專利名稱：緩釋微膠囊的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及緩慢釋放生理活性肽的微膠囊。
需服用的緩釋藥物被設計有各種劑型，其中有，日本發(fā)明的未經(jīng)審查的專利申請(Toku-Kai Sho)57-118512和與其相應的EP-A-0052510記載了使用凝聚劑如礦物油或植物油利用相分離法制備微膠囊的方法，Toku-Kai Sho 60-100516(相應的美國專利號4652441和4711782)，62-201816(相應的EP-A-01901833)和63-4146記載了水中干燥法制備微膠囊的方法，根據(jù)這些方法，藥物可以有效地結(jié)合于微膠囊中，得到所需的、初始釋放量較低的微膠囊。
在以微膠囊形式給藥時，對那些依賴于與活體機能相互作用的微膠囊的要求可分成各種不同的方面，由于是涉及藥物的，微膠囊可以滿足目前所提出的各種要求。
用生藥降解聚合物制備的含有水溶性藥物的微膠囊已有許多報道，可是，使用水溶性藥物時，特別是分子量較大的生理活性肽時，被聚合物包囊的藥物擴散量很低，藥物在初始期不釋放直到聚合物發(fā)生分解或浸漬，由于制備方法所限在初始階段出現(xiàn)大的劑量峰就不可避免，這使其藥用時發(fā)生困難。特別是在較長時間內(nèi)釋慢釋放的藥劑組合物，藥物以高精度恒速釋放是一個重要的條件，但是沒有微膠囊能滿足那些已知的條件。
鑒于這些條件，本發(fā)明者進行了深入的研究，目的在于找到可在較長時間內(nèi)緩慢釋放生理活性肽的藥劑組合物。結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過使用適當選擇的有限分子量的聚乳酸或乳酸-乙醇酸(100/0到80/20)，可得到具有長時間連續(xù)地，優(yōu)良釋放性的微膠囊，基于這項發(fā)現(xiàn)所進行的進一步研究工作已使本發(fā)明得以完或。
具體講，本發(fā)明的主要目的是提供一種微膠囊，其在至少兩個月時間內(nèi)以零級釋放生理活性肽。其通過制備油包水乳劑進行制備，該乳劑內(nèi)相的水相含有約20～70%(w/w)的上述的多肽，其油相含有重均分子量為7，000到30，000的共聚物或均聚物。丙醇酸/乙醇酸的組成比為80/10到100/0，使上述的油包水乳劑進行微膠囊化。
根據(jù)本發(fā)明，提供了在至少兩個月時間內(nèi)以零級釋放生理活性肽的微膠囊。
用于本發(fā)明的生理活性肽包括那些與兩個或多個氨基酸殘基所構(gòu)成的，其分子量為約200到約100，000的肽。
上述的例子包括促黃體激素釋放激素(LH-RH)及其類似物。例如，具有LH-RH樣活性的物質(zhì)〔參考美國專利3，853，837，4，008，209，3，972，859和4，234，571，英國專利1，423，083，Procedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，Volamc 78，P6509-6512(1981)〕和LH-RH拮抗劑(參考U.S專利4，086，219，4，124，577，4，253，997和4，317，815)。其還包括催乳激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促黑激素(MSH)，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，其鹽及衍生物(參考Toku-Kai Sho 50-121273，51-116465)，促甲狀腺激素(TSH)，促黃體激素(LH)，促卵泡激素(FSH)，后葉加壓素，后葉加壓素衍生物(韌帶加壓素，等)，催產(chǎn)素，降鈣素，甲狀旁腺素(PTH)及其衍生物，(參考Toku-Kai Sho 62-28799)，高血糖糖原質(zhì)分解因子促胃液激素，血管作用腸肽(VIP)，脂肪腎上腺皮質(zhì)激素，血管皮質(zhì)激素，前房促尿鈉泄激素(ANP)，endothelin，分泌素，促胰酶素，縮膽囊素，血管緊張素，入胎盤催乳物，人絨毛膜促性腺激素(HCG)，腦啡肽，腦啡肽衍生物〔參考US.