專利名稱：羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能有效地預(yù)防和治療因結(jié)締組織破壞亢進(jìn)所致疾病的羥肟酸衍生物，包括其制備方法及含羥肟酸衍生物的醫(yī)藥組合物等。
作為哺乳動物結(jié)締組織的主要構(gòu)成成分的膠原和糖蛋白等經(jīng)間質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metallo proteaseMMP)特異性分解后，再被其它蛋白分解酶水解。間質(zhì)金屬蛋白酶迄今已知有膠原酶(MMP1)、明膠酶(MMP2)和糖蛋白酶(MMP3)等。這些間質(zhì)金屬蛋白酶與其體內(nèi)抑制因子-組織抑制劑(Tissue Inhibitor of Metallo-proteaseTIMP)和α2-巨球蛋白等對結(jié)締組織的代謝調(diào)節(jié)有很大關(guān)系。結(jié)締組織破壞的亢進(jìn)被認(rèn)為是由于這種間質(zhì)金屬蛋白酶與機(jī)體內(nèi)抑制劑的水平不平衡，導(dǎo)致間質(zhì)金屬蛋白酶過剩，從而由膠原和糖蛋白的分解而引起的。
因此，在結(jié)締組織破壞亢進(jìn)引起的所謂類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎、牙周疾病、角膜潰瘍、表皮水泡癥、腫瘤性浸潤及骨吸收疾病等的預(yù)防、治療方面，可認(rèn)為抑制間質(zhì)金屬蛋白酶分解作用的間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在抑制組織破壞上是有用的。
迄今為止，進(jìn)行了阻斷膠原酶活性，抑制膠原分解的醫(yī)藥化合物的開發(fā)研究，報(bào)道了有大致區(qū)別的某種磷酸衍生物與羥肟酸衍生物。
特別與本發(fā)明化合物有關(guān)連的羥肟酸衍生物可舉出特許公開發(fā)表公報(bào)平4-502008號(國際公開WO90/05719)，在該公報(bào)中，揭示了以羥肟酸為基礎(chǔ)的膠原酶阻斷劑-以如下通式表示的化合物。
式中，R1為C1-C6烷基、苯基、硫代苯基、取代苯基、苯基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、(C1-C6)烷基羰基、苯甲酰甲基或取代的苯甲酰甲基，或者，在n＝0時(shí)，R1為RX表示為下述基團(tuán)-SRX時(shí)的基團(tuán);
R2為氫原子或C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、苯基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基或環(huán)鏈烯基(C1-C6)烷基;
R3為氨基酸側(cè)鏈或C1-C6烷基、芐基、(C1-C6)烷氧基芐基、芐氧基(C1-C6)烷基或芐氧基芐基;
R4為氫原子或C1-C6烷基;
R5為氫原子或甲基;
n為0、1或2的整數(shù);
A為C1-C6碳?xì)滏?，可任意地?種或1種以上C1-C6烷基取代，也可為苯基或取代苯基。
然而，鑒于迄今的膠原酶阻斷劑的藥理學(xué)、毒理學(xué)或物理化學(xué)性質(zhì)，作為間質(zhì)金屬蛋白酶阻斷劑，期待在體內(nèi)有確實(shí)藥理活性或藥理活性增強(qiáng)、對其他間質(zhì)金屬蛋白酶效力范圍擴(kuò)大、毒性減輕或溶解性改善等種種方面有所改進(jìn)。
本發(fā)明者們找到了與已有的膠原酶阻斷劑化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同的新型羥肟酸衍生物，認(rèn)定其優(yōu)良的膠原酶阻斷活性，發(fā)現(xiàn)其可成為結(jié)締組織破壞亢進(jìn)所致疾病的預(yù)防、治療劑，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明提供以如下通式
(式中符號表示如下意思R1可被從巰基、低級烷基硫代基、芳基硫代基和由低級?；虼M成的一組中選擇的取代基取代的低級烷基;
R2、R3和R4相同或不同的低級烷基;
X氧原子或硫原子;
Y單鍵或低級亞烷基)表示的化合物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其制藥學(xué)上允許的水合物、其制藥學(xué)上允許的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供上述化合物(Ⅰ)等的制造方法或含這些化合物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)在如下方面具有化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征與上述特許公開發(fā)表公報(bào)平4-502008號記載的化合物的R2對應(yīng)的部分有-Y-X-R2，形成醚或硫醚結(jié)構(gòu)。而且，在該公報(bào)實(shí)施例中僅僅揭示了R3為芐基的化合物，而本發(fā)明的化合物對應(yīng)于該R3的基團(tuán)為必定以低級烷氧基取代的芐基，這一點(diǎn)也是與該公報(bào)具體揭示的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同之處。
特別是，上述公報(bào)中僅揭示體外膠原酶活性，而未揭示體內(nèi)效果。
以下對本發(fā)明化合物進(jìn)行詳述。
在本說明書通式的定義上，“低級”意味著碳原子數(shù)為1至6的直鏈或支鏈碳鏈。
因此，“低級烷基”為直鏈或支鏈的C1-C6烷基，具體地為諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
