈化即進而處理。
B)4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸乙酯將566mg(1.7mM)4-(2，4-二硝基苯基氨基)-苯甲酸乙酯、761mg(12.2mM)氯化銨、0.68ml濃氨水、15ml乙醇和6ml蒸餾水在78℃的內溫下(浴溫90℃)放在一起。分三份加入1.27g(5.68mM)亞硫酸鈉(35%的)，再攪拌1小時。在室溫下抽出沉淀物，接著用水再用乙醚洗滌。得到535mg4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸乙酯粗產(chǎn)物(未凈化即進而處理)。
以類似方式制得3-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸乙酯，熔點145-150℃;
3-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯基膦酸乙酯，熔點160-163℃。
C)4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸乙酯將582mg(2.3mM)4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸乙酯和488mg(4.8mM)三乙胺在氬氣和排除濕氣條件下放入+4℃浴溫下的27ml無水四氫呋喃中。滴加一種由659mg(4.8mM)草酸乙酯氯化物和8ml無水四氫呋喃配成的溶液，并在室溫下攪拌2小時。然后加入0.2ml三乙胺和0.1ml草酸乙酯氯化物，再在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀物，濃縮濾液。在水/醋酸乙酯中分配。濃縮有機相。在浴溫及回流條件下將殘余物在25ml1-N鹽酸和25ml乙醇中蒸煮2小時。抽出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。得到220mg4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸乙酯(未提純即繼續(xù)使用)。
以類似方式制得3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸乙酯，熔點258-263℃;
3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯基膦酸乙酯。
例4A)2-(2，4-二硝基苯基)-氨基苯甲酸使1.37g(10mM)2-氨基苯甲酸與2g(18.7mM)碳酸鈉在40ml水中于40℃浴溫下在劇烈攪拌下與1.86g(10mM)2，4-二硝基氟苯混合，并攪拌2小時。用大約400ml水稀釋沉淀物，并用4-N HCl使之沉淀。抽出產(chǎn)物，水洗并干燥。得到2.8g2-(2，4-二硝基苯基氨基)苯甲酸，熔點266-270℃。
以類似方式制得3-(2，4-二硝基苯基氨基)-丙酸，熔點134-137℃;
4-(2，4-二硝基苯基氨基)-苯基膦酸，熔點271-272℃，同時分解;
2-(2，4-二硝基苯基氨基)-苯基膦酸，未提純即繼續(xù)加工;
(2，4-二硝基苯基氨基)-甲膦酸，熔點225-227℃;
2-(2，4-二硝基苯基氨基)-乙膦酸，未提純即繼續(xù)加工;
3-(2，4-二硝基苯基氨基)-苯基膦酸;
(2-硝基-1-萘基氨基)-甲膦酸;
(1-硝基-1-萘基氨基)-甲膦酸;
1-(2-硝基-1-萘基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(1-硝基-2-萘基氨基)-乙烷-1-膦酸;
(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲膦酸;
1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2，4-二硝基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
3-(2，4-二硝基苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
4-(2，4-二硝基苯基氨基)-丁烷-1-膦酸;
(2-硝基-4-氟苯基氨基)-甲膦酸;
(2-硝基-4-氯苯基氨基)-甲膦酸;
(2-硝基-4-溴苯基氨基)-甲膦酸;
(2-硝基-4-甲基苯基氨基)-甲膦酸;
1-(2-硝基-4-氟苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-硝基-4-氯苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-硝基-4-溴苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-硝基-4-甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-苯基-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲膦酸;
1-甲基-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-己烷-1-膦酸;
1-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
1-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)丙烷-1-膦酸;
(+)-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
(-)-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
P，P-二甲基-(2，4-二硝基苯基氨基)-甲烷膦化氧;
P-甲基-(2，4-二硝基苯基氨基)-甲膦酸;
1-[5-(咪唑-1-基)-2，4-二硝基苯基氨基]-甲基膦酸;
1-[5-(咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基苯基氨基]-甲基膦酸;
B)1-[5-(咪唑-1-基)-2，4-二硝基苯基氨基]-乙烷-1-膦酸將600mg5-氟-2，2-二硝基氟苯在40℃下放入30ml水和10ml乙醇中，并滴入一種由376mg外消旋氨基乙基膦酸在10ml水中和600mg碳酸鈉形成的溶液。在溫度下攪拌1.5小時。蒸出乙醇后用醋酸萃取。向水相摻加200mg咪唑，加熱至110℃2小時，此后再加入200mg咪唑，并加熱至110℃2小時。用4N鹽酸酸化，吸濾出不溶物，用醋酸乙酯洗濾液。濃縮含水相，用乙醇煮透。濃縮乙醇萃取物，并用甲醇∶丁醇∶水∶氨＝75∶25∶17∶3的硅膠進行色譜分離。得到300mg5-(咪唑-1-基)-2，4-二硝基苯基-(1-氨乙基膦酸)。
