專利名稱：放射成像用造影劑和造影組合物及利用此類藥劑的放射成像方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明多方面地涉及X射線成像用造影劑，一種利用放射成像技術(shù)使可造影肉體部位成像的方法(包括向該部位輸送成像有效量的一種成像有效、生理上可接受的造影劑)，及可用于此類成像的造影介質(zhì)配方。
在血管造影術(shù)、尿路造影術(shù)及婦科學(xué)等領(lǐng)域，以及在其它醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域，均采用放射成像藥劑。這些藥劑包括造影劑，它典型地以組合物或配方形式對(duì)患者或受治療者給藥，用于輸送到身體待造影的肉體部位部分。在對(duì)身體給藥之后，對(duì)待造影的肉體區(qū)域進(jìn)行輻射(如X射線)暴露和熒光屏檢查分析。
例如，放射學(xué)藥劑(以下有時(shí)稱為“造影劑”、“造影介質(zhì)”、“造影介質(zhì)藥劑”或“成像藥劑”)借助于血管造影術(shù)注射器輸送一冠狀血管成形術(shù)的冠狀部位，該注射器引導(dǎo)造影介質(zhì)經(jīng)由導(dǎo)管或其它通道器具到達(dá)適當(dāng)?shù)墓跔钋弧Ｓ捎谘馨咭鸬莫M窄類似地借助于輸藥導(dǎo)管把造影介質(zhì)引導(dǎo)到血管腔進(jìn)行造影，結(jié)合潛在地使用動(dòng)脈血管成形技術(shù)(如氣脹血管成形術(shù)或激光血管成形術(shù))，對(duì)血管斑進(jìn)行處理，使該動(dòng)脈腔解堵。在婦科診斷中，成像藥劑可利用注射器或泵經(jīng)子宮頸導(dǎo)入，隨后對(duì)骨盆區(qū)進(jìn)行放射造影。
造影介質(zhì)藥劑包含一種能賦與其射線不透性的成分，它典型地是一種生理上可接受的碘基化合物，如有機(jī)鍵合的碘。市售碘基放射成像劑的實(shí)例包括Mallinckrodt公司(美國密蘇里州圣路易斯城)以VASCORAY商標(biāo)銷售的碘基不透射線造影介質(zhì)配方。
技術(shù)上已知的X射線造影劑包括5-氨基間苯二甲酸的一系列鹵代衍生物，尤其碘代衍生物，例如法國專利No.2053037中所述的鹵代衍生物。
雖然市售成像配方一般都具有有效的和可用的特征，但它們?nèi)杂幸恍┚窒扌缘暮妥罴堰m度以下的特征伴隨著它們的使用。
在所需部位造影之后，必須將造影介質(zhì)從肉體系統(tǒng)中完全清除出去(沖洗，或以其它方式提取)。
習(xí)用碘基成像配方的活性組分，往往具有較低濃度或“負(fù)荷”的、與其有關(guān)的碘，結(jié)果是需要較高劑量的造影介質(zhì)。
此外，很多放射成像配方中所采用的活性組分往往難溶于該配方的載體介質(zhì)。
再有，很多商用X射線造影劑具有所不希望的毒性、滲摩爾濃度、粘度和費(fèi)用特征。
因此，要是提供一種具有如下特征的優(yōu)異放射成像藥劑，便會(huì)是本門技術(shù)的一種進(jìn)步(1)生理上可接受，(2)安全、高效(果)和相稱的效率，例如以相對(duì)低劑量使用，(3)含有一種水溶性的活性組分，從而可以用水作為該藥劑配方的溶劑介質(zhì)，(4)依靠肉體系統(tǒng)的正常功能排泄出，和(5)能制成以低滲摩爾濃度和低粘度為特征的(含水)配方。
與本發(fā)明的造影劑、放射造影方法和造影介質(zhì)配方有關(guān)的技術(shù)包括上述法國專利2053037和以下所描述的技術(shù)。
A.Y.Akimova等人美國專利4，847，065公開了含碘的不透射線有機(jī)酸，詳見該專利第3欄第15-21行。
R.E.Krall美國專利4，713，235公開了一些有機(jī)碘劑，尤其是碘代羧酸，作為女性絕育用丙烯酸酯基栓塞組合物中的不透射線劑。在該專利第3欄第20行至第4欄第22行討論了這些碘藥劑。
如上所述，一種診斷用不透射線配方可從Mallinckrodt公司(美國密蘇里州圣路易斯城)以VASCORAY商標(biāo)買到。這種造影介質(zhì)配方是一種含有有機(jī)鍵合碘的磷酸鹽緩沖溶液。
市售診斷用不透射線介質(zhì)多方面地用于主動(dòng)脈造影術(shù)、心血管造影術(shù)和排泄的尿路造影術(shù)。
一方面，本發(fā)明涉及一種由硼的鹵代、尤其碘代或溴代衍生物構(gòu)成的、具有使其適合用于X射線成像的特征的造影劑。
這樣的造影劑可以(例如)包含一種硼的鹵代衍生物，如硼的有機(jī)鹵代衍生物，其特征為在水中的穩(wěn)定性高得足以使其能耐受滅菌條件;
高摩爾鹵素濃度，尤其碘或溴濃度，等于至少10%，較好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%;
低滲摩爾濃度，在有用濃度即高于每升100克鹵素，尤其碘或溴時(shí)，低于2000毫滲摩爾/千克H2O，較好低于800毫摩爾/千克H2O，和低毒性，對(duì)應(yīng)于小鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的LD50(半數(shù)致死劑量)高于或等于每千克小鼠受試對(duì)象體重2克鹵素，尤其碘或溴。
還有另一方面，本發(fā)明涉及一種肉體部位放射造影方法，包括向該部位輸送成像有效量的一種含有可賦與射線不透性的硼化合物的、生理上可接受的造影介質(zhì)配方，隨后用放射成像法對(duì)該肉體部位造影。
這里所用的“生理上可接受”這一術(shù)語系指在使用該造影劑的肉體系統(tǒng)中，就其給藥、接觸和作用而言，該造影介質(zhì)是可適當(dāng)生物相容的?！俺上裼行А边@一術(shù)語系指對(duì)于使用輻射源和造影方法如X射線源和熒光屏檢查造影法的放射成像有效驗(yàn)。
這里所用的“硼化合物”這一術(shù)語，旨在被廣義地解釋以涵蓋各種各樣的硼衍生物，且包括(ⅰ)化合物本身，(ⅱ)離子型(陰離子型、陽離子型、兩性離子型)或非離子型部分，和/或(ⅲ)含有至少一個(gè)硼原子作為其成分的配位化合物。
相應(yīng)地，“鹵代硼化合物”是一種硼化合物，該硼化合物中的鹵原子或離子是其成分。鹵素或鹵代部分可以適當(dāng)?shù)匕?、氯、溴?或碘，且較好的是，鹵代硼化合物含有碘或溴。
可潛在地用于本發(fā)明的廣泛實(shí)施的、有益的含鹵素硼化合物包括含鹵素聚硼烷化學(xué)種，含鹵素的離子型和非離子型部分，和/或這類聚硼烷化學(xué)種與離子型和非離子型部分的衍生物。適用的含鹵素硼化合物可以從聚硼烷獲得(見Chemical Reviews 92，2，177-362，1992)。
具體地說，本發(fā)明中用作造影劑的硼化合物包括硼的鹵代尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物，其化學(xué)式為
式中n是3至14、較好是9至12中的一個(gè)整數(shù)，m是0至2中的一個(gè)整數(shù)，m+n＝5至14，較好是9至12，y是1至14、較好是1至12中的一個(gè)整數(shù)，x是0至4中的一個(gè)整數(shù)，M是一種有機(jī)堿或無機(jī)堿的一價(jià)或多價(jià)陽離子，x是一些彼此相同或不同的取代基，選自-鹵原子(F，Cl，Br，I)，-C1-C12、較好是C1-C4的烷基基團(tuán)，-羥基，和C1-C12、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，-按照化學(xué)式(a)和(b)的酰胺基團(tuán)，按照化學(xué)式(c)的胺基團(tuán)，按照碳硼烷(d)和(e)的化學(xué)式的基團(tuán)，和按照化學(xué)式(f)的基團(tuán)