特別是，R1、R3和R4作為低級烷基與可被取代的低級烷基中的低級烷基，以直鏈或支鏈的C1-4烷基為佳，尤以甲基為最佳。而且，作為R2的低級烷基中較好的為直鏈或支鏈C1-4烷基，其中以丙基為最理想。
作為R1的低級烷基的取代基的“低級烷基硫代基”，具體地可舉出甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、異丙基硫代基、丁基硫代基、異丁基硫代基、仲丁基硫代基、叔丁基硫代基、戊基硫代基、己基硫代基等直鏈或支鏈C1-6烷基硫代基，其中甲基硫代基、異丙基硫代基等C1-4烷基硫代基作為較好的基團(tuán)。
作為取代基“芳基硫代基”，具體地可列舉諸如苯基硫代基、甲苯基硫代基、甲氧苯基硫代基、萘基硫代基等C6-10芳基硫代基，其中以苯基硫代基為佳。
作為取代基“低級酰基硫代基”，具體地可列舉諸甲?；虼?、乙?；虼⒈；虼⒍□；虼惗』虼?、戊酰基硫代基、己?；虼戎辨溁蛑ф湹腃1-6?；虼?，其中以乙?；虼鶠榧选?br> 作為Y表示的“低級亞烷基”，具體地可列舉諸如亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、1，3-亞丙基、亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞甲基等直鏈或支鏈C1-6烷基，其中以亞甲基等C1-3亞烷基為佳。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)與堿生成鹽。本發(fā)明中也包括化合物(Ⅰ)的制藥學(xué)業(yè)上可允許的鹽。作為這樣的鹽，具體地可列舉諸如與鈉、鉀等堿金屬生成的鹽，與鎂，鈣等堿土金屬生成的鹽，與鋁生成的鹽，與甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、環(huán)己胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿和氨生成的鹽。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)分子中至少有3個(gè)以上不對稱碳原子，由于這些不對稱碳原子的存在，至少存在8個(gè)以上立體異構(gòu)體。本發(fā)明中包括化合物(Ⅰ)的光學(xué)對映體和非對映異構(gòu)體等全部立體異構(gòu)體及其混合物(外消旋體)，本發(fā)明說明書、權(quán)利要求書中的術(shù)語“立體異構(gòu)體”可理解為也含異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括這些化合物(Ⅰ)的制藥學(xué)上允許的水合物，制藥學(xué)上允許的各種溶劑合物和結(jié)晶多形等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，較好的化合物為-Y-X-R2為丙氧基甲基或丙基硫代基的化合物，尤以-Y-X-R2為丙氧基甲基或丙基硫代基，同時(shí)R1為烷基或低級烷基硫代甲基的化合物為特別好。
本發(fā)明的代表目的化合物舉例如下(1)Na-〔3-(N-羥基氨基甲酰)-4-甲基硫代-2-丙氧基甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺及其制藥學(xué)上許可的鹽和立體異構(gòu)體。
(2)Na-〔3-(N-羥基氨基甲酰)-4-異丙基硫代-2-丙氧基甲基)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺及其制藥學(xué)上許可的鹽和立體異構(gòu)體。
(3)Na-〔3-(N-羥基氨基甲酰)-2-丙基硫代)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺及其制藥學(xué)上許可的鹽和立體異構(gòu)體以通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的目的化合物可利用其基本骨架及取代基特征，用各種合成法加以制備。以下所示為其代表性制法。
(反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、X和Y意義同上，R1-a為除去以巰基取代的低級烷基外與R1相同的基團(tuán)，R5為氫原子或保護(hù)基，R6為氫原子或C1-5烷基，A1為低級亞烷基)就R1為巰基取代的低級烷基以外的化合物而言，本發(fā)明化合物(Ⅰ)可按如下兩種方法加以制備制法A.將相應(yīng)的羧酸(Ⅱ)或其活性衍生物與通式(Ⅲ)表示的可被保護(hù)的羥胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，接著按所需要的除去保護(hù)基;制法B.將通式(Ⅳ)表示的可被保護(hù)的羧酸或其活性衍生物與通式(Ⅴ)表示的胺或其鹽反應(yīng)，進(jìn)行酰胺化，接著按所需要的除去保護(hù)基。當(dāng)R1為巰基低級烷基時(shí)，可用含相應(yīng)的酰基硫代低級烷基的化合物(Ⅰ-a)加水分解的方法(制法C)制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
以下詳細(xì)介紹各有關(guān)制法。
制法A本方法利用由羧酸或其活性衍生物制備羥肟酸的反應(yīng)，可使用此常法。
作為化合物(Ⅱ)的活性衍生物，可列舉甲酯、乙酯、異丁酯、叔丁酯、芐酯、對甲氧基芐酯等通常的酯;與如酰氯那樣的酰鹵、對硝基苯酚等的苯酚類化合物和1-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)等N-羥胺類化合物反應(yīng)所得的活性酯;對稱型酸酐;烷基碳酸、對甲基苯磺酸等與其他有機(jī)酸反應(yīng)所得的有機(jī)酸類的混合酸酐及與二苯基膦酰氯、N-甲基嗎啉等反應(yīng)所得的磷酸類的混合酸酐等。使用烷基碳酸混合酸酐，可容易地成為目的物，故特別有利。