C)2-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸將1.80g(6mM)2-(2，4-二硝基苯基氨基)-苯甲酸、2.66g(42.6mM)氯化銨、2.4ml濃氨水、52ml乙醇和21ml蒸餾水在78℃內溫下(90℃浴溫)放在一起。分3份加入4.44g(20mM)亞硫酸鈉(35%的)并攪拌1小時。在室溫下抽出沉淀物，先后用水和乙醚洗滌。將濾液濃縮成含水相，用醋酯乙酯搖振萃取。對有機相脫水、過濾并濃縮。用1N鹽酸酸化含水相并將其抽出。得到1.1g2-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯甲酸(未提純即進一步使用)。
以類似方式制備且未提純即繼續(xù)加工3-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-丙酸;
4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯基膦酸;
2-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-苯基膦酸;
(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-甲基膦酸;
(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-乙基膦酸;
1-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
3-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-丁烷-1-膦酸;
1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-環(huán)丙烷-1-膦酸;
P，P-二甲基-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-甲膦化氧;
P-甲基-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-甲膦酸;
1-[5-(咪唑-1-基)-2-氨基-4-硝基苯基氨基)-甲基膦酸。
D)(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-甲膦酸將894mg(2-NO2-4-三氟甲基苯基氨基)-甲膦酸與3g阮內鎳在180ml乙醇中相混合，并在室溫及氫氣常壓下氫化3小時。由催化劑中吸濾沉淀物，并濃縮濾液。未提純即將其加入步驟D。
以基本上類似的方式制得1-(2-氨基-1-萘基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(1-氨基-2-萘基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-氨基-1-萘基氨基)-甲膦酸;
1-(1-氨基-2-萘基氨基)-甲膦酸;
1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-甲烷-1-膦酸;
(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-甲膦酸;
1-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-苯基-1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-甲膦酸;
1-甲基-1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-己烷-1-膦酸;
1-甲基-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
1-甲基-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-丙烷-1-膦酸;
(+)-1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
(-)-1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
(4-氯-2-氨基苯基氨基)-甲膦酸;
1-(4-氯-2-氨基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
(4-氟-2-氨基苯基氨基)-甲膦酸;-甲基膦酸;
1-(4-氟-2-氨基苯基氨基)-乙烷-1-膦酸;
D)3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙酸將211mg(0.9mM)3-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)-丙酸與200mg(2mM)三乙胺一起在+4℃浴溫及氬氣和排除濕氣條件下放入20ml無水的四氫呋喃中。滴加一種由270mg(2mM)草酸乙酯氯化物和5ml無水四氫呋喃配成的溶液，并在室溫下攪拌2小時。再加入0.05ml三乙胺和0.05草酸乙酯氯化物并在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀物，濃縮濾液。在水和醋酯乙酯中分配。濃縮有機相。將殘渣放入15ml乙醇和15ml1N鹽酸中，在110℃浴溫下回流蒸煮2小時。濃縮沉淀物，加些水并吸濾。得到120mg3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙酸，熔點148-156℃并分解。
以類似方式制得2-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸，熔點＞255℃;
4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯基膦酸，熔點＞252℃;
2-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯基膦酸，熔點＞310℃;
(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸，熔點180-200℃，同時分解2-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-乙膦酸，熔點304-308℃，同時分解2，3-二氧-1，2，3，4-四氫苯并(f)-對二氮萘-4-基甲膦酸;
2，3-二氧-1，2，3，4-四氫苯并(f)-對二氮萘-4-基乙烷-1-膦酸;
2，3-二氧-1，2，3，4-四氫苯并(f)-對二氮萘-1-基甲膦酸;
2，3-二氧-1，2，3，4-四氫苯并(f)-對二氮萘-1-基乙烷-1-膦酸;