(f)-C-Y，式中Y＝鹵素或NR1R2，式中R1和R2選自氫，C1-C12、較好是C1-C4的烷基基團(tuán)，C1-C10、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，線型或分枝的、尤其C1-C6的烷氧基基團(tuán)，和C1-C10的線型或分枝多羥基烷氧基基團(tuán)，-羧基，-SH基團(tuán)-C1-C6的烷氧基基團(tuán)，X取代基中至少一個(gè)代表溴或碘原子，以及化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物與一個(gè)或多個(gè)有機(jī)或無機(jī)的、生理上可接受的陽離子構(gòu)成的鹽。
按照本發(fā)明、其中至少一個(gè)X基團(tuán)對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(d)和(e)的化合物，一般用“碳硼烷”這一術(shù)語稱謂，它包括鄰位、間位和對(duì)位異構(gòu)體。
或者，所采用的鹵代硼化合物可以含有一種聚偶磷氮(polyphosphazene)或其它無機(jī)聚合物作為主鏈結(jié)構(gòu)，含鹵素的部分以側(cè)基形式鍵合或以其它方式締合到主鏈結(jié)構(gòu)上。較好的是，這樣的聚合含鹵素硼化合物含有能賦與該聚合物水溶性的官能團(tuán)，最好的是，這種聚合物含有能賦與其水溶性以及水解特征的官能度，因而這種聚合物可在體內(nèi)降解(例如)成生理上可接受的、容易被肉體系統(tǒng)生物同化和/或從肉體系統(tǒng)中排泄出去的水解反應(yīng)產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明涉及各種其它具體的新型硼化合物，如下文詳細(xì)公開的，可應(yīng)用于本發(fā)明的造影介質(zhì)中，例如在一種造影介質(zhì)配方中作為活性(賦與射線不透性)組分。
進(jìn)一步的方面，這種新型診斷用成像組合物包括各種“矢量化”形式的造影劑，其中該造影劑與一種可生物兼容的“載體”實(shí)體有關(guān)，例如它可含有一種密封劑如脂質(zhì)體，或一種固定或結(jié)合了該造影劑的大分子或聚合物。以下專門詳細(xì)地描述適用的矢量化藥征。
本發(fā)明的其它方面包括如以下更充分描述的、各種具體成像化合物的制造方法。
本發(fā)明基于令人驚奇的意外發(fā)現(xiàn)，即有用的造影介質(zhì)藥劑可以基于硼化合物，包括此前已知的硼化合物，如含碘硼氫化物化合物和衍生物，以及以下更充分描述的新型硼化合物。
那些可以在本發(fā)明的廣泛實(shí)施中有益地用作造影介質(zhì)活性組分的硼化合物中，有用于普通X射線成像用途的碳基藥劑(這些普通藥劑典型地是鹵代如碘代的苯衍生物)的硼同系物，以及碘代碳硼烷。
按照本發(fā)明，較好的一類造影劑包括硼的鹵代尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物，其化學(xué)式為
式中n是3至14、較好是9至12中的一個(gè)整數(shù)，m是0至2中的一個(gè)整數(shù)，m+n＝5至14，較好是9至12，y是1至14、較好是1至12中的一個(gè)整數(shù)，
x是0至4中的一個(gè)整數(shù)，M是一種有機(jī)堿或無機(jī)堿的一價(jià)或多價(jià)陽離子，X是一些彼此相同或不同的取代基，選自-鹵原子(F，Cl，Br，I)，-C1-C12、較好是C1-C4的烷基基團(tuán)，-羥基，和C1-C10、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，-按照化學(xué)式(a)和(b)的酰胺基團(tuán)，按照化學(xué)式(c)的胺基團(tuán)，按照碳硼烷(d)和(e)的化學(xué)式的基團(tuán)，和按照化學(xué)式(f)的基團(tuán)
(f)-C-Y，式中Y＝鹵素或NR1R2，式中R1和R2選自氫，C1-C12、較好是C1-C4的烷基基團(tuán)，C1-C10、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，線型或分枝的、尤其C1-C6的烷氧基基團(tuán)，和C1-C10的線型或分枝多羥基烷氧基基團(tuán)，
-羧基，-SH基團(tuán)-C1-C6的烷氧基基團(tuán)，X取代基中至少一個(gè)代表溴或碘原子，以及化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物與一個(gè)或多個(gè)有機(jī)或無機(jī)的、生理上可接受的陽離子構(gòu)成的鹽。
另一類可在本發(fā)明實(shí)施中潛在用作造影劑的硼化合物包括硼氫化物的鹵代(碘代)鹽，尤其是如下化學(xué)式的碘代硼鹽
式中M是一個(gè)一價(jià)或二價(jià)陽離子，較好是堿金屬或堿土金屬;
X當(dāng)M為二價(jià)時(shí)是1，當(dāng)M為一價(jià)時(shí)是2;
n是3至14，較好是10至12;和y是1至14，較好是2至12，及其衍生物，包括其離子種和非離子種，尤其陰離子種。
另一類可能的造影劑包括聚偶磷氮硼化合物，其中包括有如下化學(xué)式的聚偶磷氮
式中A1和A2是獨(dú)立選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)的端基，較好具有可與該聚偶磷氮兼容且不損害其對(duì)放射成像用途的效果的適當(dāng)有機(jī)成分，A1和A2可以相同或不同，而且可以(例如)含有烷基或其它烴基;
R1和R2可以相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)(如烷基，鹵烷基，芳基，芳烷基，鏈烯基，烷胺基，芳胺基等);和n是2-20，000;
先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)鹵原子和至少一個(gè)硼原子，如，鹵原子和硼原子可以作為該聚合物的一個(gè)磷原子上或該聚合物的不止一個(gè)磷原子(重復(fù)單元)上的R1和/或R2取代基存在，并具有適用的不透射線特征。
化學(xué)式為
的環(huán)偶磷氮也可有益地用作實(shí)施本發(fā)明的造影劑，式中R1和R2同上，且化合物服從與上述相同的先決條件和射線不透性標(biāo)準(zhǔn)，和n是3至8。
較好的是，在上述的環(huán)偶磷氮和聚偶磷氮硼化合物中，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有能賦與聚偶磷氮或環(huán)偶磷氮以水溶性的官能度(如-NH(CH3)基團(tuán))，情況可能正是如此。
在上述中要理解的是，這些偶磷氮化合物的相繼-P＝N-重復(fù)單元/部分中的R1和R2基團(tuán)可以彼此相同，也可以彼此不同。例如，這種偶磷氮化合物的第一重復(fù)單元或部分中的R1基團(tuán)可以與這種偶磷氮化合物的下一個(gè)及其它重復(fù)單元/部分中的R1基團(tuán)相同或不同。此外，與該化合物中每個(gè)磷原子連接的R1和R2基團(tuán)可以獨(dú)立地彼此不同，或者替代地，其中每一個(gè)都獨(dú)立地相對(duì)于另一個(gè)做出選擇的各個(gè)R1和R2基團(tuán)在各自的磷原子上均可相同。
按照本發(fā)明，含有硼的鹵代，較好是碘代或溴代衍生物，如此種類型的一種有機(jī)衍生物的造影劑，在其用于X射線成像方面具有下列特征-在水中的穩(wěn)定性高得足以使之能耐受滅菌條件，-高摩爾鹵素濃度，尤其碘或溴濃度，等于至少10%，較好等于至少30%，更好的是等于40%，但低于95%，-低滲摩爾濃度，在有用濃度即每升高于100克鹵素尤其碘或溴時(shí)，低于2000毫滲摩爾/千克H2O，較好低于800毫滲摩爾/千克H2O，和-低毒性，對(duì)應(yīng)于小鼠經(jīng)靜脈給藥的LD50為每千克小鼠體重高于或等于2克鹵素尤其碘或溴。