使用游離的羧酸(Ⅱ)時(shí)，在雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)隨所使用的活性衍生物不同而不同。通常宜在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等對反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑或其混合溶劑中，將化合物(Ⅱ)或其活性衍生物與可被保護(hù)的羥胺或其鹽以等摩爾量至一方略過量，在冷卻至室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)中，添加N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三硝基甲苯B等堿，在使反應(yīng)順利進(jìn)行上是有利的。
作為保護(hù)基，可用芐基、2，6-二氯芐基，2-硝基芐基等取代芐基等芐基類保護(hù)基和芐氧基羰基等?；惐Ｗo(hù)基等等羥基保護(hù)基。這些保護(hù)基除了均可用接觸還原法除去外，芐基類保護(hù)基用酸處理，?；惐Ｗo(hù)基用堿性化，可容易地除去。
制法B此本法是從羧酸或其衍生物制備酰胺，可采用酰胺化或肽化的常規(guī)方法。
在此方法中，活性衍生物為酰氯、酰溴之類的酰鹵;酰基迭氮、與制法A相同的活性酯;對稱型酸酐、與制法A相同的混合酸酐等。
在游離酸或上述活性酯中使化合物(Ⅳ)發(fā)生反應(yīng)時(shí)，除了上述DCC外，還可在羰酰二咪唑、二苯基磷酰迭氮和二乙基磷酰苯胺等縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明中，在HOBT-DCC法等活性酯與縮合劑共同存在下，反應(yīng)尤為有利。
在與制法A制備羥肟酸的有機(jī)溶劑大致相同的有機(jī)溶劑中，將化合物(Ⅳ)或其活性衍生物與化合物(Ⅴ)或其鹽以大致等摩爾量至一方略過量。通常于冷卻至室溫下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。
同時(shí)，在與制法A同樣堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)的順利進(jìn)行上較為有利。
關(guān)于保護(hù)基及其除去，與制法A相同。
制法C此方法是硫酯的加水分解，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化銨、碳酸銨和氨基甲酸銨等堿的水性溶劑進(jìn)行處理而實(shí)施的。
其它制備方法本發(fā)明化合物(Ⅰ)也可用上述制法C以外的取代基變換方法進(jìn)行制備。以下就主要的取代基變換法加以說明。
(1)還原由相應(yīng)的R1為低級鏈烯基或低級亞烷基的化合物還原可得到R1為低級烷基的化合物。這種還原法可列舉諸如加氫反應(yīng)，較好地是在鈀-炭等催化劑存在下的接觸還原處理。催化劑還原反應(yīng)是在甲苯、甲醇、乙醇等惰性溶劑中，在室溫或加熱下進(jìn)行的。
(2)加成a.在無溶劑或甲醇等惰性溶劑中，在室溫下，用相應(yīng)的R1為低級鏈烯基或低級亞烷基的化合物對相應(yīng)的低級烷基硫醇、芳基硫醇、硫代低級鏈烷酸作加成反應(yīng)處理，可得到R1為低級烷基硫代低級烷基、芳基硫代低級烷基、低級?；虼图壨榛幕衔铩?br> b.用具有部分結(jié)構(gòu)為
的鏈烯酰胺衍生物對相應(yīng)的低級烷基硫醇進(jìn)行與a同樣的加成反應(yīng)處理，可制備Y為單鍵、X為硫原子的化合物。
(3)醚化、硫醚化a.應(yīng)用常規(guī)的醚化、硫醚化反應(yīng)，將部分結(jié)構(gòu)為
或
(Z鹵原子)的化合物與R2-Z(Z同前)或R2-XH在氫氧化鈉等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，可制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
b.R1為低級烷基硫代低級烷基、芳基硫代低級烷基的化合物也可用與a同樣的方法，由相應(yīng)的硫醚與鹵化物的反應(yīng)而制得。
由上述各制法所得到的反應(yīng)生成物、游離化合物，它們的鹽，水合物或各種溶劑合物分離后精制。鹽可用通常的成鹽反應(yīng)制得。
用分離、精制、提取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作進(jìn)行處理。
各立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物等可按常法，如分步結(jié)晶化或色譜法等加以分離。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)、其制藥學(xué)上允許的鹽、其制藥學(xué)上允許的水合物等具有優(yōu)良的阻斷間質(zhì)金屬蛋白酶活性，特別是，可證明其對家兔變形性關(guān)節(jié)炎模型有效，在結(jié)締組織破壞亢進(jìn)被認(rèn)為是主要原因的人和溫血?jiǎng)游锏念愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎、牙周疾病、角膜潰瘍、表皮水泡癥、腫瘤性浸潤及骨吸收疾病等的預(yù)防、治療上是有用的。
本發(fā)明化合物的間質(zhì)金屬蛋白酶阻斷作用被確認(rèn)為是對膠原酶的阻斷活性。
膠原酶阻斷活性可以如下方法加以測定。
()對膠原酶阻斷活性的測定法將M.butyricum 10mg/ml(液體石臘配制)從Lewis大鼠尾根部給予0.1ml，3-4周后從佐劑性關(guān)節(jié)炎發(fā)病大鼠的膝關(guān)節(jié)取出含膝蓋骨的骨膜組織，將其置于0.2%乳白蛋白MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)2天。按永井等的方法〔炎癥4(2)，123(1984)〕，在培養(yǎng)的上清液中，用熒光標(biāo)記膠原測定對膠原酶的阻斷作用。