(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸，熔點202℃1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙膦酸，熔點274℃1-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸，熔點297-300℃，并分解;
3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丙烷-1-膦酸，熔點200℃，并起泡4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丁烷-1-膦酸，熔點285-287℃(6-氟-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
(6-氯-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
(6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
(6-甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
1-(6-氟-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;熔點259℃1-(6-氯-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸1-(6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;
1-(6-甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;
1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-1-苯基-甲烷-1-膦酸，熔點245℃1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-1-甲基-乙烷-1-膦酸，1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-己烷-1-膦酸，1-甲基-2-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;
2-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丙烷-1-膦酸，1-甲基-2-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丙烷-1-膦酸;
1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-環(huán)丙烷-1-膦酸，(+)-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸，[α20546]＝+7.4°(C＝0.505;H2O);
(+)-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸，[α20546]＝-5.9°(C＝0.510;H2O);
P-(甲基-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸，熔點320-325℃，并分解;
P，P-二甲基-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦化氧，熔點325-330℃，并分解;
6-(硝基-7-(咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲基膦酸;
6-(三氟甲基-7-(咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲基膦酸;
例53-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸將211mg(0.6mM)3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯放入4ml4N鹽酸中，摻入4ml三氟醋酸并在110℃浴溫下攪拌3 1/2 小時。沉淀物冷卻到室溫后用水稀釋并吸濾。用水和乙醇洗濾并干燥。得到179mg3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸，熔點＞330℃。
以類似方式制得3-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點＞330℃;
3-[4-(3-羧基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸，熔點298-300℃;
2-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點329-334℃，同時分解2-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點328-330℃，2-[4-(2-羧基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸，熔點＞300℃;
4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點＞310℃;
4-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點320-324℃，并分解4-[4-(4-羧甲基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸，熔點＞310℃;
4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點＞345℃;
3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸，熔點＞250℃;
1-(3-羧基-2-丙烯基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，熔點242-243℃1，4-雙-(3-羧基-2-丙烯基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，熔點241-247℃，并分解
