專利名稱：藥劑溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含已知具有免疫抑制活性的、下面所描述的化合物(Ⅰ)或它的藥用鹽的藥劑溶液。
具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及在非水溶液中顯示長(zhǎng)期穩(wěn)定儲(chǔ)存的，并且可以用例如注射用生理鹽水、葡萄糖溶液、水、果汁及類似物稀釋而不產(chǎn)生化合物(Ⅰ)的任何沉淀的溶液。
因此，本發(fā)明涉及上述可用于、例如靜脈注射、口服給藥液體藥劑等各種形式的藥劑溶液。
用于本發(fā)明的化合物(Ⅰ)表示如下
其中每對(duì)鄰位取代基〔R1和R2〕〔R3和R4〕〔R5和R6〕分別a).代表兩個(gè)鄰位氫原子，或，b).在連接它們的鄰位碳原子之間形成的第二條鍵;除了上述說(shuō)明以外，R2可以代表一個(gè)烷基;
R7代表H、OH，被保護(hù)羥基或O-烷基，或在和R1連接中，可以代表＝O;
R8和R9各自代表H或OH;
R10代表H，烷基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或由＝O取代的烷基;
X 代表O，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-;
Y 代表O，(H，OH)，(H，H)或N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12各自代表H，烷基，芳基或甲苯磺酰;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自代表H或烷基;
R20和R21各自代表O，或它們可以分別各自代表(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a各自代表OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a是被保護(hù)的羥基;
此外，R20a和R21a可以一起代表在環(huán)氧環(huán)中的氧原子;
n是1、2或3;
除上述提到的外，Y，R10和R23與和它們連結(jié)的碳原子一起可以代表5-或6-元含N-，S-或O-的雜環(huán)，它們可以是飽和的或不飽和的，并且可以被選自烷基、羥基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，O-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
化合物(Ⅰ)和它的藥用鹽具有顯著的免疫抑制抗菌和其它藥理學(xué)活性，并且已知在治療和預(yù)防器官或組織的移植，移植體抗宿主病，各種自身免疫和感染病中是有價(jià)值的(日本公開(kāi)專利61-148181/1986和歐洲專利公開(kāi)0323042)。
這種化合物(Ⅰ)和它的藥用鹽用上面提到的兩個(gè)專利申請(qǐng)中敘述的方法相同的方式制備。具體地說(shuō)發(fā)酵大筑波鏈霉菌(Streptmyces tsukubaensis)No.9993(FERM BP-927)或稀水鏈霉菌矢夕島亞種(Streptmyces hygroscopicus subsp.Yakushimaensis)7238號(hào)(FERM BP-928)制備該大環(huán)內(nèi)酯的專利是FR-900506，F(xiàn)R-900520，F(xiàn)R900523和FR-900525。
可以考慮制備各種形式的含化合物(Ⅰ)和其藥用鹽(以后術(shù)語(yǔ)“化合物(Ⅰ)”用來(lái)代表它們)的例如粉末、懸浮液和藥劑溶液。但制備穩(wěn)定的化合物(Ⅰ)的藥劑溶液是困難的，這給臨床需要應(yīng)用化合物(Ⅰ)制備藥劑溶液例如，注射液、口服液、局部分散液、眼睛用的滴洗液等等時(shí)帶來(lái)困難。
本發(fā)明的目的是制備化合物(Ⅰ)的藥劑溶液，更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明的目的是制備各種特別適于靜脈注射的澄明水溶液態(tài)的上述藥劑溶液。
本發(fā)明的藥劑溶液含有作為活性成份的上述化合物(Ⅰ)，藥用的表面活性劑和非水溶劑。
在本發(fā)明前面及其后的描述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種合適例子及各種定義的詳細(xì)解釋如下。
使用在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)的”，除非另有所指，意思為包括1-6之間碳原子的任何數(shù)。
適用的“烷基”意義為直鏈或支鏈的飽和脂族烴的基團(tuán)及可以包括較低級(jí)烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基等等。
適用的“鏈烯基”指直鏈或支鏈不飽和的有一個(gè)雙鍵的脂族烴基團(tuán)，及可以包括較低的鏈烯基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等等。
適用的“芳基”可以包括苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，
基，萘基等等。
適用的被保護(hù)羥基中的保護(hù)基的例子可以包括1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，例如低級(jí)的烷基硫代甲基(例，甲基硫代甲基，乙基硫代甲基，丙基硫代甲基，異丙基硫代甲基，丁基硫代甲基，異丁基硫代甲基，己基硫代甲基，等)，較適用的是C1-C4烷基硫代甲基;和最適用的是甲基硫代甲基;三取代的甲硅烷基，例如三(低級(jí))-烷基甲硅烷基(例，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等);低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(例，甲基二苯基甲硅烷基;乙基二苯基甲硅烷基;丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，較適用的是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最適用的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，?；?，例如脂族?；甲艴；陀煞蓟〈闹艴；鼈兪怯婶人?、磺酸，或氨基甲酸中衍生的。
脂族酰基可以包括低級(jí)烷?；?，它可以選擇地具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例如羧?例，甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁?；惗□；?，戊酰基，異戊酰基，新戊?；?，己酰基，羧乙?；缺；?，羧丁酰基，羧己酰基等)，環(huán)(低級(jí))烷氧-(低級(jí))烷?；鼈兛梢赃x擇地具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例如低?jí)烷基(例，環(huán)丙氧乙?；?，環(huán)丁氧丙?；h(huán)庚氧丁?；?，
氧乙?；?