用胰蛋白酶活化培養(yǎng)上清液中膠原酶，接著用過量的大豆胰蛋白酶抑制劑滅活胰蛋白酶。然后加入阻斷劑，加入底物膠原，于36℃下反應(yīng)。2至數(shù)小時(shí)后以乙二胺四乙酸(EDTA)終止反應(yīng)，以70%乙醇只提取膠原分解產(chǎn)物。離心處理于520nm(Em)/495nm(Ex)處測定所提取的分解物的熒光強(qiáng)度。
結(jié)果顯示，實(shí)施例大部分化合物的膠原酶活性(IC50)值為10-9-10-10M。
(2)變形性關(guān)節(jié)炎模型關(guān)于家兔變形性關(guān)節(jié)炎模型的評價(jià)，按Arthritis and Rheuma-tism 26，875(1983);同上26，1132(1983);同上26，1380(1983)記載的方法進(jìn)行測定。
用上述家兔變形性關(guān)節(jié)炎模型的試驗(yàn)法可證實(shí)本發(fā)明化合物有效。
含有以通式(Ⅰ)表示的化合物、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物等的1種或2種以上有效成分的醫(yī)藥組合物，用通常所用的制劑用載體、賦形劑、其它添加劑等，制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、水劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼敷劑等，經(jīng)口(包括舌下)或非經(jīng)口(包括關(guān)節(jié)內(nèi))給藥。
本發(fā)明化合物對人的臨床用量根據(jù)用藥患者的癥狀、體重、年令和性別等作適當(dāng)決定，通常成人1天口服10-500mg，以100-500mg為佳，非經(jīng)口給藥1-100mg，以10-100mg為佳，一次或分?jǐn)?shù)次給予。給藥量因各種條件而異，也有比上述給藥范圍用藥少而足夠的情況。
按本發(fā)明，作為口服的固體組合物可用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物，是將一種或一種以上活性物質(zhì)至少與一種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維、淀粉、聚乙烯吡咯烷、硅鋁酸鎂，混合而成。按常規(guī)方法，組合物也可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑、乳糖之類穩(wěn)定劑、谷氨酸或天門冬氨酸之類助溶劑。片劑或丸劑按需要可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包衣。
口服給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，含有一般所用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇。該組合物也可含有除惰性稀釋劑外的可溶化劑及助溶劑、濕潤劑、懸浮劑之類輔助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液劑、混懸劑、乳劑。水性的溶液劑、混懸劑含有諸如注射用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑。混懸劑為諸如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類植物油，乙醇那樣的醇類，聚山梨酸酯80(商品名)等。這樣的組合物還可含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、可溶化至輔助溶解劑之類的添加劑。將這樣的組合物以如下方式滅菌，例如，通過截留細(xì)菌的濾器過濾，與殺菌劑配合或照射。這些組合物也可制成無菌的固體組成物，在使用前溶于無菌水或無菌注射用溶劑，然后使用。
下面，列舉實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。另外，以參考例對實(shí)施例所用原料化合物的制備方法加以說明。
參考例和實(shí)施例中，Tr為三苯甲基、Bzl為芐基、tBu為叔丁基、iBu為異丁基、HOBT為1-羥基苯并三唑、DCC為二環(huán)己基碳二亞胺。
參考例1(1)
在-15℃下，在60%氫化鈉10g、咪唑0.35g和干燥四氫呋喃90ml的混合液中，于15分鐘內(nèi)滴加N-三苯甲基-D-絲氨酸8.3g、四氫呋喃50ml的混合液，于-15℃下攪拌45分鐘。在混合液中加入丙基碘32g，在-5℃下攪拌2小時(shí)，再在-15℃下加入60%氫化鈉4.0g、丙基碘64g，在-5℃下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加水400ml，用乙醚100ml提取2次。
用冰醋酸中和水層。用乙醚120ml提取2次。合并醚液，用5%枸櫞酸水溶液和飽和食鹽水洗凈，干燥，濃縮，得油狀物。在油狀物狀物中加入10%乙酸-乙醇溶液36ml，于室溫下攪拌過夜。濾取沉淀物，用乙醇及乙醚洗凈，得O-丙基-D-絲氨酸3.2g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(EI)147(M+)1H NMR(D2O，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46～1.69(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.7Hz)，3.87(2H，m).