1-(3-羧丙基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，熔點230-232℃1-(3-羧丙基)-7-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮，熔點325-327℃，并分解1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-醋酸，熔點320℃例64-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸將582mg(1.4mM)4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-甲基)-苯基膦酸乙酯在6ml濃鹽酸中回流蒸煮2小時。冷卻后用水稀釋沉淀物并吸濾。干燥濾餅。得到253mg4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸，熔點為253-265℃，并分解。
以類似方式制得4-(7-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸，熔點＞250℃3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯基膦酸，熔點304-307℃，并分解3-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丙-1-炔-1-膦酸3-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丙-1-烯-1-膦酸例7(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸-乙及二乙酯在-15℃下向溶入5ml絕對二甲基甲酰胺中的300mg(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸滴入0.29ml(476mg)亞硫酰氯。加入結束后，在+4℃浴溫下攪拌沉淀物20分鐘。接著向沉淀物加入0.35ml(276mg)乙醇，并在室溫下攪拌1.5小時。
真空濃縮后，用甲苯∶醋酸乙酯∶水＝10∶10∶1的硅膠進行色譜分離。先得到100mg(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸二乙酯，熔點為220-260℃，隨后得到36mg(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸-乙酯，熔點為197℃。
以類似方式制得(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸-單-N，N-二甲基酰胺及雙-N，N-二甲基酰胺。
例81-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸使300mg1-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸溶于60mg甲醇中，在氮氣氛下先后摻入50mg Pd/c(10%)、300mg甲酸胺和18ml水加熱1小時到80℃。冷卻后由催化劑中濾出，蒸發(fā)濾液并冷凍干燥殘渣。得到200mg1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸，其形狀為白色固體。
以類似方式制備1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-乙膦酸。
例91-[6-(4-乙酯基-咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基]-甲膦酸使200mg1，4-雙-二甲基氨基-3-乙酰基-2-氮雜丁二烯-1，4與3ml冰醋酸在輕微冷卻下混合，并在室溫下攪拌10分鐘。接著加入180mg溶于3ml冰醋酸的1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸，在室溫下攪拌一夜。然后加熱4小時到100℃浴溫。濃縮后得到50mg油狀的1-[6-(4-乙酯基-咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基]-甲膦酸。
以類似方式制得1-[6-(4-氰基-5-甲基-咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸。
例101-(6-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸將180mg1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸滴入10ml25%的硫酸中。攪拌5分鐘后形成一種鹽的懸浮液，將其冷卻到0℃。向其滴入一種由60mg亞硝酸鈉在2ml水中形成的溶液。在0℃攪拌15分鐘后反應混合物差不多已溶解。向其滴入一種由180mg碘化鉀在2ml水中形成的溶液。去掉冰浴并加熱到100℃。用濃氨水溶液中和冷卻的反應混合物并蒸發(fā)至干。用乙醇和少量水煮透殘渣，過濾并濃縮濾液。用水∶甲醇＝4∶1的硅烷化硅膠進行色譜分離后，得到40mg6-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基-甲膦酸，熔點295-297℃。
以類似及文獻已知的類似方式得到1-(6-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;
1-(6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
1-(6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸;
1-(6-氰基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸;
例116-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基-甲膦酸;
使100mg6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基-甲膦酸溶于濃鹽酸中并濃縮至干。
將良好脫水的氯化氫放入10ml的二甲基甲酰胺中，先后摻入4ml二碘甲烷和0.6ml亞硝酸異酸戊酯。在80℃浴溫下2小時后全部溶解。在球管真空中濃縮，用水∶甲醇＝4∶1作洗脫劑在硅烷化的硅膠60(反相)對殘渣進行色譜分離。得到20mg6-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基-甲膦酸，熔點295-297℃。
以類似方式制得6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基-甲膦酸;
1-(6-碘-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-乙膦酸;
1-(6-溴-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-乙膦酸;