氧丙?；?，
氧丁酰基，
氧戊?；?，
氧己?；?，莰佛磺?；幸粋€(gè)或多個(gè)合適取代基，例如羧基或被保護(hù)羧基的低級(jí)烷基氨基甲酰基，例如羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例，羧甲基氨基甲酰基，羧乙基氨基甲?；?，羧丙基氨基甲?；?，羧丁基氨基甲?；?，羧戊基氨基甲?；?，羧己基氨基甲?；?，被保護(hù)的羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?，例如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例，三甲基甲硅烷基甲氧羰基-乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧酰羰基丙基氨基甲?；一坠柰榛已豸驶被柞；?，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基;三甲基甲硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲?；?等等。
芳族?；梢园ǚ减；?，它可任意選擇有一個(gè)或多個(gè)適合取代基，例如硝基(例，苯甲?；妆锦；妆锦；?，萘?；趸郊柞；趸郊柞；?，硝基萘?；?，芳烴磺?；?，它可任意選擇地具有一個(gè)或多個(gè)適合取代基，例如鹵素(例苯磺?；?，甲苯磺?；?，二甲苯磺?；?，萘磺酰基，氟代苯磺?；却交酋；?，溴代苯磺?；?，碘代苯磺?；?，等)等等。
芳族基取代的脂族?；梢园梢赃x擇地具有一個(gè)或多個(gè)合適基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-氟芐基、4-氟苯基、2，4-二氟芐基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯噻吩-2-基甲基和2-苯并[b]噻吩基甲基。</claim><claim>31.按照權(quán)利要求27的方法，其中所述烷化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)，而R99選自1，1，1-三氟乙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟芐基、4-氟芐基、4-氟苯基和2，4-二氟芐基。</claim><claim>32.按照權(quán)利要求27的方法，其中所述烷化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)，而R99選自1，1，1-三氟乙基、芐基和4-氟苯基。</claim><claim>33.區(qū)域選擇性地制備4，5-取代的噠酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物的方法，包括以下步驟a)使具有下式的化合物
其中R為烷基或芳基，而X為離去基團(tuán)，與親核試劑反應(yīng)，以取代X基團(tuán)；b)將-OR98轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；和c)使所述化合物與第二種親核試劑反應(yīng)，以提供4，5-取代的噠酮。</claim><claim>34.按照權(quán)利要求33的方法，其中所述芐基用Lewis酸去除。</claim><claim>35.區(qū)域選擇性地制備4，5-取代的噠酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其前體藥物的方法，包括使具有下式的化合物
在本發(fā)明中為什么選擇表面活性劑和非水溶劑混合物的理由。
本發(fā)明的主要目的是提供一種含化合物(Ⅰ)的液體藥劑，當(dāng)它為了給藥于人體和輸送有效量化合物成份于到人體時(shí)成為一種穩(wěn)定的溶液，在下文中進(jìn)一步考慮的具體應(yīng)用，例如靜脈注射，應(yīng)該提供在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后能維持澄明度的完全澄清的液體藥劑。
從上述觀點(diǎn)出發(fā)，本發(fā)明的發(fā)明者首先研究了化合物(Ⅰ)在水中的溶解性。作為實(shí)驗(yàn)的化合物發(fā)明者選擇了具有極好免疫抑制活性的游離形式化合物，后面稱為FK506的下列化合物R1，R2，R8，R23＝氫 R7，R9＝羥基R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22＝甲基R10＝烯丙基R20＝R20a，H(R20a＝甲氧基) X、Y＝氧R21＝R21a，H(R21a＝羥基) n＝2R3，R4＝連接它們的鄰位碳原子之間形成的第二條鍵。