(2)
在O-丙基-D-絲氨酸11.5g、溴化鉀32.7g和23%硫酸60ml的混合液中，于-5℃下，經(jīng)1小時(shí)時(shí)間，滴加亞硝酸鈉7.12g溶于70ml水中的溶液。在0℃下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)液用二氯甲烷100ml提取4次，干燥、濃縮，得2R-溴-3-丙氧基丙酸12.9g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(EI)211(M+)1H NMR(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41～1.71(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.5Hz)，3.85(2H，m)，4.35(1H，m).
(3)
在2R-溴-3-丙氧基丙酸16.4g、二氯甲烷50ml的混合液中，于-40℃下，加入等體積的異丁烯和2ml濃硫酸，封管，于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液濃縮至1/2體積，二氯甲烷層用10%碳酸鈉水溶液洗滌2次，干燥、濃縮，得2R-溴-3-丙氧基丙酸叔丁酯18.2g。
理化性質(zhì)1H NMR(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.46～1.60(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，m)，4.20(1H，m).
(4)
在丙二酸二芐酯19.4g與N，N-二甲基甲酰胺70ml的混合液中，于冰冷卻下加入叔丁醇鉀7.65g。于0℃下，經(jīng)1小時(shí)時(shí)間滴加2R-溴-3-丙氧基丙酸叔丁酯和N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合液，于5℃下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯100ml提取4次，干燥，濃縮，得〔2-芐氧基羰基-3R-(叔丁氧羰基)-4-丙氧基〕丁酸芐酯29.5g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)471(M++1)1H NMR(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.84(3H，t，J＝7.7Hz)，1.39(9H，s)，1.46～1.50(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.48(1H，s)，3.60(2H，m)，4.01(1H，d，J＝9.0Hz)，
5.11～5.17(4H，m)，7.26～7.34(10H，m).
參考例2
將N，O-二甲基酪氨酰胺50g、干燥氯仿400ml、檸康酸酐27g的混合液于室溫下攪拌6小時(shí)后，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析，以氯仿-甲醇-乙酸洗脫，得Na-(3-羧基-2-丁烯?；?-N，O-二甲基酪氨酰胺20g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)321(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.73(3H，s)，2.59(1H，m)，2.64(3H，d，J＝4Hz)，3.20(1H，m)，3.70(2H，s)，4.27～4.33(1H，m)，5.74(1H，s)，6.82(2H，d，J＝6.8Hz)，7.12(2H，d，J＝6.8Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，8.46(1H，d，J＝7.2Hz)，12.80(1H，br).
參考例3(1)
將〔2-芐氧基羰基-3R-(叔丁氧羰基)-4-丙氧基〕丁酸芐酯29.0g及95%三氟乙酸水溶液50ml的混合液于5℃以下攪拌過夜。濃縮，得油狀物25.5g。在此油狀物與1-羥基苯并三唑9.88g、N-甲基嗎啉7.47g、O-甲基酪氨酸N-甲基酰胺15.3g及N，N-二甲基甲酰胺150ml的混合液中，于冰冷下滴加二環(huán)己碳二亞胺15.2g與四氫呋喃150ml的混合液，于室溫下攪拌過夜。
濃縮后加入乙酸乙酯，有機(jī)層用10%枸櫞酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，干燥、濃縮后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析，以氯仿洗脫，得Na-〔〔3，3-二(芐氧羰基)-2R-丙氧甲基〕丙酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺25.0g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)606(M++1)1H NMR(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.78(3H，t，J＝7.7Hz)，1.24～1.36(2H，m)，2.69(3H，d，J＝5.0Hz)，3.78(3H，s)，
4.60(1H，m)，5.09～5.16(4H，m)，6.30(1H，s)，6.55(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26～7.32(10H，m).
(2)
將盛有Na-〔〔3，3-二(芐氧羰基)-2R-丙氧甲基〕丙酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺300mg、甲醇5ml和10%鈀炭催化劑50mg的混合物的容器內(nèi)用氫氣取代，于室溫下攪拌2小時(shí)。濾去催化劑后，濃縮，得Na-〔〔3，3-二羧基-2-丙氧甲基)丙酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺190mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)425(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.73～0.85(3H，m)，1.31～1.46(2H，m)，2.60(3H，d，J＝4.4Hz)，3.70(3H，s)，4.66(1H，m)，6.82(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝4.4Hz).