專利4，382，923，E、P申請公開號31，567〕內(nèi)啡肽，京都啡肽，胰島素，生長激素釋放抑制因子，生長激素釋放抑制因子衍生物(參考U.S專利4，087，390，4，093，574，4，100，117和4253，998)，生長激素，及各種細胞增殖分化因子〔如胰島素樣生長因子(IGF)，表皮生長因子(EGF)，成纖維細胞生長因子(FGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，神經(jīng)生長因子(NGF)，肝細胞生長因子(HGF)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)，骨形態(tài)形成因子(BMF)，血管形成因子，血管形成抑制因子，(纖)粘連蛋白，昆布氨酸，等〕，干擾素(α-，β-，和γ-類)，白細胞介素(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ和Ⅶ)，吞噬細胞增強激素，胸腺生成素，胸腺素，胸腺刺激素，胸腺體液因子(THF)，血清胸腺因子(FTS)及其衍生物(參考美國專利4，229，438)，及其它胸腺因子〔參考Proc.Natl.Acad、Sci.U.S.A，Vol、78，P1162-1166(1984)〕，腫瘤壞死因子(TNF)，菌落刺激因子(CSF)，胃動素，紅細胞生成素(EPO)，強啡肽，蛙皮素，神經(jīng)緊張素，變藍菌素，緩激肽，尿激酶，前尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)，及其衍生物(參考Therapeutic Peptide and Proteins?！盋old Spring Harbor Laboratory，New york PP.69-74，1989)，鏈激酶，天冬酰胺酶，血管舒緩素，P物質(zhì)，凝血因子Ⅷ和Ⅸ，溶菌酶氯化物，多粘菌素B，粘菌素，短桿菌肽，桿菌肽，等。
具體地，微膠囊中含有用做生理活性多肽的LH-RH的類似物，其為水溶性，分子量等于或大于1，000〔如TAP-144，表示為(吡啶)谷-組-色-絲-酪-D-亮-精-脯NHC2H5，或為LHRH的拮抗劑，表示為(吡啶)谷-組-色-絲-酪-色-亮-精-脯-甘.NHC2H5〕，其具有在較長時間內(nèi)連續(xù)緩慢釋放的優(yōu)越性。
根據(jù)所使用肽的種類，所需的藥效及藥用時間，這些具有生理活性的肽的用量可在較大范圍內(nèi)選擇，微膠囊劑量通常為0.01mg～5g，更優(yōu)選為0.1mg～2g，其在微膠囊中的濃度取決于藥物的理化性質(zhì)，可選擇的范圍為約0.01%～約50%(w/w)，更優(yōu)選0.1%～30%(w/w)。
上述的多肽在微膠囊的水相中的濃度取決于其理化特性，如水溶性，范圍在約20%～70%，(w/w)，優(yōu)選25～65%(w/w)，更優(yōu)選35～60%(w/w)。
用做控釋物質(zhì)的聚合物包括分子中含有一個酸性殘基的乳酸/乙醇酸的共聚物或均聚物，其微溶或不溶于水，且有生物相容性。其比率取決于所需的緩釋時間，可選擇的范圍為100/0～80/20，優(yōu)選100/0～90/10，更優(yōu)選100/0。
乳酸可以用L-，D-和DL乳酸，特別優(yōu)選通過DL-乳酸單體或低聚物縮聚制備的共聚物或均聚物。