在以上討論的化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物中，較好是具有如下化學(xué)式的那些衍生物
式中y、x、M和X與對(duì)化學(xué)式(Ⅰ)所指出的相同，式中y′是0至2中的一個(gè)整數(shù)。
也可以采用B12和B10鹽的二聚體衍生物(見Wiersema，R.J.等人，Inorg.Chem.，Oct.1969，pp.2074-2079;和Chamberland，B.L.等人，Inorg.Chem.，3(10)，Oct.1964，pp.1450-1456)。
按照本發(fā)明尤其有益的造影劑包括以下所列出的那些B9I9[-C-R1]-2
B10I2-10B10I8Br2-2B10I8H2-2B10I8(NHCOCH3)2-2B10I8(CONH2)2-2B10I8(OCH3)2-2B10I8(CONHCH2CHOHCH2OH)2-2B10I8[-NH-R1]2
B10I10[-C-R1]2
B12I2-12B12I10Br2-2B12I10H2-2B12I10(CONH2)2-2B12I10(OCH3)2-2B12I10(NHCOCH3)2-2
B24H21I3-2B24Br7H3-16B24Br10H3-13B24Br14H4-8B24Br18H4-4B20H13Br2-5B20H4Br13OH4-
其中R1和R2的定義同上。
按照本發(fā)明的造影劑生理上可接受的鹽包括對(duì)應(yīng)于化學(xué)式B12I2-12和B10I2-10的多碘代陰離子的膽影葡胺(Mgl)鹽、賴氨酸(Lys)鹽、精氨酸(Arg)鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽和N-甲基葡糖胺鹽，即
本發(fā)明也包括化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物的異構(gòu)體，尤其是位置異構(gòu)體，光學(xué)活性形式或外消旋形式的立體異構(gòu)體。
上述某些化合物，尤其上述確定的兩種多碘代陰離子，已知為化學(xué)產(chǎn)品并公開于出版物“Inorg.Chem.”3，pp.159，167(1964);所有這些化合物都可以用這一出版物中或下文所列出的出版物中公開的工藝制備。
更具體地說，化學(xué)式(Ⅰ)的酰胺B10I8-(CONH2)2-2，2MglB12I10-(CONH2)2-2，2Mgl
B10I8-[CONH-CH2CHOHCH2OH]2-2，2MglB12I10-[CONH-CH2CHOHCH2OH]2-2，2Mgl
可以用JACS，Vol.86，pp.115-116(1964)和JACS，Vol.89，pp.4842-4850(1967)中所公開的工藝制備。
化學(xué)式(Ⅰ)的烷氧基衍生物
可以用JACS，Vol.86，pp.3973-3983(1964)中公開的工藝制備。
具有如下化學(xué)式的酰胺衍生物
可以用JACS，Vol.88，pp.935-939(1966)中公開的工藝制備。
這些鹵代技術(shù)，尤其用于制備按照本發(fā)明的造影劑的碘代，是在碘和/或ICl存在下，用“Inorg.Chem.”，Vol.3，pp.159-167(1964)中公開的工藝制備的。
按照本發(fā)明較好的造影劑表現(xiàn)出與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相聯(lián)系的且由于其結(jié)果而使之特別適合于X射線成像用途的具體特征，尤其是高穩(wěn)定性和不透射線的鹵原子的濃度，當(dāng)與X射線成像領(lǐng)域中普通用作造影劑的多碘代化合物的鹵原子濃度比較時(shí)，這個(gè)濃度特別高。
以上所述的各種化合物可以任何適用的非鹽形式以及以生理上可接受的鹽形式給藥，用于X射線成像用途。
本發(fā)明的造影介質(zhì)藥劑可用于任何適用的配方中。一種有用的造影介質(zhì)配方典型地包括活性組分(即不透射線的硼化合物)及其一種或多種生理上可接受的載體，和任選地任何其它治療組分或所希望的組分。載體必須在與該配方的其余組分相容且對(duì)其受體無不適當(dāng)危害這個(gè)意義上是生理上可接受的。這種活性藥劑組分是以能有效實(shí)現(xiàn)所希望的射線不透性和放射成像效果的數(shù)量，并以適合于此目的的數(shù)量提供的。
因此，按照本發(fā)明的一種X射線成像組合物可以包括至少一種上述造影劑，呈不溶液或懸浮液形式，較好存在于雙蒸餾水中;另外，這種組合物也可以呈粉末形式。
例如，本發(fā)明的放射成像造影介質(zhì)配方可以包括一種供經(jīng)血管給藥的無菌水溶液，作為用于排泄尿路造影術(shù)、心血管造影術(shù)或主動(dòng)脈造影術(shù)或者用于其它造影介質(zhì)用途的診斷型射線不透介質(zhì)。
這種造影介質(zhì)配方可有益地包括一般在含有造影劑的醫(yī)藥組合物中使用的助劑，例如，能使該無菌水溶液與該造影介質(zhì)配方所給藥的肉體系統(tǒng)接受部位等滲的鹽和緩沖劑。有用的助劑組分可以包括磷酸鈣二鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽、(三羥甲基)氨基甲烷的胺，肝素，檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉。理想的是，以溶液總體積為準(zhǔn)，該配方的至少15%(體積)是從本發(fā)明的硼化合物衍生的化學(xué)鍵合碘，按這樣的體積計(jì)算，較好是至少40%，最好是至少50%碘。
在化學(xué)式(Ⅰ)的造影劑不溶液的情況下，濃度較好是每升約0.05M至約1M，更好是約0.2M至約0.5M。
因此，除了硼化合物外，本發(fā)明的造影介質(zhì)藥劑配方可以包括鹽、緩沖劑、稀釋劑、粘合劑、消毒劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(包括抗氧劑)等。
含有硼化合物的造影介質(zhì)配方對(duì)所要造影的肉體部位給藥，可用任何一種適用的方式并以任何有藥效的手段和方法進(jìn)行。例如，造影劑配方經(jīng)血管給藥可以用一根一端連到血管部位并與其處于流體引導(dǎo)關(guān)系的導(dǎo)管進(jìn)行。導(dǎo)管另一端可以連到一個(gè)適用的血管造影術(shù)注射器，例如一個(gè)Coeur 150毫升血管造影術(shù)注射器，可購自Coeur Laboratories公司(美國北卡羅來納州羅利市)，如同用于購自Medrad公司(美國賓夕法尼亞州匹茲堡)的Medrad Mark V血管造影術(shù)注射器中一樣。
在這種配方對(duì)肉體部位給藥時(shí)，造影介質(zhì)配方的劑量可以達(dá)到與所要進(jìn)行的成像功能一致的任何適用水平。例如，一種含有約40%從其中的硼化合物衍生的化學(xué)鍵合碘的配方，可有益地用于尿路造影術(shù)、心血管造影術(shù)和/或主動(dòng)脈造影術(shù)用途，成年人經(jīng)靜脈的劑量為25-50毫升該配方，注射時(shí)間為15-120秒、更好的是30-90秒，從而在注射后立即得到最高血液值，并在約5-15分鐘后與細(xì)胞外腔隙達(dá)到平衡。
在X射線成像應(yīng)用中，含有按照本發(fā)明的X射線造影劑、尤其對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Ⅰ)的那些造影劑的組合物，可用的有用給藥劑量為約10-約250毫升含約100-給500克鹵素/升、較好含約200-約400克鹵素/升的水溶液。