例12將100mg1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸溶于20ml水中，用飽和碳酸鈉溶液將pH值調節(jié)到9.5，加入0.2ml乙酐。攪拌1小時后濃縮，在盡可能少的水中溶解，送入離子交換器中(IR120，強酸性)，用水洗脫收集相應的餾份，濃縮并干燥。得到110mg1-(6-乙酰胺基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸，熔點120℃。
權利要求
1.式I化合物及其鹽或異構體
式中R1為由R2取代的C1-12-烷基、由R2取代的C2-12-鏈烯基、由R2取代的C2-12-炔基、由R2取代的C3-7環(huán)烷基、在芳基或烷基上由R2取代的-(CH2)n-C5-12-芳基或在雜芳基或烷基上由R2取代的-(CH2)n-雜芳基，R4為氫、由R2取代的C1-12-烷基、由R2取代的C2-12-鏈烯基、由R2取代的C2-12-炔基、在芳基或烷基上由R2取代的(CH2)n-C6-12-芳基或在雜芳基或烷基上由R2取代的-(CH2)n-雜芳基，R5、R6、R7和R8相同或不同，代表氫、鹵素、硝基、NR9R10、NHCOR11、SO2R12、C3-7-環(huán)烷基氧、COR13、氰基、CF3、C1-6-烷基、C1-4烷氧基或必要時由氰基、C1-4烷基或-COOC1-6-烷基取代的咪唑或R5和R6或R7和R8形成一個稠合的苯環(huán)，其中R2為-CO-R3或-PO-XY且R2可一或兩次相同或不同，n為0、1、2、3、4或5，R3為羥基、C1-6-烷氧基或NR9R10，X和Y相同或不同，為羥基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基或NR9R10，R9和R10相同或不同，為氫、C1-4-烷基或與氮原子一起形成一個飽和的5或6節(jié)雜環(huán)，該環(huán)可含有一個另外的氧、硫或氮原子，R11為C1-6-烷基或苯基，R12為氫、C1-4-烷基、NH2、N(C1-4-烷基)2和R13為羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或NR9R10，其中如果R4、R5、R6、R7和R8為氫，R1不能為氨基甲?；谆?、1-羧基-1-苯甲基或在1-位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的直鏈C1-6-烷基，和如果R1為在1-位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的C1-6-烷基，R6和/或R7及R6和R8不能為氟、氯或溴且R4-R8總是為氫，和如果R1為-CH2-COOH，則a)R6和R7不能同時為甲基或b)R5或R7不能是NO2且R4-R8總是氫。
2.按照權利要求1的3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯1-(3-乙氧羰基-丙基)-6-硝基對二氮萘-2，3-(1H，4H)-二酮4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸二乙酯2-[4-(2-乙氧羰基芐基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基]-苯甲酸乙酯4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-苯甲酸乙酯3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-丙酸(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲基膦酸4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基甲基)-苯基膦酸(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙膦酸(+)1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙膦酸(-)1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙膦酸1-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-乙烷-1-膦酸4-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-丁烷-1-膦酸1-(6-三氟甲基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-1-苯基乙烷-1-膦酸P-(甲基-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸(P，P-二甲基)-6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基)-甲膦酸3-(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-苯基膦酸(6-硝基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸1-(6-氨基-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫-對二氮萘-1-基)-甲膦酸1-[6-(乙酯基-咪唑-1-基)-2，3-二氧-1，2，3，4-四氫對二氮萘-1-基]-甲膦酸
3.以權利要求1和2所述化合物為基礎的藥物。
4.權利要求2和2所述化合物在制藥中的應用。
5.式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，使式Ⅱ的化合物
式中R1、R5、R6、R7和R8含義同上，與活性草酸衍生物環(huán)化，并在必要時與R4′-X反應，其中X為鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或Triflat，R4′含義與R4相同，區(qū)別在于氫，或者b)使式Ⅲ的化合物
式中R4、R5、R6、R7和R8含義同上，與R1-X反應生成式Ⅰ的化合物，并在必要時皂化酯基或酯化或酰胺化酸基或使硝基還原成氨基或使氨基烷基化或酰化或使氨基與鹵素或氰基交換或使氨基與式Ⅳ的2-氨雜丁二烯
式中U和V表示揮發(fā)性基團，R11為氫、氰基或COOC1-6-烷基，R12為氫或C1-6-烷基，反應生成咪唑衍生物或分離異構體或形成鹽類。
全文摘要
描述了式I的對二氮萘衍生物及其制法和醫(yī)藥應用。
文檔編號A61P25/28GK1072929SQ92113338
公開日1993年6月9日 申請日期1992年10月26日 優(yōu)先權日1991年10月26日
發(fā)明者A·胡斯, R·施米切尼, I·比茨, I·舒曼, L·塔斯基, P·A·洛斯克曼, D·N·斯蒂芬, D·塞德曼, M·克魯格, D·拉茲, P·霍爾切爾 申請人:舍林股份公司