做為含有DL-乳酸/乙醇酸的共聚物或均聚物，則優(yōu)選在無催化劑存在下縮聚得到的不含催化劑的聚合物(參考Toku-Kai Sho 61-285215)。優(yōu)選分散度(重均分子量與數(shù)均分子量之比)為1.5～3.0，特別是1.5～2.5的聚合物。
本發(fā)明中微膠囊的連續(xù)緩釋時間取決于聚合物的分子量和乳酸/乙醇酸的組成比。例如在制備保持連續(xù)零級釋放至少三個月的微膠囊時，當乳酸/乙醇酸的組成比為100/0時，優(yōu)選聚合物的重均分子量為7，000～25，000，而組成比為90/10時，重均分子量為7，000～30，000，而且組成比為80/20時，重均分子量為12，000～30，000。
本說明書中，重均分子量和分散度值利用市售的標準分子量的聚苯乙烯通過凝膠滲透層析進行測定。
制備微膠囊時，油相中聚合物的濃度在約0.5～90%(w/w)范圍內(nèi)選擇，更優(yōu)選約2-60%(w/w)。
含有上述聚合物的溶液(油相)為溶有聚合物的有機溶劑。
上述有機溶劑可以是沸點不高于約120℃且?guī)缀跖c水不混溶的任何有機溶劑。例如鹵代烷(如二氯甲烷、氯仿，氯代乙烷，三氯乙烷，四氯化鈣，等)，乙酸乙酯，乙醚，苯，甲苯，等。也可以使用兩種或多種溶劑的混合物。
在本發(fā)明中，所需的初始釋放量低的微膠囊在制備時不加藥物阻滯物質(zhì)，但可根據(jù)情況添加該阻滯物質(zhì)。該藥物阻滯物質(zhì)為增加內(nèi)層水相粘度，或通過離子的溫度增加效應進行增溶的物質(zhì)，或是含有帶正電荷的堿性基團的化合物，其與聚合物相互作用，增加油包水溶劑的粘度。
上述藥物阻滯物質(zhì)包括，例如，明膠、瓊脂，藻酸、聚乙烯醇、或堿性氨基酸如精氨酸，賴氨酸等，含有堿性氨基酸的多肽，有機堿如N-甲基葡糖胺，及天然或合成堿性聚合物。
這些化合物可單獨使用或是兩或多種的混合物。這些化合物的用量取決于其種類，優(yōu)選其在內(nèi)層水相中的濃度范圍為0.05～90%(n/n)，更優(yōu)選0.1～80%(w/w)。
控制微膠囊釋放性的常規(guī)方法，包括改變水解速度的方法〔Biomaterial Vol S，237-240(1984)〕和將水溶性化合物結(jié)合于微膠囊基質(zhì)中，以增加藥物釋放水通道的方法，可是，前者傾向于縮短釋放時間，而后者導致初始劑量高峰。因此，很難期望近似的零級釋放〔Chem.Pharm.Bull.VoL.36(4)1502-1507(1988)〕。而且，在后者情況下，則擔心由于初始期血藥濃度增加而發(fā)生的付作用。而且，還有一種已知方法(Toku-Kai Sho 57-150609)，即具有的乳酸/PLGA的乙醇酸縮聚比，可增加釋放維持時間。然而，這種方法可以加快聚合物的分解速度，自然地縮短了釋放持續(xù)時間，進而限制了長期連續(xù)釋放的實現(xiàn)。
本發(fā)明的緩釋微膠囊通過下列方法制備
具體講，首先，按前述的濃度，將生理活性肽加到水中，如需要，還可加藥物阻滯物質(zhì)，如前述的明膠或堿性氨基酸，使得到的溶液或混懸液具有前述濃度，得到內(nèi)層水相。
往該內(nèi)層水相中，可加入PH調(diào)節(jié)劑，以保持生理活性肽的穩(wěn)定性或溶解性，如碳酸、乙酸、草酸、檸檬酸，磷酸、鹽酸，氫氧化鈉，精氨酸、賴氨酸及其鹽，而且還可加入做為生理活性肽穩(wěn)定劑的白蛋白，明膠，檸檬酸，乙二胺四乙酸鈉，糊精，亞硫酸氫鈉，或多元醇化合物，如聚乙二醇?；蚴羌尤氤Ｒ?guī)使用的防腐劑，如對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯)，芐醇，氯代丁醇或乙基汞硫代水楊酸鈉。
將如上所得的內(nèi)層水相加到含有聚合物的溶液中(油相)，隨后進行乳化得到油包水型乳劑。