R5，R6＝連接它們的鄰位碳原子之間形成的第二條鍵。
FK506在水中的溶解度在環(huán)境溫度下，至多為3μg/ml。顯然為了增加FK506在水中的溶解性，需要加入表面活性劑，以達(dá)到溶解具有臨床有效量的FK506的水平。表1表明FK506在不同條件，例如表面活性劑的種類和濃度以及溫度下FK506的溶解性。選用蓖麻油表面活性劑即HCO-10，HCO-40，HCO-60(商標(biāo)，分別由Nikko Chemicals制備)做為表面活性劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
從表1的結(jié)果推測(cè)，根據(jù)在20℃，0.035mg FK 506溶在1ml0.5W/V%HCO-60水溶液的計(jì)算，表面活性劑的濃度應(yīng)控制在1.43W/V%(對(duì)于1mg的FK506，大約150mg的該表面活性劑)，以在1ml水中溶解0.1mg FK506。因此，從根據(jù)20℃時(shí)，HCO-60，20W/V%的結(jié)果計(jì)算，如果需配制5mg/ml FK506水溶液，表面活性劑的濃度計(jì)算達(dá)到87W/V%是令人滿意的。在水溶液中要容忍如此高濃度的表面活性劑不能在臨床領(lǐng)域?qū)嵺`中實(shí)現(xiàn)。
HCO-60氫化聚氧乙烯蓖麻油60HCO-40氫化聚氧乙烯蓖麻油40HCO-10氫化聚氧乙烯蓖麻油10表2表明在大量表面活性劑存在下，F(xiàn)K506溶解在水中時(shí)，F(xiàn)K506在水溶液中殘余百分比。從這個(gè)表中可以看出，在上述配方中，長(zhǎng)期存儲(chǔ)的穩(wěn)定性是不理想的。
從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以了解對(duì)于在水中溶解化合物(Ⅰ)例如FK506這一目的，使用表面活性劑不是適宜的方法。
表3表明了在幾種不同種類的非水溶劑中，例如PEG(聚乙二醇)400、乙醇、丙二醇中FK506的溶解度。從說(shuō)明的數(shù)據(jù)考慮，發(fā)現(xiàn)FK506以超過(guò)40mg/ml的濃度溶解在實(shí)驗(yàn)溶劑中。
表3
在人類靜脈注射給藥時(shí)，由于非水溶劑具有溶血作用，非水溶劑通常用含水溶劑，例如生理鹽水稀釋。因此，本發(fā)明的發(fā)明者曾用生理鹽水(100ml)稀釋在下面的配方1和2中描述的非水溶劑(1ml)的實(shí)驗(yàn)溶液。發(fā)現(xiàn)了非水溶液立刻變得混濁，并在混合介質(zhì)中沉淀出FK506細(xì)晶體。
(配方1)FK506 10mg乙醇 加到 1ml(配方2)FK506 10mg丙二醇 加到 1ml根據(jù)上述結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)非水溶劑和表面活性劑的結(jié)合使用進(jìn)行研究。
用生理鹽水(100ml)稀釋由FK506，表面活性劑和非水溶劑組成的下述配方3的實(shí)驗(yàn)溶液1ml，發(fā)現(xiàn)配方的澄明度保持不變。
(配方3)FK506 10mgHCO-60 100mg乙醇 加至 1ml然后在變化FK506濃度、表面活性劑種類和濃度下進(jìn)一步制備幾種配方的透明溶液。然后試驗(yàn)澄明度如何變化及在幾種不同稀釋度下是否分離出晶體。其結(jié)果表明在表4中。
從表4說(shuō)明的結(jié)果中得出的結(jié)論，在用生理鹽水稀釋時(shí)不引起化合物(Ⅰ)沉淀的澄明藥物溶液，在化合物(Ⅰ)的濃度小于50mg/ml的條件下按照表面活性劑的種類的不同，通過(guò)控制化合物(Ⅰ)、表面活性劑、非水溶劑之間的比來(lái)制備。
最后試驗(yàn)了在含F(xiàn)K506和表面活性劑的非水溶劑儲(chǔ)存后，F(xiàn)K506的剩余百分比。在實(shí)驗(yàn)溶液中，把FK506的濃度調(diào)節(jié)到5mg/ml，并且制備僅含F(xiàn)K506的非水溶液以進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在表5中。
從表明在表5的結(jié)果得出的結(jié)論是，從儲(chǔ)存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)看，HCO-60是最好的表面活性劑。
從上述實(shí)驗(yàn)考慮，化合物(Ⅰ)，例如FK506在水里溶解度很差并且甚至在表面活性劑存在下這也沒(méi)有顯著改善，并且儲(chǔ)存穩(wěn)定性特別是在環(huán)境溫度下很差，除了冷凍它們，才能維持一段時(shí)間。