參考例4
將盛有Na-〔〔3，3-二(芐氧羰基)-2R-丙氧甲基〕丙?；?N，O-二甲基酪氨酰胺4.9g、甲酸銨2.55g10%鈀炭催化劑1.0g及乙醇70ml的混合液的容器內(nèi)用氫氣取代，于室溫下攪拌1小時(shí)。濾去催化劑后，在濾液中加入哌啶0.76g，于室溫下攪拌30分鐘，加入35%甲醛水溶液3.8ml，于室溫下攪拌過夜。
加熱回流1小時(shí)后，濃縮，加入10%枸櫞酸水溶液，用乙酸乙酯提取3次。有機(jī)層用碳酸鉀水溶液提取，水層用鹽酸調(diào)至pH4，再用二氯甲烷提取。將二氯甲烷提取液干燥，濃縮，得Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)-3-丁烯?；?N，O-二甲基酪氨酰胺1.5g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)393(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.76～0.83(3H，m)，1.37～1.48(2H，m)，2.57(3H，d，J＝4.8Hz)，3.70(3H，s)，4.38(1H，m)，5.53，6.06(2H，s)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝4.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，12.60(1H，s).
參考例5
將盛有Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)-3-丁烯酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺500mg、甲醇10ml及鈀炭催化劑50mg混合液的容器內(nèi)用氫氣還原，于室溫下攪拌5小時(shí)。濾去催化劑后，濃縮，得Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺470mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)395(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.59(3H，d，J＝6.8Hz)，0.74～0.86(3H，m)，1.40～1.45(2H，m)，2.58(3H，d，J＝4.4Hz)，3.69(3H，s)，4，43(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝4.4Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz).
參考例6
將Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)-3-丁烯?；?N，O-二甲基酪氨酰胺1.0g和硫代乙酸6ml的混合液于室溫下攪拌過夜。濃縮，用乙醚洗滌殘?jiān)?，得Na-(3-羧基-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺0.8g。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)469(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.78～0.82(3H，m)，1.39～1.44(2H，m)，2.25(3H，s)，2.58(3H，d，J＝4.4Hz)，3.65(3H，s)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.9Hz)，8.40(1H，d，J＝8.8Hz).
熔點(diǎn)185-186℃(從甲醇中重結(jié)晶)元素分析值(C22H32N2O7S·1/2H2O)以C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 55.33 6.96 5.87 6.71實(shí)驗(yàn)值 55.54 6.72 5.82 6.91
參考例7
將Na-〔(3-羧基-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺200mg溶于10ml甲醇中。邊通入氬氣邊加入1N氫氧化鈉水溶液0.86ml，于室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N鹽酸1ml，濃縮后，加水，濾取生成的沉淀，得Na-〔(3-羧基-4-巰基-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺130mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)428(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.78～0.82(3H，m)，1.39～1.46(2H，m)，2.59(3H，d，J＝4.4Hz)，3.72(3H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝4.9Hz)，8.40(1H，d，J＝8.8Hz).
參考例8
將Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)-3-丁烯酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺1.0g、硫酚5ml的混合液在60℃下避光攪拌2天。加乙醚，濾取沉淀物，用乙醚洗凈，得Na-〔(3-羧基-4-苯基硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺200mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)504(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.78～0.82(3H，m)，1.38～1.46(2H，m)，2.60(3H，d，J＝4.4Hz)，3.68(3H，s)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝4.9Hz)，8.50(1H，d，J＝8.8Hz).
參考例9
在Na-〔(3-羧基-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺800mg和甲醇10ml的混合液中，于室溫下邊通入氬氣邊加入1N氫氧化鈉水溶液8.5ml，攪拌30分鐘。加碘甲烷0.97g，再攪拌2小時(shí)。加1N鹽酸10ml，濃縮，加水，濾取沉淀物，得Na-〔(3-羧基-4-甲基硫代-2-丙氧基甲)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺650mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)441(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.79～0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36～1.46(2H，m)，2.59(3H，t，J＝4.4Hz)，3.39(3H，s)，3.68(3H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝4.4Hz)，8.43(1H，d，J＝9.1Hz).
參考例10
將Na-〔(3-羧基-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺800mg按參考例9同樣的方法處理，得Na-〔(3-羧基-4-異丙基硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺730mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)470(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.79～0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96，1.02(6H，d，J＝6.3Hz)，1.40～1.45(2H，m)，2.60(3H，d，J＝3.4Hz)，3.71(3H，s)，6.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，s).
8.46(1H，d，J＝8.8Hz).