在乳化過程中，采用已知的有效的分散法。使用的方法包括例如間歇振蕩法(該方法使用螺旋漿式攪拌器，汽輪式攪拌器等)，膠體磨法，均化器法，或超聲波法。
隨后，將所制備的油包水乳劑進行微膠囊化，在微膠囊化時，可采用水中干燥法或相分離法。當用水中干燥法制備微膠囊時，將該油包水乳劑再加入第三個水相中，得到W/O/W(水/油/水三元乳劑，隨后，蒸除油相中的溶劑，得到微膠囊。
可往外層水相中加乳化劑，所用的乳化劑可以是能形成穩(wěn)定的水包油乳劑的任何乳化劑。例如陰離子表面活性劑(如油酸鈉，硬脂酸鈉，十二烷基硫酸鈉，等)，非離子表面活性劑，(如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐溫80°，吐溫60，Atlas Powder Co的產(chǎn)品)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60，HCO-50，Nikko Chemicals的產(chǎn)品)，等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纖維素，卵磷脂，或明膠，這種乳化劑可單獨使用，或混合使用，乳化劑濃度可選擇的范圍是約0.01%～20%，優(yōu)選約0.05%～10%。
為蒸發(fā)油相中的溶劑，可采用通常所用的任何常規(guī)方法，該方法為用螺旋漿式攪拌器或磁力攪拌器攪拌的同時，逐漸減壓，或使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，同時調(diào)整真空度。在這種情況下，當聚合物固化劑一定程度后，使W/O/W(水/油/水)乳劑逐漸升溫，以減少溶劑完全除去所需要的時間。
由此制備的微膠囊通過離心或過濾收集，用蒸餾水漂洗，除去粘附于微膠囊表面的游離生理活性肽，藥物阻滯物質(zhì)、及乳化劑，隨后，將所得微膠囊分散于蒸餾水中，并經(jīng)冷凍干燥，如需要，減壓升溫，使微膠囊中的濕氣和溶劑更完全地除去。
在利用相分離法制備微膠囊時，往攪拌著的油包水乳劑中逐漸加入凝聚劑，使聚合物沉淀并固化。
凝聚劑可以是任何溶劑溶性的聚合物，礦物油或植物油化合物，例如硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻子油，礦物油、正己烷，正庚烷等。它們可以做為兩種或多種混合物使用。
如上制備的微膠囊經(jīng)過濾收集，反復用，(例如)庚烷洗，以除去聚合物中的不良溶劑。進而，用類似于水中干燥的方法，除去游離藥物，并分離溶劑，為防止洗滌時微膠囊相互聚集，加入了防止聚集的試劑。
本發(fā)明中按上述的水中干燥法制備的緩釋微膠囊具有更優(yōu)選的長期穩(wěn)定緩釋特性。
本發(fā)明微膠囊給藥的劑型包括注射劑，埋入劑，及直腸或子宮粘膜吸收劑。
如上法得到的微膠囊，若需要經(jīng)輕微粉碎后，過篩，除去過大的微膠囊。微膠囊的平均粒度范圍為約0.5～1000um，理想的并優(yōu)選的范圍是約2～500um，當微膠囊用做混懸型注射劑時，其粒徑只需滿足分散性和注射需要，如理想的范圍是約2～100um。
用本發(fā)明方法制備的微膠囊有許多優(yōu)點，例如，其在制備中幾乎不發(fā)生相互聚集或粘附?？梢缘玫搅钊藵M意的具有任意粒度的球形微膠囊。從油相中除水的步驟易于控制，因此決定藥物釋放速度的微膠囊表面結(jié)構(gòu)也可得到控制。
按本發(fā)明方法所制備的微膠囊可以注射和埋入肌內(nèi)，皮下，靜脈內(nèi)或在器官，連接腔或損傷部位(如腫瘤)而方便地給藥，其也可用各種劑型給藥，也可用做制備這些劑型的材料。
