專利名稱：磷脂水制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用溶脹促進(jìn)劑制備磷脂水制劑的方法以及將該制劑應(yīng)用于制備脂質(zhì)體。
磷脂和脂質(zhì)體系許多研究的對象并已在大量發(fā)表的文獻(xiàn)中進(jìn)行了介紹。因此，在水介質(zhì)中處理磷脂就其巨大經(jīng)濟(jì)意義而言具有重要的作用。同時(shí)對脂質(zhì)體作為各種活性物質(zhì)的載體用于治療也引起人們很大的興趣。
然而公眾已經(jīng)知道，各種磷脂實(shí)際上不溶于水，而且在水中只是緩慢地膨脹，尤其是如不采用耗資的方法，就不可能制備較高濃度的磷脂或脂質(zhì)體水溶液。關(guān)于制備脂質(zhì)體的各種方法，Szoka等已經(jīng)進(jìn)行了綜述介紹(參閱Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9，467-508，1980)。
但是許多應(yīng)用領(lǐng)域仍然想望能在水中溶解磷脂，或至少能使其分散在水中。
EP-98561介紹了加入有機(jī)溶劑和乳化劑，使磷脂混合物或含磷脂混合物在溶液中溶解或乳化。DE-PS-1141639介紹了使用膽汁酸的鹽類，使磷酸膽堿-甘油二酯化合物溶于水。DE-AS-1227191介紹了在乙醇存在下用脂族聚醇，使卵磷脂在水中乳化。DE-OS-1617542介紹了用含糖的醇水溶液使脫油粗卵磷脂溶于水。US-PS-2402690介紹了加入單酸甘油酯，能使含油卵磷脂分散于水中。DE-PS-3218027介紹了加入羥乙基脂肪酸酰胺，可以獲得液化水溶性磷脂。但是為了使某些磷脂或一定的磷脂混合物或卵磷脂混合物發(fā)揮作用，上述方法都存在著嚴(yán)重缺點(diǎn)，因此只能在很少的幾種特定條件下才能使用。采用DE-OS-3610873所述方法，加入一定的胺，雖然可以使許多磷脂或卵磷脂混合物可以分散或溶解于水中，但是由于溶液介質(zhì)(所用的胺)的有害的刺激(有味！)和毒性，這些溶液不適宜口服、非腸道和局部施用。
為了由磷脂或磷脂混合物制備脂質(zhì)體和制備脂質(zhì)體溶液，過去已經(jīng)研究了許多方法，這些方法已經(jīng)作為常規(guī)方法在使用。然而根據(jù)不同的方法，獲得的脂質(zhì)體的成份和大小也各不相同，必然使許多種類的脂質(zhì)體各有不同。
一般最常用的方法即所謂的“薄膜工藝”，即先將磷脂或磷脂混合物溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，例如氯仿、乙醚和乙醇等，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑，使圓底燒瓶中留下一層薄薄的類脂薄膜，加入水或適合的緩沖溶液后即形成脂質(zhì)體(Bangham，A.D.etal.，MethodsinMembraneBiology1，1-68，1976)。由此獲得多層薄片狀脂質(zhì)體(MLV)，其缺點(diǎn)是顆粒大小和不同大小的顆粒的分布差異很大。
通過超聲波對多層薄片狀脂質(zhì)體進(jìn)行處理(Huang，G.，Biochemistry8，346-352，1969)可使顆粒變小，由此得到單層脂質(zhì)體，其缺點(diǎn)是有時(shí)出現(xiàn)重金屬粉末。