假如X射線造影劑配方呈水溶液形式，則其給藥方式可以是經(jīng)腸的或不經(jīng)腸的，尤其是經(jīng)口的、經(jīng)直腸的、經(jīng)靜脈的、經(jīng)關(guān)節(jié)的、經(jīng)動(dòng)脈的、經(jīng)蛛網(wǎng)膜下的以及經(jīng)支氣管的、經(jīng)淋巴的和經(jīng)子宮的。
在該X射線造影劑配方是一種水懸浮液或一種含于生理上可接受蓋侖配方中的粉末的情況下，組合物可以經(jīng)腸、經(jīng)口、經(jīng)直腸或經(jīng)支氣管給藥。
在按照本發(fā)明的X射線造影劑配方呈膠體懸浮液形式的情況下，它適當(dāng)含有呈不溶顆粒形式的硼的碘代衍生物，粒度低于1微米，較好低于400毫微米，懸浮于生理上相容的溶劑、較好是水介質(zhì)如水中，進(jìn)行血管段、肝和淋巴節(jié)的X射線成像。例如，B10I2-10的一種不溶鹽可以呈300毫微米平均直徑的該鹽顆粒的水懸浮液形式，以能在體內(nèi)提供必要的生物有效性的鹽濃度使用。
按照本發(fā)明、含有上述造影劑的組合物提供特別有益的滲摩爾濃度;例如，只要使用先有技術(shù)的三碘代化合物，用一種濃度約0.9M的溶液可得到一般用于X射線成像的35克碘/100毫升的劑量，而使用基于一種按照化學(xué)式(Ⅰ)的造影劑、摩爾濃度小3-4倍的溶液，就證明是足夠的。
以下列出的是少數(shù)幾個(gè)按照本發(fā)明呈水溶液形式的X射線造影劑配方實(shí)例a)B10I2-1034.5克(0.25M)N-甲基葡糖胺 9.75克(0.5M)可注射制劑用水 足量制劑100毫升b)B10I2-1034.5克(0.25M)NaOH 1克(0.25M)N-甲基葡糖胺 4.88克(0.25M)可注射制劑用水 足量制劑100毫升c)B10I10(OCH3)2-236.5克(0.25M)N-甲基葡糖胺 9.75克(0.50M)可注射制劑用水 足量制劑100毫升
d)B12I2-1233.08克(0.2M)N-甲基葡糖胺 7.8克(0.4M)可注射制劑用水 足量制劑100毫升上述溶液的pH可適當(dāng)調(diào)節(jié)到約6.5和約7.5之間的值。
在某些特定用途中，在一給定病理學(xué)、尤其在一特定器官水平上的診斷方面，使用稱為造影劑“矢量化”的方法可能是有益的，例如，它可通過把造影劑封閉在脂質(zhì)體中，或通過把它固定或鍵合在大分子、聚合物、中心體(如微珠)或者其它“錨地”或“載體”部分上而獲得。
適合用于這樣一種作用方面的大分子可能源于生物或者合成，尤其選自蛋白、多烷基胺、脂質(zhì)蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽;例如，作為所談?lì)愋偷拇蠓肿?，可使用淀粉、羥乙基淀粉、阿拉伯半乳聚糖、葡聚糖、多熔素、白蛋白、多克隆和單克隆抗體、及稱為“dendrimers”的星形聚合物(較好是，這種類型的聚合物的重均分子量范圍為約1000-約100，000道爾頓)。
在那些要被固定到生物或合成大分子上的特別適用的基團(tuán)中，可以指出對(duì)應(yīng)于下列化學(xué)式的基團(tuán)
式中至少一個(gè)X是可活化基團(tuán)，它(ⅰ)選自由NH2、CO2H、SH、OH、烯丙基(-CH＝CH-CH3)和它們的衍生物組成的這一組，和(ⅱ)能在一個(gè)大分子上固定。這種固定是通過應(yīng)用那些經(jīng)典地用來進(jìn)行非碘代硼衍生物在蛋白或聚糖上偶合的方法進(jìn)行的。
在這一方面，可參閱下列出版物-“Jorunal of Immunological Methods”，Vol.126，1990，pp.95-102，-“Appl.Radiat.Isot.”，Vol.38，1987，pp.503-506，-“Proc.Int.Symp.Neutron Capture Ther.1ST”，1983，pp.237-244。
只要涉及聚糖、尤其葡聚糖和羥乙基淀粉，就可以使用一般活化方法;在這一方面，可參閱出版物“Advanced Drug Delivery”，Review 3，1989，pp.103-154。例如，用NaIO活化的葡聚糖可在氰基硼氫化鈉存在下與至少有一個(gè)X基團(tuán)等于NH的碘代硼衍生物反應(yīng)。
殘留的醛用硼氫化鈉還原，由此得到的聚合物利用滲析法純化。
其診斷可被這樣一種矢量化方法所促進(jìn)的病理學(xué)尤其是腫瘤病理學(xué)、肝病理學(xué)和血液體積分布異常。
要認(rèn)識(shí)到的是，前述組合物、劑量和給藥參數(shù)僅作適當(dāng)?shù)氖疽庑哉f明，這些組合物、劑量和給藥技術(shù)在本發(fā)明的廣泛實(shí)施中，可在有關(guān)技術(shù)的技巧范圍內(nèi)有很大差異。
以下描述硼氫化物化合物和鹽類的合成，其中包括含有可潛在地用于本發(fā)明的廣泛實(shí)施的碘藥劑化合物的鹵代衍生物。
從1960年代初期就已經(jīng)知道，B12H2-12的鹽是熱穩(wěn)定的，能耐受酸、堿和弱氧化劑的降解，達(dá)到硼氫化物化學(xué)中特有的程度。然而，B12H2-12陰離子能與各種試劑反應(yīng)產(chǎn)生取代衍生物，包括鹵素衍生物，它們比得上或超過B12H2-12的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，而且可潛在有益地用于本發(fā)明的實(shí)施。
二十面體的B12框架為整個(gè)新一代造影介質(zhì)藥劑提供了基礎(chǔ)。母體部分B12H2-12的性質(zhì)將在以下作簡(jiǎn)要敘述，然后描述以其為基礎(chǔ)的各種鹵代(碘代)化學(xué)種。
B12H2-12的鹽類a)熱穩(wěn)定性例如，Cs2B12H12可在抽控密封石英管中加熱到810℃且原樣加以回收。它在空氣中也有很高的熱穩(wěn)定性。
b)水解穩(wěn)定性B12H2-12鹽即使在95℃也不與濃氫氧化鈉水溶液反應(yīng)。B12H2-12在95℃對(duì)3N HCl是穩(wěn)定的。
c)溶解性B12H2-12極易溶于水的鹽是與銨、鋰、鈉和堿土金屬等陽離子生成的。
d)毒性Na2B12H12經(jīng)口對(duì)大鼠給藥的近似致死劑量大于7.5克/千克體重。這近似等于氯化鈉的經(jīng)口毒性。已將巨大劑量的一種密切相關(guān)的衍生物Na2B10H10對(duì)人體給藥而無嚴(yán)重影響，并從尿樣中回收了陰離子。這樣的生物惰性歸因于其化學(xué)穩(wěn)定性。
e)結(jié)構(gòu)
B12H2-12陰離子中的12個(gè)硼原子具有二十面體對(duì)稱，每個(gè)硼原子都有一個(gè)外多面體氫鍵。
B12H2-12離子的體積大致等于一個(gè)旋轉(zhuǎn)的苯基所掃過的體積。
f)費(fèi)用B12H2-12鹽可以非常大量地制造，成本合理。
B12H2-12的鹵代衍生物已制備出B12H2-12的部分或全部氯代、溴代和碘代的衍生物(參閱Knoth，W.H.等人，Inorg.Chem.，3，159(1964))。
B12I2-12的鹽類a)熱穩(wěn)定性含有約93%碘的B12I2-12二價(jià)陰離子在85℃的20%NaOH水溶液中或150℃的H2SO4中不發(fā)生降解。因此，對(duì)它的鹽類很容易進(jìn)行滅菌。這種顯著的穩(wěn)定性表明，這種陰離子很可能有非常小的毒性，也意味著基本上不離解而給出游離I-。
b)水解穩(wěn)定性顯示出良好的水解穩(wěn)定性特征。
c)溶解性Na2B12I12在水中有格外高的溶解度。