例如，用本發(fā)明的微膠囊制備注射劑時，將本發(fā)明的微膠囊、與分散劑(如吐溫80，HCO-60，羧甲基纖維素，藻酸鈉等)，防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等)，等滲劑(如氯化鈉，甘露糖醇，山梨醇，葡萄糖，等)分散于水介質(zhì)中，或與植物油如芝麻油或玉米油一道混懸于水介質(zhì)中，將該分散液或混懸液制成適用的緩釋注射劑。
同時，通過添加賦形劑(如甘露糖醇，山梨醇，乳糖、葡萄糖等)，臨時加入注射用蒸餾水或適宜的分散劑使所得的混合物重新分散并通過冷凍干燥或噴霧干燥使其固化，能使上述的微膠囊化的緩釋注射劑轉(zhuǎn)變或更加穩(wěn)定的緩釋注射劑。
本發(fā)明緩釋制劑的劑量，根據(jù)做為活性成分的生理活性肽的種類和用量，劑型、藥物釋放時間，受藥動物(如溫血動物如小鼠、大鼠、兔子、羊、豬、牛、馬、人)及用藥目的而變化，但應在該活性成分的有效劑量范圍內(nèi)。例如每個動物所用的微膠囊的單劑量適宜的選擇范圍為約0.1mg～100mg/kg體重，優(yōu)選約0.2mg～50mg/kg體重。
按這種方法，制備得到微膠囊形式的藥劑組合物，其含有高于單劑量的有效量生理活性肽，和生物相容性聚合物，它可以在長時間內(nèi)連續(xù)釋放藥物。
本發(fā)明的緩釋制劑具有下列特性，其中(1)以各種劑型達到連續(xù)地緩釋生理活性肽，具體地，當需要注射劑長期治療時，通過每三個月，或每六個月注射一次該制劑，即能獲得理想的，穩(wěn)定的療效，而不需每天給藥。因此，該制劑比常規(guī)的緩釋制劑緩釋時間更長。(2)當含有生物降解性聚合物的該類制劑注射給藥時，不再需要植入外科手術(shù)，而該制劑與普通混懸型注射劑同樣，可方便地經(jīng)皮下，肌肉，或在器官或損傷部位給藥。而且，藥物釋放完成后，無需從體內(nèi)取出基質(zhì)。
下列參考實施例和實施例更詳細地描述了本發(fā)明。
參考實施例1行裝有溫度計、冷凝器、和氮入口管的四頸燒瓶中，加入160g的85%DL-乳酸水溶液。溶液在氮蒸汽中減壓加熱六小時蒸餾除去水，內(nèi)溫和壓力范圍為105℃和350mm Hg到150℃和30mm Hg。反應在175℃和減壓條件下(3～5mm Hg)進行90小時，隨后冷至室溫，得到98g無色的大量聚合物。將該聚合物溶于四氫呋喃，用市售的標準分子量的聚苯乙烯通過凝膠滲透層析測定其重均分子量和分散度，分別為17，200和1.89。
實施例1將400mgTAP-144溶于0.5ml蒸餾水得到水相，將水溶液加到含有4g聚-DL-乳酸〔Lot№.870818，重均分子量為18，000，(微膠囊Lot№ 244，245)和Lot№.880622，重均分子量為18，200，分散度1.76(微膠囊Lot№.248)〕的7.5ml二氯甲烷溶液，混合物于小型均化器(Polyron，Kinematica產(chǎn)品，瑞士)中攪拌60秒，得到油包水乳劑，將該乳劑冷至15℃，然后傾入1，000ml預先冷至15℃的0.25%聚乙烯醇水溶液中，用小型均化器攪拌得到水/油/水乳劑，隨后，蒸除二氯甲烷并不斷攪拌，而使內(nèi)部油包水乳劑固化，離心收集該固化物質(zhì)。
將該物質(zhì)再分散于蒸餾水中，離心并洗滌藥物，釋出分散劑。
收集的微膠囊冷凍干燥除去溶劑，使完全脫水得到粉狀產(chǎn)品。包封于微膠囊(Lot.244，245，248)中的藥物含量為9%，包囊率為100%或更多。
將微膠囊給大鼠(n＝5)皮下給藥，通過定量測定體內(nèi)釋藥速率可確定注射部位微膠囊中的TAP-144。結(jié)果見表1
表1，體內(nèi)釋放速率。
皮下保留藥量(%)Lot 1天 2周 4周 8周 14周244 102.2 89.0 70.2 44.0 9.5245 105.9 82.4 69.4 52.1 9.8248 104.1 75.4 72.8 43.7 11.6這些微膠囊無初始大劑量峰，可觀察到TAP-144連續(xù)釋放14周，即長于3個月，并具有良好的重復性。