采用Batzri和Korn的注入法(Batzri，S.，Korn，E.D.，Biochim.Biophys.Acta，298，1015-1019，1976)也可得到脂質(zhì)體溶液，該方法是將溶于乙醇的類脂注入緩沖溶液中。這種方法并不適用于工業(yè)規(guī)模，因?yàn)楸仨氂煤芏嗟娜肆ξ锪Τト軇?br> 使用法蘭西壓力機(jī)在較低壓力下，將常規(guī)方法生產(chǎn)的多層薄片狀脂質(zhì)體制劑擠壓通過狹縫，也可得到單層薄片狀脂質(zhì)體(Hamilton，R.L.，etal.，J.Lipid.Res.，21，981-992，1980)。
還有一種方法是由磷脂和表面活性物質(zhì)加溶劑，生成類脂-去垢劑膠囊，去除去垢劑后形成脂質(zhì)體。但是徹底除去去垢劑可能需要投入很多的人力物力，而且去垢劑還常常殘留在脂質(zhì)體制劑中。
上述各種方法的共同的缺點(diǎn)在于都要使用有機(jī)溶劑才能生產(chǎn)，如使用氯仿、乙醚、乙醇或其他有機(jī)溶劑。這些溶劑至少對人的皮膚有刺激作用，其中還有部分毒性作用，因此必須采用一些昂貴的方法，從磷脂溶液或脂質(zhì)體水制劑中徹底除去這些溶劑。
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種方法能夠非常簡單地將不同組份和不同濃度的磷脂轉(zhuǎn)化為適宜于制備脂質(zhì)體的水制劑。
令人驚奇地已經(jīng)得到這種方法，即在水中加入一定量的溶脹促進(jìn)劑或溶脹促進(jìn)劑混合物，用攪動產(chǎn)生自發(fā)溶脹，就可直接加工來源極不相同的磷脂和組份濃度極不相同的磷脂混合物。
本發(fā)明的任務(wù)是通過一種制備磷脂水制劑的方法予以解決，即磷脂在溶脹促進(jìn)劑存在下，將磷脂放置水中攪動，其特征在于用pH5-7的飽和或不飽和的有機(jī)羧酸和其與強(qiáng)堿生成的鹽的混合物作為溶脹促進(jìn)劑，用量為1-30(重量)%溶脹促進(jìn)劑和20-50(重量)%磷脂，余量為水(均以制劑的總重量計(jì))。
優(yōu)選采用1-10(重量)%(以制劑總重量計(jì))的溶脹促進(jìn)劑。較佳的飽和和或不飽和羧酸是10-20個(gè)碳原子的天然或合成的羧酸。例如正亮氨酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、十七酸、花生酸、山萮酸、十一酸、10-十一酸、十三酸、十五酸、十九酸、二十一烷酸，月桂烯酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、反巖芹酸、油酸、反油酸、亞油酸、反亞油酸、亞麻酸、桐酸、順式9-二十碳烯酸、廿碳烯酸、芥酸、巴西烯酸、
魚酸、羥基十一酸、巖芹酸、十八碳四烯酸、10-甲基十八酸、異十三酸(一種C13-酸異構(gòu)體混合物)、10-甲基硬脂酸，以及它們的混合物。
溶脹促進(jìn)劑也可用通式Ⅰ的骨膠原水解產(chǎn)物或膠原相應(yīng)的?；猱a(chǎn)物。
式中R1代表氫或1-22個(gè)碳原子的飽和或不飽和的?；?
R2代表骨膠原氨基酸的側(cè)鏈;
R3代表1-10的整數(shù)。
骨膠原主要含有甘氨酸、脯氨酸和羥基脯氨酸，還含少量谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、亮氨酸、絲氨酸和異亮氨酸。
R2對各個(gè)氨基酸具有下列含意R2＝-H (對甘氨酸)R2＝-CH2-CH2-CH2- (對脯氨酸)R2＝-CH2-CHOH-CH2- (對羥基脯氨酸)R2＝-CH2-CH2-COOH (對谷氨酸)R2＝-(CH2)3-NH-C＝+NH2(對精氨酸)NH2R2＝-CH3(對丙氨酸)
R2＝-CH2-COOH (對天冬氨酸)R2＝-(CH2)4-+NH3(對賴氨酸)R2＝-CH2-CH-CH3CH3(對亮氨酸)R2＝-CH2OH (對絲氨酸)R2＝-CH-CH2-CH3(對異亮氨酸)CH3羧酸還可用酪蛋白、角蛋白或羥基吡咯啉的O-?；苌锏乃猱a(chǎn)物或酰基化水解產(chǎn)物。