在這期間，發(fā)現(xiàn)了化合物(Ⅰ)能很好地溶解在非水溶劑中，但在用生理鹽水稀釋以減少非水溶劑的溶血作用時(shí)，會(huì)引起化合物(Ⅰ)的沉淀。沉淀的產(chǎn)生使它不可能在臨床領(lǐng)域使用。
在非水溶劑和表面活性劑聯(lián)合使用的情況下，可注意到，化合物(Ⅰ)能很好地溶解，并且在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后沒(méi)有問(wèn)題。在用生理鹽水稀釋時(shí)，不會(huì)偶然發(fā)生任何沉淀。
在本發(fā)明中，非水溶劑的種類沒(méi)有限制。只要它是能溶解有效量化合物(Ⅰ)的，并是臨床上允許使用的任何非水溶劑。非水溶劑可以單獨(dú)使用，也可以使用它們的混合物。它們的合適例子包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(例PEG400，PEG300，PEG200等)，或從溶解度和粘度的觀點(diǎn)考慮的它們的混合物等。最適用的是乙醇。從長(zhǎng)期儲(chǔ)存的觀點(diǎn)出發(fā)表面活性劑的代表例包括各種蓖麻油類表面活性劑。較好的是HCO(聚氧乙烯硬化油)表面活性劑，最好的是HCO-60，HCO-50等。除上述列舉的表面活性劑，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯衍生物(例如，多乙氧基醚等)，甘油脂肪酸酯衍生物(例如甘油單辛酸酯等)，聚乙二醇脂肪酸酯衍生物(例聚氧乙烯40單硬脂酸酯衍生物等)等等也可以使用。
化合物(Ⅰ)的濃度通過(guò)包括非水溶劑和表面活性劑的種類和濃度，它們的組份比，用生理鹽水稀釋后的穩(wěn)定性等和存儲(chǔ)穩(wěn)定性的測(cè)定來(lái)確定。這樣確定出的濃度適用范圍通常在0.1～50mg/ml之中，最好為1～20mg/ml。
至于表面活性劑的量，已看到比計(jì)算值少。從按照表1描述的效果的實(shí)驗(yàn)數(shù)值看，如上所述為了獲得含1mg化合物(Ⅰ)的飽和水溶液約需要150mg表面活性劑。但在本發(fā)明中，為了形成穩(wěn)定超飽和態(tài)，把化合物(Ⅰ)溶在非水溶劑-表面活性劑-水的混合溶液中。從而表面活性劑的需要量變得少于計(jì)算數(shù)值。這些特殊的作用，即從超飽和溶液中結(jié)晶的低沉淀速度是基于化合物(Ⅰ)的特性。表面活性劑與化合物(Ⅰ)的比的范圍為1～100mg/1mg，30～60mg/1mg更好，以阻止在臨床應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生沉淀。
如果需要，本發(fā)明的藥物溶液可進(jìn)一步含其它添加劑，例如穩(wěn)定劑，止痛劑等。
本發(fā)明的藥物溶液長(zhǎng)期儲(chǔ)存是穩(wěn)定的，在稀釋時(shí)不產(chǎn)生晶體沉淀。因此可適用各種形式的藥劑，例如靜脈注射劑，眼藥水，滴鼻劑，腸內(nèi)注射，皮膚擦劑，局部分散劑，口服藥劑(例糖漿等)。
實(shí)施例下面說(shuō)明的配方僅為了解釋本發(fā)明的目的。
配方1FK506 10mgHCO-60 400mg乙醇 加到 1ml包含上述成份的溶液用通常方法把FK506和HCO-60在乙醇中溶解制備。
下面的溶液也用配方1的相似方法制備。
配方2FK506 5mgHCO-40 200mgPEG400 加到 1ml
配方3FK506 2mg多乙氧基醚 50mg丙二醇 加到 1ml配方4FK506 2mg多乙氧基醚 10mg甘油 0.5ml乙醇 加到 1ml配方5FK506 2mgHCO-60 20mg丙二醇 加到 1ml配方6FK506 1mg聚氧化乙烯(40)單硬酯酸酯 20mg丙二醇 加到 1ml配方7FK506 10mgHCO-60 400mg乙醇 加到 1ml
配方8FK506 5mgHCO-60 400mg乙醇 加到 1ml配方9FK506 25mgHCO-60 400mg乙醇 到 1ml配方10FK506 2mgHCO-60 10mg甘油 0.5ml乙醇 到 1ml由此獲得的含化合物(Ⅰ)非水藥劑溶液長(zhǎng)期儲(chǔ)存是穩(wěn)定的。為了臨床應(yīng)用，在用于注射時(shí)用生理鹽水、葡萄糖溶液稀釋，及用水，果汁，牛奶等稀釋時(shí)不會(huì)產(chǎn)生任何沉淀。因此本發(fā)明的藥劑溶液可用于各種形式的藥物，例如靜脈注射，口服劑等，在非常需要免疫抑制活性的臨床領(lǐng)域能使化合物(Ⅰ)作出貢獻(xiàn)。呈非水藥劑溶液形式的藥物特別好的是由生理鹽水稀釋的靜脈注射劑。
權(quán)利要求
1.含有一種通式的化合物，或其藥用鹽、一種藥用表面活性劑和藥用非水溶液的一種藥劑溶液，