實施例2類似地，將400mg TAP-144溶于0.5ml蒸餾水中得到水相，將4g聚DL-乳酸(重均分子量為8，400，Lot.870304，微膠囊Lot.312)溶于5ml二氯甲烷中得到油相，將水相和油相按上述方法混合得到油包水乳劑。
該乳劑冷至13℃，傾入1，000ml的0.25%聚乙烯醇水溶液，將混合物按上述方法處理得到水/油/水乳劑，將其制成微膠囊。
將550mgTAP-144溶于1ml蒸餾水，另外，將三種聚DL-乳酸(Lot№.890717，分子量14，000，分散度2.00，微球Lot.402;Lot№.890720，分子量17，200，分散度1.89，微膠囊Lot№.405;Lot№.890721，分子量17，500，分散度1.87，微膠囊Lot№.406)各4g分別溶于7.5ml二氯甲烷，將前述的水溶液分別溶于各二氯甲烷溶液，同前法，得到三個油包水乳劑，將乳劑分別傾入三個100ml預先冷至15℃(第一個)和180℃(第二、三個)的0.25%聚乙烯醇水溶液中，并按前述方法處理，分別得到微膠囊，藥物包囊率分別為101%，113%和103%。
表2表示如前法測定的各微膠囊的體內(nèi)釋藥速率。
表2皮下保留物量(%)Lot n 1天 1周 2周 8周 12周 14周312 5 86.3 82.2 41.2 9.8 - -402 3 98.0 78.2 64.9 38.4 20.0 -405 5 88.8 79.4 52.2 33.8 - 21.3406 5 85.5 86.2 56.7 38.8 - 23.1經(jīng)過少量的初始釋放后，藥物連續(xù)緩釋2個多月。釋放時間取決于所用的高分子量聚合物的水解速率。
實施例3按實施例1的方法制備微膠囊，將400mgTAP-144溶于0.5ml蒸餾水制備水相，溶解4g聚乳酸-乙醇酸(90/10)〔Lot№.870320(重均分子量19，000)，微膠囊Lot№.315;Lot№.891020(重均分子量13，800)，微膠囊Lot№.410〕制備油相參照微膠囊Lot№.410，將550mgTAP-144溶于1ml蒸餾水所制備的水溶液用做內(nèi)層水相，隨后，將油包水乳劑和外相的溫度分別調(diào)到15℃和18℃，微膠囊的包囊率分別為106%和100%。
同前述方法，將微膠囊給大鼠皮下給藥，測定體內(nèi)釋藥速率，表3表明，微膠囊連續(xù)緩釋達二個多月。
表3體內(nèi)釋藥速率(n＝5)皮下保留藥量(%)Lot 1天 1周 2周 4周 6周 8周 10周315 77.4 76.0 59.2 51.6 41.1 25.8 -410 93.5 88.3 64.1 52.5 33.1 32.7 15.4實施例4按實施例1方法制備微膠囊，將280mgTRH(游離型)溶于0.25ml蒸餾水得到水相，將實例2中所用的聚-DL-乳酸(平均分子量17，200，分散度1.89)溶于6ml二氯甲烷得到油相，調(diào)節(jié)油包水乳劑和外層水相為15℃，所得微膠囊(Lot№.R-103)包囊率為85.8%。
表4表明，由此制備的微膠囊緩釋長達3個月。
表4皮下保留藥量Lot 1天 2周 4周 8周 12周R103 98.3 80.0 61.8 30.6 6.權(quán)利要求
1.至少二個月內(nèi)，零級釋放生理活性肽的微膠囊，其先通過制備油包水乳劑，乳劑包括含有約20～70%(w/w)上述多肽的水相，和含有重均分子量7，000～30，000的共聚物或均聚物，且乳酸/乙醇酸組成比為80/10～100/0的油相，然后使該乳劑微膠囊化來制備。
2.權(quán)利要求1的微膠囊，其中油包水乳劑分散于水相，使所得的水/油/水三元乳劑進行水中干燥。