?；被峄蝓；幕蚰憠A以及它們的鹽同樣也是適用的。
與有機(jī)羧酸能生成鹽的強(qiáng)堿中特別適用的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨和胺，如乙醇胺和三乙醇胺。
所有天然的和合成的磷脂都可用作水制劑的磷脂，水化的或非水化的均可。例如大豆-卵磷脂30%磷脂酰膽堿、1-2%溶血磷脂酰膽堿、22%磷脂酰乙醇胺、1-2%溶血磷脂酰乙醇胺、3-4%磷脂酰絲氨酸、18%磷脂酰肌醇、13%植物糖脂、2%磷脂酸，還有8%類脂。
油菜籽-卵磷脂30-32%磷脂酰膽堿、3%溶血磷脂酰膽堿、30-32%磷脂酰乙醇胺、2-3%溶血磷酰脂乙醇胺、14-18%磷脂酰肌醇、1%溶血磷脂酰肌醇、10%植物糖脂、1%磷脂酸，還有2-3%類脂。
紅花-卵磷脂32-39%磷脂酰膽堿、1-2%溶血磷脂酰膽堿、14-17%磷脂酰乙醇胺、2%溶血磷脂酰乙醇胺、21-27%磷脂酰肌醇、1%溶血磷脂酰肌醇，還有15-28%類脂。
蛋-卵磷脂73%磷脂酰膽堿、5-6%溶血磷脂酰膽堿、15%磷脂酰乙醇胺、2-3%溶血磷脂酰乙醇胺、1%磷脂酰肌醇、2-3%鞘磷脂、1%縮醛磷脂。
各種卵磷脂均可用已知方法純化，相應(yīng)的磷脂都可分離成單個(gè)成分，如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰甘油、n-?；字Ｒ掖及贰⒘字?、心磷脂、鞘磷脂、縮醛磷脂等，也可制成烯屬混合物。
市售磷脂制品含有下列成份PhospholiponR100(96%磷脂酰膽堿)，PhospholiponR100 H(98%磷脂酰膽堿，全水化)，PhospholiponR80(80%磷脂酰膽堿、10%磷脂酰乙醇胺)，PhospholiponR55(55%磷脂酰膽堿、25%磷脂酰乙醇胺、2%磷脂酰肌醇)，PhospholiponR38(38%磷脂酰膽堿、16%N-?；字Ｒ掖及?，PhospholiponR25(25%磷脂酰膽堿、25%磷脂酰乙醇胺、20%磷脂酰肌醇)。這些磷脂制品可按EP-68295所述方法制備。
合成磷脂可以考慮的例子有聯(lián)十六酰磷脂酰膽堿，聯(lián)十四酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二亞油酰磷脂酰膽堿、二牛油酰磷脂酰膽堿、二己酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿，尤其可用二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二棕櫚酰磷脂酰甘油。
關(guān)于溶脹促進(jìn)劑的作用，主要在其種類和用量，必要時(shí)考慮羧酸與鹽的比例，需與磷脂或磷脂混合物相一致。
為了避免磷脂分解或皂化為溶血磷脂，制劑的pH應(yīng)為5-7。
磷脂以及必要時(shí)還有其他助劑和應(yīng)包括的組份都可裝入常規(guī)攪拌設(shè)備中。
強(qiáng)烈的攪拌作用主要是為了充分混合，攪拌設(shè)備可以用轉(zhuǎn)子攪拌器、葉式攪拌器、螺旋漿攪拌器和混合用透平，但最好裝有排噴器。裝磷脂時(shí)應(yīng)非常注意，操作前先將設(shè)備滅菌消毒，以制備無熱原制劑。混合可在室溫和高至50℃的溫度條件下進(jìn)行。