d)制備B12H2-12碘代鹽的制備(Knoth，W.H.等人，文獻(xiàn)同上)，可以通過按照如下方程進(jìn)行I2的反應(yīng)，把頭兩個(gè)碘原子放到這個(gè)二十面體籠子上
這個(gè)反應(yīng)在室溫下用10分鐘完成?？梢允褂?，1，2，2-四氯乙烷或CCl4等溶劑。即使在這個(gè)階段，B12H10I2-2中碘的百分率也很高(57.7%)。
其余碘原子可通過Na2B12H10I2與ICl反應(yīng)加上去
以下表Ⅰ列出一些B12H2-12鹽和碘代衍生物的分子量數(shù)據(jù)和后者中的%碘含量。
表ⅠB12H2-12鹽和碘代B12鹽的分子量和%碘含量氫化物鹽 分子量 碘代鹽 分子量 %碘含量Li2B12H12155.6 Li2B12I121654 92.1Na2B12H12187.7 Na2B12I121700 89.6MgB12I121678 90.8Cs2B12H12407.5 Cs2B12I121919 79.4Na2B12F4I81268 80.1Na2B12H4I81196 84.5Na2B12H10I2440 57.7e)粘度技術(shù)上已知的X射線造影劑配方以高粘度為特征，典型地在37℃和32碘/100厘米3溶液時(shí)為5-20mpasc.s(毫帕斯卡·秒)。
f)滲摩爾濃度考慮基于多碘代苯衍生物的X射線造影劑習(xí)慣上配制得能注射100厘米3含32克碘(整個(gè)產(chǎn)品為60克)的無菌溶液。這代表水溶解度為約1M。
對(duì)于Na2B12I12(89.6%I)，要獲得32克I/100厘米3溶液只需35.7克Na2B12I12。所生成的溶液為0.21M Na2B12I12。
由于滲摩爾濃度正比于溶解顆粒數(shù)，所以0.21M Na2B12I12溶液將(理想地)表現(xiàn)為一種0.63M非離子型造影劑溶液。因此，盡管Na2B12I12是一種離子型化合物，但因其格外高的碘百分率，含所需量碘(32克I/100厘米3)的溶液的滲摩爾濃度仍會(huì)(理想地)小于近似1M非離子型有機(jī)碘代溶液。例如，一種0.24M(B12I2-122Na+)溶液具有680毫滲摩爾·千克的滲摩爾濃度特征。
滲摩爾濃度低于這種鈉鹽的B12I2-12溶液可(例如)利用MgB12I12配制?？刹捎米孨a2B12I12通過一根酸式離子交換柱來產(chǎn)生共軛酸(H3O+)2B12I12·XH2O，然后與MgO或MgCO3反應(yīng)給出MgB12I12MgCO3+(H3O+)2B12I12→MgB12I12+2H2O+CO20.21M MgB12I12(90.8%I)溶液含有32克I/100厘米3，并(在滲摩爾濃度方式上)表現(xiàn)為一種0.42M非離子型化合物溶液。
比較而言，32克I/100厘米，0.42M Iotrol(分子量1，626，46.8%I)溶液的滲摩爾濃度為300;因此，0.21M MgB12I12溶液(0.42M微粒)具有與Iotrol大致相同的理想滲摩爾濃度。
g)合成Li2B12H12和Na2B12H12可以從LiBH4或NaBH4以幾乎定量的產(chǎn)率制備。從1千克Na2B12H12制備Na2B12I12的理論產(chǎn)率是1×1700/187.7＝9.06千克。
Na2B12I12的實(shí)驗(yàn)室制備只涉及(向Na2B12H12溶液中)添加I，隨后添加ICl，或基本上為一步反應(yīng)。
h)粘度考慮利用約0.2M B12I2-12溶液，容易得到32克I/100厘米3溶液;粘度意外地低。
i)水中穩(wěn)定性B12I2-12的鹽類便于進(jìn)行滅菌。B12I2-12在150℃的HSO中或在85℃的20%NaOH水溶液中不發(fā)生降解。
衍生物生成關(guān)于B12H2-12(和B10H2-10)的衍生作用有廣泛的文獻(xiàn)報(bào)道，其簡(jiǎn)要介紹見“The Chemistry of Boron and Its Compounds”，Earl L.Muetterties，Ed.，Chapter 6，BoronHydrides，by M.F.Hawthorne，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1967)，其公開內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
衍生物合成的一種通用方法是在B12H2-12上的直接取代，然后對(duì)由此生成的化學(xué)種進(jìn)行改性(包括鹵代)。B12H2-12的衍生物化學(xué)的一個(gè)引人注目的特征是，這種取代會(huì)引起凈電荷的變化，使得有可能制備具有不同電荷的(碘代)多面體硼化合物。因此，諸如凈-1電荷的陰離子、中性化學(xué)種、非離子型化學(xué)種甚至陽離子，均可制備。
取代的B12H2-12化學(xué)種及其同系物(碘代衍生物)的實(shí)例名單列于以下表Ⅱ中。
表Ⅱ取代的B12H2-12化學(xué)種及有關(guān)的碘代(或溴代)衍生物取代的B12H122-碘代(或溴代)衍生物B12H11OH2-B12I11OH2-B12H10(OH)22-B12I10(OH)22-B12H10(COOH)22-B12I10(COOH)22-B12H10(CO)2B12I10(CO)2B10H8(CO)2B10I8(CO)2B12H10(N2)2B12I10(N2)2B12H10[N(CH3)2CH2Cl]2-B12I10[N(CH3)2CH2Cl]2-B12H10(NH3)2B12I10(NH3)2以上表Ⅱ中列舉的實(shí)例說明了類別廣泛的潛在鹵代多面體硼化學(xué)種。多數(shù)都有優(yōu)異的水解穩(wěn)定性和氧化穩(wěn)定性，及高鹵素含量。
一個(gè)例示的造影介質(zhì)藥劑配方可(諸如)含有B12I10(NH3)2。這種非離子型衍生物含有接近于89%I，而且是水溶性的。其制備路線很多。上表中其它較好的藥劑化學(xué)種包括B12I10(CH2NH3)2和B12I10(CH2OH)2-2。
這些鹵代多面體硼化合物的分子二聚體可合成得能產(chǎn)生比正常毛細(xì)管穿通還大的不透射線顆粒。在使用含有這類硼化合物的造影介質(zhì)配方時(shí)，這限制了硼化合物向血管內(nèi)空間的分布。
環(huán)偶磷氮基和聚偶磷氮基造影劑環(huán)偶磷氮基和聚偶磷氮構(gòu)成一類可用作“主鏈”或“框架”化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，在這些結(jié)構(gòu)上可連接目前使用的造影介質(zhì)藥劑的活性部分以及以上討論的硼化學(xué)種的活性部分。
環(huán)偶磷氮如(Cl2PN)3是以P原子和N原子交替排列為基礎(chǔ)的
更具體地說，通常用于廣泛實(shí)施本發(fā)明的環(huán)偶磷氮有如下化學(xué)式
式中R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)(如烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、烷胺基、芳胺基等);且n是3至8;
先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子，且該化合物具有不透射線的特征。
聚偶磷氮含有一條P-N主鏈，且具有如下化學(xué)式
式中A1和A2是端基，可具有任何適用的有機(jī)成分，可與該聚偶磷氮相容且不減弱其用于放射成像用途的藥效;A1和A2可以相同也可以不同，且可(例如)含有烷基或其它烴基基團(tuán);
R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)(如烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、烷胺基、芳胺基等);且n是2至20，000;