參考例11
將Na-(3-羧基-2-丁烯?；?-N，O-二甲基酪氨酰胺20g、硫代乙酸80ml的混合液在氬氣氛圍下，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)屑蛹妆?00ml，再減壓濃縮。將殘?jiān)苡?50ml甲醇，在冰浴中冷至10℃以下。加入10N氫氧化鈉水溶液11ml在氬氣中攪拌2小時(shí)。在10℃以下加入碘代丙烷21.3g，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)屑尤?00ml水，濾取生成的沉淀，干燥，得Na-〔(3-羧基-2-丙基硫代)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺10g，為2個(gè)異構(gòu)體的混合物。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)397(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.67～1.0(6H，(m))，1.29～1.49(2H，(m))，2.12～2.26(1H，m)，2.40～2.60(6H，(m))，2.60～2.73(1H，m)，2.86～2.90(1H，m)，3.63～3.68(3H，s)，4.35～4.52(1H，m)，6.79～6.82(2H，(m))，7.12～7.19(2H，(m))，7.89(1H，(m))，8.34～8.39(1H，(m)).
12.30(1H，br s)
實(shí)施例1
在Na-〔(3-羧基-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺370mg、四氫呋喃10mg和N，N-二甲基甲酰胺2ml的混合液中，于冰冷卻下加入N-甲基嗎啉0.20ml，再加氯甲酸異丁酯0.26ml，在這樣的溫度下攪拌1小時(shí)。
在冰冷卻下加入鹽酸羥胺210mg、N-甲基嗎啉0.33ml及N，N-二甲基甲酰胺4ml的混合液，在5℃以下攪拌過夜。濃縮后，加入乙酸乙酯和10%硫酸氫鉀水溶液，濾取沉淀物，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲酰基)-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺120mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)410(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.46(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80～0.83(3H，m)，1.41～1.46(2H，m)，2.59(3H，d，J＝4.4Hz)，3.68(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝4.4Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，s)，
10.42(1H，s).
實(shí)施例2
將Na-〔(3-羧基-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基)丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺800mg按實(shí)施例1同樣的方法處理，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺680mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)484(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.78～0.82(3H，m)，1.39～1.44(2H，m)，2.50(3H，s)，2.59(3H，d，J＝4.8Hz)，3.72(3H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝4.4Hz)，8.40(1H，d，J＝8.8Hz)，8.88(1H，s)，10.56(1H，s).
實(shí)施例3
在Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-乙酰硫代-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺460mg、甲醇10ml的混合液中，在室溫下邊通入氬氣邊加入1N氫氧化鈉水溶液4.8ml，攪拌2小時(shí)。加入1N鹽酸5.0ml，濃縮，加水，濾取沉淀物，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-巰基-2-丙氧甲基〕丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺210mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)442(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.79～0.82(3H，(m))，1.40～1.46(2H，m)，2.60(3H，d，J＝4.9Hz)，3.72(3H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝4.8Hz)，8.42(1H，d，J＝9.0Hz)，8.88(1H，s)，10.56(1H，s).
實(shí)施例4
將Na-〔〔3-羥基-4-苯基硫代-2-丙氧甲基〕丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺150mg按實(shí)施例1同樣的方法處理，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-苯基硫代-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺90mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)518(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.79～0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40～1.46(2H，m)，2.57(3H，d，J＝4.4Hz)，3.67(3H，s)，6.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝4.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.3Hz)，8.90(1H，s)，10.60(1H，s).
實(shí)施例5
將Na-〔(3-羥基-4-甲硫基-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺275mg按實(shí)施例1同樣的方法處理，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-甲硫基-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺210mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)456(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.80～0.83(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35～1.46(2H，m)，2.61(3H，d，J＝4.0Hz)，3.41(3H，s)，3.71(3H，s)，6.82(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝4.4Hz)，8.43(1H，d，J＝9.0Hz)，8.86(1H，s)，10.52(1H，s).
熔點(diǎn)252-254℃(從N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶)元素分析值(C21H33N3O6S)C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 55.37 7.30 9.22 7.04實(shí)驗(yàn)值 55.09 7.12 9.25 7.04實(shí)施例6
將Na-〔(3-羧基-4-異丙基硫代-2-丙氧甲基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺350mg按實(shí)施例1同樣的方法處理，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-異丙基硫代-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺150mg。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)484(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.80～0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，0.90，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.41～1.47(2H，m)，2.60(3H，d，J＝3.4Hz)，3.71(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝4.4Hz)，8.46(1H，d，J＝9.3Hz)，8.85(1H，s)，10.49(1H，s).
實(shí)施例7
將Na-〔(3-羧基-2-丙硫基)丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺7.1g溶于干燥四氫呋喃150ml，N，N-二甲基甲酰胺10ml的混合液中。將混合液在氬氣流中5℃以下冷卻，加N-甲基嗎啉2.4ml，然后在5℃以下滴加氯甲酸異丁酯2.8ml。在5℃以下攪拌20分鐘后，加入鹽酸羥胺1.9g、N-甲基嗎啉3ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml的混合液。
攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓濃縮。殘?jiān)屑?0ml稀鹽酸，濾取生成的沉淀。沉淀用水、乙醚洗后，干燥，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-2-丙硫基〕丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺5.2g二種異構(gòu)體的混合物。將1g混合物作硅膠柱層析，以氯仿-甲醇-乙酸(100∶2∶2)洗脫，得Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-2-丙硫基〕丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺異構(gòu)體A0.3g，(異構(gòu)體B0.3g)。
理化性質(zhì)MS(m/z)(FAB)412(M++1)1H NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ0.54(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(2H，q，J＝7.2Hz)，1.89～2.33(1H，m)，2.44(2H，t，J＝7.2Hz)，2.58(3H，d，J＝4.0Hz)，2.65～2.71(1H，m)，2.85～2.88(1H，m)，3.67(3H，s)，4.47(1H，m)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d，J＝4.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，br s)，10.43(1H，s).