其中每對(duì)鄰位取代基[R1和R2]，[R3和R4]，[R5和R6]分別a).代表兩個(gè)鄰位氫原子，或b).在連結(jié)它們鄰位碳原子之間形成的第二條鍵；除了上述說(shuō)明外，R2可以代表一個(gè)烷基；R7代表H，OH，被保護(hù)羥基或O-烷基，或在和R1連結(jié)中，可代表O；R8和R9各自代表H或OH；R10代表H，烷基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或由=O取代的烷基X代表O，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-；Y代表O，(H，OH)，(H，H)或N-NR11R12或N-OR13；R11和R12任意代表H，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自代表H或烷基；R20和R21各自代表O，或它們可以分別各自代表(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a分別各自代表OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a是被保護(hù)的羥基此外，R20a和R21a可以一起代表在環(huán)氧環(huán)中的氧原子；n是1，2或3；除上述提到的外，Y、R10和R23與和它們連結(jié)的碳原子一起可以代表5-或6-元含N-、S-或O-的雜環(huán)，它們可以是飽和的或不飽和的，并且可以從被選自烷基、羥基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，O-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
2.按照權(quán)利要求1的藥劑溶液，其中化合物(Ⅰ)或它們的藥用的鹽和藥用表面活性劑的重量比為1∶1到1∶100。
3.按照權(quán)利要求2的藥劑溶液，其中藥用的表面活性劑是蓖麻油表面活性劑。
4.按權(quán)利要求3的藥劑溶液，其中藥用的非水溶劑是乙醇。
5.按照權(quán)利要求4的藥劑溶液，其中化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)-〔22，3，1，04，9〕二十八烷-18-烯-2，3，10，16-四酮。
6.制備藥劑溶液的方法，其特征是在藥用的非水溶劑中溶解下式化合物，或其藥用鹽和藥用表面活性劑，
其中每對(duì)鄰位取代基〔R1和R2〕，〔R3和R4〕，〔R5和R6〕分別a).代表兩個(gè)鄰位氫原子，或b).在連結(jié)它們的鄰位碳原子之間形成的第二條鍵;除上述說(shuō)明的外，R2可以代表一個(gè)烷基;R7代表H，OH，被保護(hù)羥基或O-烷基，或在和R1連接中，它代表＝O;R8和R9各自代表H或OH;R10代表H，烷基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基;或由＝O取代的烷基;X代表O，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-;Y代表O，(H，OH)，(H，H)或N-NR11R12或N-OR13;R11和R12各自代表H，烷基，芳基或甲苯磺酰;R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自代表H或烷基;R20和R21各自代表O，或它們可以分別各自代表(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a各自代表OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a是被保護(hù)羥基;此外，R20a和R21a可以一起代表在環(huán)氧環(huán)中的氧原子;n是1，2或3;除上述提到的外，Y，R10和R23與和它們連結(jié)的碳原子一起可以代表5-或6-元含N-，S-或O-的雜環(huán)，它們可以是飽和的或不飽和的，并且可以被選自烷基、羥基、由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，O-烷基，芐基和-CH2Se(C6H5)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含具有免疫抑制活性如下通式化合物的藥劑溶液。
文檔編號(hào)A61K47/14GK1055110SQ9110177
公開(kāi)日1991年10月9日 申請(qǐng)日期1991年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月1日
發(fā)明者中西茂雄, 山中巖 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社