先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子，且它具有不透射線的特征。
化合物(Cl2PN)是一種從五氯化磷和氯化銨制備的白色結(jié)晶物質(zhì)。P-Cl鍵是高度活潑的，容易與親核試劑如醇鹽、酚鹽、胺等反應(yīng)給出完全取代的衍生物。
(Cl2PN)3化合物可有益地用來構(gòu)造“非離子型”造影介質(zhì)藥劑。例如，三碘代苯化學(xué)種可用來使(Cl2PN)3環(huán)部分地衍生，然后再用適當(dāng)基團(tuán)衍生，以賦與其水溶性
式中X＝H，水溶性是由該化合物的磷原子上的MeNH基團(tuán)賦與的。
代替上述鹵代苯，鹵代硼化合物可有益地用來合成按照本發(fā)明的硼基造影介質(zhì)藥劑。例如，可以構(gòu)造如下所示的具有高水溶性和高碘含量的這一類化學(xué)種
式中X是一個(gè)適當(dāng)?shù)倪B接或橋部分，如一個(gè)氨基或醇鹽連接基部分。
聚偶磷氮的合成可按如下所示進(jìn)行
這些反應(yīng)中起始原料的活潑氯原子可以用親核試劑如胺、醇鹽、酚鹽等取代。
對(duì)按照本發(fā)明的造影介質(zhì)藥劑的選擇特別有意義的是用三碘代苯酚鹽或碘代B12化學(xué)種部分取代Cl-的合成方法。然后，其余的氯可用能賦與水溶性的取代基如MeNH-、甘油等取代。
上述的水溶性聚偶磷氮聚合物理想地含有能產(chǎn)生可降解聚合物的可水解基團(tuán)。例如，可通過P-N鍵連接一種氨基酸如甘氨酸。P-N鍵合的氨基酸水解給出一個(gè)P-OH鍵。氫化偶磷氮對(duì)水解是不穩(wěn)定的，分解成無害的磷酸鹽和氨，從而使所要合成的高度碘代的聚合物造影介質(zhì)藥劑具有最終侵蝕并從體內(nèi)排出的能力。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)被以下實(shí)例進(jìn)一步說明。
實(shí)例X向一種用磷酸氫二鈉緩沖劑緩沖的無菌水溶液中添加35.7克Na2B12I12，提供100毫升溶液。0.24M的(B12I2-12，2Na+)水溶液的特征是，在這個(gè)碘濃度于37℃為1.5毫帕斯卡·秒(mpasc·s)的意外低濃度，680毫滲摩爾·千克水的低滲摩爾濃度，和滅菌后不釋放碘的高穩(wěn)定性。在約60秒的時(shí)間內(nèi)將50毫升溶液經(jīng)靜脈給藥，使用一支Coeur 150毫升血管造影術(shù)注射器(Coeur Laboratories公司，美國北卡羅萊納州羅利)，用路厄鎖定偶合連接到一根導(dǎo)管，導(dǎo)管的另一端用靜脈分流術(shù)連接到血管給藥部位。給藥是用一臺(tái)Mark V血管造影術(shù)強(qiáng)力注射機(jī)(Medrad公司，美國賓夕法尼亞州匹茲堡)進(jìn)行的，注射器適當(dāng)定位于這種自動(dòng)注射機(jī)裝置的注射機(jī)外套上。注射后立即達(dá)到最大血液值。在此后的5-10分鐘內(nèi)血液濃度迅速下降。經(jīng)過大約10分鐘與細(xì)胞外腔隙達(dá)成平衡。該血管部位利用X射線束照射這樣的部位進(jìn)行造影，X射線發(fā)生器包括一個(gè)X射線管和一個(gè)起限束裝置作用的準(zhǔn)直儀。X射線束的光子能量為20keV(千電子伏特)以上。
產(chǎn)生該血管部位的放射照像影像，并用來確定該血管腔是否已發(fā)發(fā)生栓塞，以及血管成形術(shù)是否是一種適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)。
這種造影介質(zhì)配方通過腎小球過濾迅速原樣不變地排出。
實(shí)例Y用含有B12I10(NH3)2的造影介質(zhì)配方重復(fù)實(shí)例X的步驟，并驗(yàn)證這類藥劑化合物的藥效。
實(shí)例Z用各種環(huán)偶磷氮和聚偶磷氮重復(fù)實(shí)例X的步驟，其中從直接或間接(通過氨基或醇鹽二價(jià)連接基團(tuán))鍵合到該藥劑的磷原子上的硼碘化物懸垂官能度推算，含至少40%碘，并驗(yàn)證這一類藥劑化合物的藥效。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明較好用一種具有下列特征的硼的鹵代衍生物實(shí)施(ⅰ)在水中的穩(wěn)定性高得足以使之能耐受滅菌條件，(ⅱ)摩爾鹵素濃度為至少40%但低于95%，(ⅲ)在高于100克鹵素的濃度時(shí)滲摩爾濃度低于800毫滲摩爾/千克H2O，和(ⅳ)低LD50小鼠毒性，至少等于2克鹵素/千克小鼠體重。
一類高度優(yōu)先的造影劑是以上提到的化學(xué)式(Ⅰ)的那一類硼衍生物，包括化學(xué)式(Ⅰ)的這樣一些衍生物的鹽，例如，如以上所述的膽影葡胺、賴氨酸、精氨酸、鈉、鈣、N-甲基葡糖胺等鹽類。
這些造影劑配方適當(dāng)?shù)睾兴芤?，其中?dāng)造影劑具有化學(xué)式(Ⅰ)時(shí)，造影劑的濃度是約0.2M～約0.5M/升，其中造影劑配方的溶劑介質(zhì)較好是雙蒸餾水，且其中該配方含有習(xí)用類型醫(yī)藥組合物助劑，例如氯化鈉、三(羥甲基)氨基甲烷氫氯化物、三(羥甲基)氨基甲烷的胺、肝素、檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉。
在用于X射線成像時(shí)，這樣的水溶液較好以約10至約250毫升含有約200至約400克鹵素/升的水溶液這一范圍的劑量給藥。給藥可以是經(jīng)腸或非經(jīng)腸的，較好是經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)靜脈、經(jīng)關(guān)節(jié)、經(jīng)動(dòng)脈、蛛網(wǎng)膜下、支氣管、淋巴或經(jīng)子宮的。
在另一種較好的給藥形式中，本發(fā)明的X射線造影劑可以呈亞微米級(jí)粉末形式，所含顆粒的平均粒徑較好小于400毫微米，懸浮于一種生理上兼容的溶劑中成為膠體懸浮液。
目前較好的、按照本發(fā)明的X射線造影劑配方包括以上確定的、pH約6.5-約7.5的N-甲基葡糖胺配方(a)-(d)。
在矢量化形式中，X射線造影劑較好是封閉在脂質(zhì)體內(nèi)或與生物分子如蛋白、脂蛋白、糖蛋白、聚糖、多肽、葡聚糖、多聚賴氨酸、白蛋白、單克隆和多克隆抗體、及樹枝狀聚合物等締合。
工業(yè)適用性本發(fā)明的X射線成像造影劑有益地用于以生理疾病的診斷和治療為目的、肉體部位放射成像和造影用的生物相容成像組合物中。些成像組合物是適當(dāng)?shù)夭煌干渚€的，因此，當(dāng)對(duì)一個(gè)身體部分或其它肉體部位給藥時(shí)，使得能對(duì)所屬身體區(qū)域進(jìn)行輻射(X射線)和熒光屏檢查分析。在本發(fā)明的廣闊范圍內(nèi)的放射成像應(yīng)用包括排泄尿路造影術(shù)、心血管造影術(shù)和主動(dòng)脈造影術(shù)。具體實(shí)例包括冠狀血管成形術(shù)確定，其中將造影劑配方引進(jìn)冠狀腔內(nèi)，和婦科學(xué)成像，其中造影劑配方經(jīng)子宮頸引進(jìn)，用于骨盆區(qū)放射造影。
因此，本發(fā)明的X射線造影劑、組合物和方法，可廣泛用于動(dòng)物如哺乳動(dòng)物受試者、尤其人體的造影、診斷和治療。
權(quán)利要求
1.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代衍生物組成的X射線成像用造影劑，所述造影劑表現(xiàn)出它用于X射線成像所需的特征。