處方例1(片劑)1片的含量實(shí)施例5的化合物 10mg乳糖 109mg玉米淀粉 27.25mg羥丙基纖維素 3mg硬脂酸鎂 0.75mg150mg
將實(shí)施例5的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合機(jī)中混合，將此混合物用預(yù)先配制的羥丙基纖維素水溶液以流動層制粒法制粒。所得的顆粒物于40℃下干燥后，與硬脂酸鎂均勻混合，壓縮成形，得每片重150mg的片劑。
處方例2(片劑)1片的含量實(shí)施例5的化合物 40mg乳糖 130.5mg玉米淀粉 14.5mg羥丙基纖維素 4mg羧甲基纖維素鈣 10mg硬脂酸鎂 1mg200mg將實(shí)施例5的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合機(jī)中混合，將此混合物用預(yù)先配制的羥丙基纖維素水溶液以流動層制粒法制粒。所得的顆粒物于40℃下干燥，在此顆粒物中均勻地混入羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂后，壓縮成形，得每片重200mg的片劑。
權(quán)利要求
1.以通式(Ⅰ)
表示的化合物、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物、制藥學(xué)上允許的溶劑合物及其立體異構(gòu)體，其特征在于式中，R1為可被從巰基、低級烷基硫代基、芳基硫代基和低級?；虼M成的一組中選擇的取代基取代的低級烷基；R2、R3和R4為相同或不同的低級烷基；X為氧原子或硫原子；Y為單鍵或低級亞烷基。
2.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于-Y-X-R2基為丙氧甲基或丙基硫代基。
3.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于-Y-X-R2基為丙氧甲基或丙基硫代基，同時(shí)，R1為低級烷基或低級烷基硫代甲基。
4.Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-甲硫基-2-丙氧甲基〕丁酰基〕-N，O-二甲基酪氨酰胺，其制藥學(xué)上允許的鹽或其立體異構(gòu)體。
5.Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-4-異丙基硫代-2-丙氧甲基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺，其制藥學(xué)上允許的鹽或其立體異構(gòu)體。
6.Na-〔〔3-(N-羥基氨基甲?；?-2-丙硫基〕丁?；?N，O-二甲基酪氨酰胺，其制藥學(xué)上允許的鹽或其立體異構(gòu)體。
7.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于由權(quán)利要求1所記載的化合物(Ⅰ)、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物、制藥學(xué)上允許的溶劑合物或其立體異構(gòu)體與制藥學(xué)上允許的載體所組成。
8.按權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于是一種以結(jié)締組織破壞亢進(jìn)為主要原因的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
9.以通式(Ⅰ)
表示的化合物、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物、制藥學(xué)上允許的溶劑合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，式中，R1為可被從巰基、低級烷基硫代基、芳基硫代基和低級?；虼M成的一組中選擇的取代基取代的低級烷基;R2、R3和R4為相同或不同的低級烷基;X為氧原子或硫原子;Y為單鍵或低級亞烷基，該方法的特征在于(a)通式(Ⅱ)
式中，R2、R3、R4、X和Y意義同前，R1-a為除巰基取代的低級烷基外，與R1相同的基團(tuán)所表示的羧酸或其活性衍生物與通式(Ⅲ)式中R5為氫原子或保護(hù)基所表示的可被保護(hù)的羥胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，根據(jù)需要再除去保護(hù)基，(b)通式(Ⅳ)
式中，R1-a、R2、R5、X和Y意義同前，表示的可被保護(hù)的羧酸或其活性衍生物與通式(Ⅴ)
式中，R3和R4意義同前，表示的胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，根據(jù)需要再除去保護(hù)基，或(C)通式(Ⅰ-a)
式中，R2、R3、R4、X和Y意義同前，R6為氫原子或C1-5烷基，A1為低級亞烷基，表示的低級?；虼图壨榛〈幕衔锛铀纸?。
全文摘要
通式(I)(式中R本發(fā)明化合物有間質(zhì)金屬蛋白酶阻斷作用，可作為結(jié)締組織破壞亢進(jìn)所致疾病的預(yù)防、治療劑。
文檔編號A61P29/00GK1073166SQ9211298
公開日1993年6月16日 申請日期1992年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月6日
發(fā)明者磯村八州男, 赤松清二郎, 余田徹, 工藤雅文, 須賀亮 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社