3.權(quán)利要求1的微膠囊，其中多肽含有二或多個氨基酸殘基，分子量約為200-100，000。
4.權(quán)利要求1的微膠囊，其中多肽為促黃體激素釋放激素(LH-RH)及LH-RH的類似物，其為水溶性，分子量等于或大于1，000。
5.權(quán)利要求1的微膠囊，其中多肽為(吡啶)谷-組-色-絲-酪-D-亮-亮-精-脯NHC2H5(TAP-144)。
6.權(quán)利要求1的微膠囊，其中多肽為促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。
7.權(quán)利要求1的微膠囊，其中乳酸/乙醇酸的組成比90/10～100/0。
8.權(quán)利要求1的微膠囊，其中均聚物為重均分子量7，000到25，000的聚乳酸。
9.權(quán)利要求1的微膠囊，其中內(nèi)層水相含有25～65%(w/w)的上述多肽。
10.權(quán)利要求1的微膠囊，其中內(nèi)層水相含有35～60%(w/w)的上述多肽。
11.權(quán)利要求1的微膠囊，其中所制備的內(nèi)層水相中不加藥物阻滯物質(zhì)。
12.至少二個月內(nèi)零級釋放藥物的微膠囊的制備方法，其包括制備油包水乳劑，內(nèi)層水相含有20～70%(w/w)上述多肽，油相含有重均分子量7，000～30，000的共聚物或均聚物，乳酸/乙醇酸的組成比為80/20～100/0，使油包水乳劑進行水中干燥和相分離。
13.權(quán)利要求12的方法，其中油包水乳劑分散于水相中，使所制備的水/油/水三元乳劑進行水中干燥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中油包水乳劑分散于含有乳化劑聚乙烯醇的水相中。
15.權(quán)利要求12的方法，其中多肽含有2或多個氨基酸殘基，且重均分子量約為200～100，000。
16.權(quán)利要求12的方法，其中多肽為促黃體激素釋放激素(LH-RH)，及LH-RH的類似物，其為水溶性，分子量等于或大于1，000。
17.權(quán)利要求12的方法，其中多肽為(吡啶)谷-組-色-絲-酪-D-亮-亮-精-脯NHC2H5(TAP-144)。
18.權(quán)利要求12的方法，多肽為促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。
19.權(quán)利要求12的方法，其中乳酸/乙醇酸的組成比為90/10～100/0。
20.權(quán)利要求12的方法，其中均聚物為重均分子量為7，000～25，000的聚乳酸。
21.權(quán)利要求12的方法，其中內(nèi)層水相含有25～65%(w/w)多肽。
22.權(quán)利要求12的方法，其中內(nèi)層水相含有35～60%(w/w)多肽。
23.權(quán)利要求12的方法，其中所制備的內(nèi)層水相中不加藥物阻滯物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供了至少在二個月內(nèi)，零級釋放生理活性多肽的微膠囊，可通過油包水乳劑制備，其水相含有約20～70％(W/W)的上述多肽，而油相含有重均分子量為7,000～30,000的共聚物或均聚物，其乳酸/乙醇酸的組成比為80/10～100/0，并使該油包水乳劑微膠囊化。
文檔編號A61K9/50GK1054009SQ9110101
公開日1991年8月28日 申請日期1991年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月13日
發(fā)明者岡田弘晃, 井上彌生, 小川泰亮 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社