2.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物組成的X射線成像用造影劑，所述造影劑表現(xiàn)出它用于X射線成像所需的特征。
3.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代衍生物組成的X射線成像用造影用造影劑，所述造影劑進(jìn)一步表現(xiàn)出-在水中的穩(wěn)定性高得足以使之能耐受滅菌條件，-高摩爾鹵素濃度、尤其碘或溴濃度，等于至少10%，較好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%，-低滲摩爾濃度，在可用濃度即高于每升100克鹵素、尤其碘或溴時(shí)，低于2000毫滲摩爾/千克H2O，較好低于800毫滲摩爾/千克H2O，和-低毒性，對(duì)應(yīng)于小鼠經(jīng)靜脈給藥的LD50，高于或等于每千克小鼠體重2克鹵素、尤其碘或溴。
4.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物組成的X射線成像用造影劑，所述造影劑進(jìn)一步表現(xiàn)出它用于X射線成像所需的特征，尤其-在水中的穩(wěn)定性高得足以使之能耐受滅菌條件，-高摩爾鹵素濃度、尤其碘或溴濃度，等于至少10%，較好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%，-低滲摩爾濃度，在可用濃度即高于每升100克鹵素、尤其碘或溴時(shí)，低于2000毫滲摩爾/千克H2O，較好低于800毫滲摩爾/千克H2O，和-低毒性，對(duì)應(yīng)于小鼠經(jīng)靜脈給藥的LD50，高于或等于每千克小鼠體重2克鹵素、尤其碘或溴。
5.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物組成的X射線成像用造影劑，其通式為式中n是3至14、較好是9至12中的一個(gè)整數(shù)，m是0至2中的一個(gè)整數(shù)，m+n＝5至14，較好9至12，y是1至14、較好1至12中的一個(gè)整數(shù)，x是0至4中的一個(gè)整數(shù)，M是諸如有機(jī)堿或無機(jī)堿的一價(jià)或多價(jià)陽離子，X是取代基，彼此相同或不同，選自-鹵原子(F，Cl，Br，I)，-C1-C12、較好C1-C4的烷基基團(tuán)，-羥基，和C1-C10、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基或多羥基烷基，-按照化學(xué)式(a)和(b)的酰胺基團(tuán)，
-化學(xué)式-NR1R2的胺類，式中R1和R2選自氫，C1至C12、較好C1至C4的烷基，C1至C10、較好是C1-C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，尤其C1至C6的線型或分枝烷氧基基團(tuán)，和C1至C10的多羥基烷氧烷基，-羧基，-SH基，-C1至C6的烷氧基，所述X取代基中至少一個(gè)代表溴原子或碘原子，以及化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物與一個(gè)或若干個(gè)有機(jī)或無機(jī)的生理上可接受陽離子、兩性離子種及非離子種構(gòu)成的鹽。
6.由硼的鹵代、尤其碘代或溴代有機(jī)衍生物組成的X射線成像用造影劑，其通過為式中n是9至12中的一個(gè)整數(shù)，m是0至2中的一個(gè)整數(shù)，m+n＝9至12，y是1至12中的一個(gè)整數(shù)，x是0至4中的一個(gè)整數(shù)，M是有機(jī)堿或無機(jī)堿的一價(jià)或多價(jià)陽離子，X是取代基，彼此相同或不同，選自-鹵原子(F，Cl，Br，I)，-C1至C12、較好C1至C4的烷基，-羥基和C1至C10、較好C1至C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基或多羥基烷基，-按照化學(xué)式(a)和(b)的酰胺基，按照化學(xué)式(c)的胺基，按照碳硼烷(d)和(e)的化學(xué)式的基團(tuán)，及按照化學(xué)式(f)的基團(tuán)
(f)-C-Y，其中Y＝鹵素或NR1R2，式中R1和R2選自氫，C1至C12、較好C1至C4的烷基，C1至C10、較好是C1至C6的線型、分枝或環(huán)狀羥烷基和多羥基烷基，尤其C1至C6的線型或分枝烷氧基基團(tuán)，和C1至C10的多羥基烷氧烷基，-羧基，-SH基，-C1至C6的烷氧基，這些X取代基中至少一個(gè)代表溴原子或碘原子，以及化學(xué)式(Ⅰ)的衍生物與一個(gè)或數(shù)個(gè)有機(jī)或無機(jī)的生理上可接受陽離子、兩性離子種及非離子種構(gòu)成的鹽。
7.按照權(quán)利要求5或6之一的化學(xué)式(Ⅰ)的造影劑，進(jìn)一步具有它用于X射線成像所需的特征，即尤其是-在水中的穩(wěn)定性高得足以使之能耐受滅菌條件，-高摩爾鹵素濃度、尤其碘或溴濃度，等于至少10%，較好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%，-低滲摩爾濃度，在可用濃度即高于每升100克鹵素、尤其碘或溴時(shí)，低于2000毫滲摩爾/千克H2O，較好低于800毫滲摩爾/千克H2O，和-低毒性，對(duì)應(yīng)于小鼠經(jīng)靜脈給藥的LD50，高于或等于每千克小鼠體重2克鹵素、尤其碘或溴。
8.按照權(quán)利要求5至7之一的造影劑，對(duì)應(yīng)于下列化學(xué)式之一和B10H(2-y′)I8Xy′Mx(Ⅰd)式中y、X、M和x與對(duì)化學(xué)式(Ⅰ)所指出的相同，且式中y′是0至2中的一個(gè)整數(shù)。
9.按照權(quán)利要求5至7之一的造影劑，選自其化學(xué)式確定如下的一組化合物B9I9[-C-R1]-2
B10I2-10B10I8Br2-2B10I8H2-2B10I8(NHCOCH3)2-2B10I8(CONH2)2-2B10I8(OCH3)2-2B10I8(CONHCH2CHOHCH2OH)2-2B10I8[-NH-R1]2
B12I2-12B12I10Br2-2B12I10H2-2B12I10(CONH2)2-2B12I10(OCH3)2-2B12I10(NHCOCH3)2-2
B24H21I3-2B24Br7H3-16B24Br10H3-13B24Br14H4-8B24Br18H4-4B20H13Br2-5B20H4Br13OH4-式中R1和R2的定義同上。
10.按照權(quán)利要求5至9之一的造影劑，呈生理上可接受的鹽形式，選自與膽影葡胺、賴氨酸、精氨酸、鈉和鈣生成的鹽。
11.按照權(quán)利要求5至7之一的造影劑，其組成為對(duì)應(yīng)于化學(xué)式B12I2-12和B10I2-10的多碘代陰離子N-甲基葡糖鹽，即
12.按照權(quán)利要求1至11之一的造影劑，固定在選自由蛋白、多胺基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽組成的這一組的生物源或合成源大分子上。
13.對(duì)應(yīng)于下列化學(xué)式之一的造影劑[B12I10X2]2-[B10I8X2]2-[B9C2I9X2]-[B9C2I9HX]-式中至少一個(gè)X是可活化基團(tuán)，選自由NH2、CO2H、SH、OH、烯丙基及其衍生物組成的這一組，所述造影劑固定在選自由蛋白、多烷基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽組成的這一組的生物源或合成源大分子上。
14.使用按照權(quán)利要求1至13之一的造影劑的組合物，其組成為至少一種按照權(quán)利要求1至13之一的造影劑的水溶液或懸浮液，較好用雙蒸餾水配制或者仍為粉末形式。
15.按照權(quán)利要求14的組合物，其組成為化學(xué)式(Ⅰ)的至少一種造影劑的水溶液，濃度為每升約0.05M至約1M，較好約0.2M至約0.5M。
16.含有一種矢量化造影劑的造影劑配方。
17.按照權(quán)利要求16的造影劑配方，其中該造影劑是通過將其封閉在一種脂質(zhì)體中而矢量化的。
18.按照權(quán)利要求16的造影劑配方，其中該造影劑是通過將其固定或鍵合在一種大分子上或一種聚合物上而矢量化的。
19.利用放射成像手段使一個(gè)肉體部位成像的方法，包括向該肉體部位輸送成像有效量的、含有一種能賦與射線不透性的硼化合物的生理上可接受的造影介質(zhì)配方，然后用所述放射成像手段對(duì)該肉體部位造影。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中所述硼化合物選自由下列組成的一組(a)包含有含碘環(huán)取代基和含硼環(huán)取代基的芳族化合物;(b)碘代碳硼烷;(c)有如下化學(xué)式的碘代硼鹽及其衍生物式中M是一個(gè)一價(jià)或二價(jià)陽離子，較好是堿金屬或堿土金屬;X當(dāng)M為二價(jià)時(shí)是1，當(dāng)M為一價(jià)時(shí)是2;n是3至14，較好是10至12;和y是1至14，較好是2至12;d)有如下化學(xué)式的聚偶磷氮硼化合物
式中A1和A2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)(例如，烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、烷胺基、芳胺基等);和n是2至20，000;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子;(e)有如下化學(xué)式的環(huán)偶磷氮
式中R1和R2同上，并遵守同樣的先決條件;和n是3至8;和(f)上述化學(xué)種的混合物。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中硼化合物包括選自由如下化學(xué)式的碘代硼鹽及其衍生物組成的一組中的一種化合物式中M是一價(jià)或二價(jià)陽離子，較好是堿金屬或堿土金屬;x當(dāng)M為二價(jià)時(shí)是1，當(dāng)M為一價(jià)時(shí)是2;n是3至14，較好是10至12;和y是1至14，較好是2至12;
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中M選自由鋰、鈉、鎂和銫組成的一組。
23.按照權(quán)利要求19的方法，其中硼化合物包括一種有如下化學(xué)式的聚偶磷氮硼化合物
式中A1和A2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);和n是2至200;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子。
24.按照權(quán)利要求19的方法，其中硼化合物包括如下化學(xué)式的環(huán)偶磷氮
式中R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);和n是3至8;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子。
25.按照權(quán)利要求23的方法，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有能賦與水溶性的官能度。
26.按照權(quán)利要求24的方法，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有能賦與水溶性的官能度。
27.如下化學(xué)式的環(huán)偶磷氮
式中R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);和n是3至8;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中n是3。
29.按照權(quán)利要求27的環(huán)偶磷氮，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有硼碘化物官能度。
30.按照權(quán)利要求27的環(huán)偶磷氮，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)能賦與水溶性的官能度。
31.如下化學(xué)式的聚偶磷氮
式中A1和A2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);和n是2至20，000;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子。
32.按照權(quán)利要求31的聚偶磷氮，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有硼碘化物官能度。
33.按照權(quán)利要求31的聚偶磷氮，其中R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)能賦與水溶性的官能度。
34.一種放射成像配方，含有選自由下列組成的一組中的一種硼化合物(a)包含有含碘環(huán)取代基和含硼環(huán)取代基的芳族化合物;(b)碘代碳硼烷;(c)如下化學(xué)式的碘代硼鹽及其衍生物式中M是一價(jià)或二價(jià)陽離子，較好是堿金屬或堿土金屬;X當(dāng)M為二價(jià)時(shí)是1，當(dāng)M為一價(jià)時(shí)是2;n是3至14，較好是10至12;和y是1至14，較好是2至12;(d)如下化學(xué)式的聚偶磷氮硼化合物
式中A1和A2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán);R1和R2可以相同也可以不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素和有機(jī)基團(tuán)(如烷基、鹵烷基、芳基，芳烷基，鏈烯基，烷胺基，芳胺基等);和n是2至20，000;先決條件是，R1和R2基團(tuán)中至少一個(gè)含有至少一個(gè)碘原子和至少一個(gè)硼原子;(e)如下化學(xué)式的環(huán)偶磷氮
式中R1和R2同上，并遵守同樣的先決條件;和n是3至8;和(f)以上化學(xué)種的混合物。
35.按照權(quán)利要求34的放射成像配方，其中硼化合物含有至少9個(gè)硼原子。
全文摘要
X射線成像用造影劑，其組成為硼的鹵代、尤其碘代或溴代衍生物，具有它用于X射線成像所需的特征。這種造影劑可借助放射技術(shù)用于使肉體部位成像，包括向該肉體部位輸送成像有效量的、含硼藥劑的生理上可接受的組合物。描述了各種示意性硼藥劑，包括矢量化硼衍生物，如封閉于脂質(zhì)體內(nèi)、固定或鍵合于大分子或聚合物等上的硼衍生物。本發(fā)明的造影劑，配方和方法可用于廣泛的放射成像用途，如排泄尿路造影術(shù)、心血管造影術(shù)、主動(dòng)脈造影術(shù)等。
文檔編號(hào)A61K49/04GK1074378SQ9211285
公開日1993年7月21日 申請(qǐng)日期1992年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月23日
發(fā)明者D·邁耶, B·F·施皮爾福格爾 申請(qǐng)人:蓋爾貝特有限公司, 博龍生物品有限公司