按本發(fā)明方法用溶脹劑制備的磷脂水制劑可用水稀釋，從而形成脂質(zhì)體相或脂質(zhì)體。與電解質(zhì)結(jié)合使用時(shí)，在裝有攪拌器的非常簡單的容器中生成的脂質(zhì)體的泡徑大小為10nm-1500nm。根據(jù)攪拌和混合強(qiáng)度，磷脂的膨脹需要10-60分鐘。按本發(fā)明方法制備的制劑呈膠狀混合物，可用水稀釋。本發(fā)明方法的一個(gè)特殊的優(yōu)點(diǎn)是脂質(zhì)體可以在混合器一個(gè)裝置中形成。
為了使磷脂在水中充分濕潤和迅速膨脹，在混合時(shí)根據(jù)需要也可與助溶劑結(jié)合使用，如低級醇(甲醇、乙醇、丙醇)，氯仿、二氯甲烷等易蒸發(fā)有機(jī)溶劑。如果在以后形成的組份中需要含有脂質(zhì)體，則更需要考慮使用有機(jī)溶劑。然而需要再從制劑中除去有機(jī)溶劑，因此最好盡可能少用或不用有機(jī)溶劑。在混合磷脂時(shí)，水中可加入的其他輔助物質(zhì)有電解質(zhì)，如NaCl，CaCl2，Na2HPO4，NaHCO3，膽堿鹽酸鹽、磷酸膽堿、乙酸鈉或它們的混合物。輔助物質(zhì)的用量以制劑的總重量計(jì)最好為0(重量)%至20(重量)%。輔助物質(zhì)可在磷脂加入水中的同時(shí)加入，但也可在磷脂加入水中后再加到制劑水溶液中。
制劑中還可附加碳水化合物和/或淀粉水解產(chǎn)物、單糖、雙糖和它們的混合物。
附加物質(zhì)的量以制劑總重量計(jì)不超過30(重量)%。
脂質(zhì)體中可含有各種不同的成份，例如治喘息藥氨茶堿、腎上腺素、麻黃素、異丙腎、異丙喘寧、去甲腎上腺素、茶堿、叔丁喘寧。
強(qiáng)心苷洋地黃、洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷丙。
抗高血壓藥肼苯噠嗪、氨酰心安、Captopril。
抗寄生蟲藥吡喹酮、戊烷脒、甲硝基羥乙唑。
抗心律不齊藥氨酰心安、異二縮山梨醇、萘心安、異搏定。
激素皮質(zhì)甾類、睪酮、抗利尿藥、雌激素、甲狀腺、生長激素、黃體酮、促性腺激素、鹽皮質(zhì)激素、降鈣素、促皮質(zhì)素。
抗糖尿病藥胰島素、氯磺丙脲。
抗癌藥阿霉素、正定霉素、博來霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、長春新堿、氨甲喋呤、長春堿、氯氨鉑。
鎮(zhèn)靜劑Benziodoazepine，氯丙嗪，Bytyrophenon，羥嗪、安寧、吩噻嗪、利血平、Thioxanthin。
類甾醇倍他米松、地塞米松、羥基可的松。
抗組胺藥去敏靈、氯苯吡丙胺、苯海拉明。
鎮(zhèn)靜劑+止痛藥嗎啡、氫化嗎啡酮、可待因、可待因+類似合成藥物、哌替啶、羥基雙氫嗎啡酮、苯巴比妥、巴比妥。
抗菌素羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素、氨羥芐頭孢菌素、噻吩甲氧頭孢菌素、頭孢菌素、紅霉素、慶大霉素、氧雜頭霉素、Imipenem、青霉素、氧哌嗪青霉素、四環(huán)素、托普霉素、萬古霉素、其他氨基糖苷。
蛋白質(zhì)+糖蛋白苯胺氮芥、白細(xì)胞溶菌素1，2，3，4，5，6，CytokineGM-CFS，M-CSF，G-CFS，抑制素、神經(jīng)生長因子、腫瘤生長因子、腫瘤組織壞死因子、繆勒抑制物質(zhì)、胰島素、骨膠原、纖維結(jié)合素、褐藻氨酸、可通過DNA重組得到的其他蛋白。
免疫藥物干擾素、白細(xì)胞溶菌素-2-球蛋白、單克隆抗體。
抗菌劑兩性霉素B，Myconazol，胞壁酰二肽、Chlortrimazol。
高滲藥物多巴胺、右旋苯丙胺。
疫苗流感疫苗。
抗病毒藥Acylovir及其衍生物，兒用退熱片-511711，三氮唑核苷、金剛烷乙胺，金剛胺、疊氮胸苷及其衍生物，腺嘌呤-Arabinosid，脒類蛋白酶抑制素。
核酸及其類似物DNA，RNA甲基磷酸鹽及其類似物。
其他細(xì)胞表面受體阻滯劑。
在脂質(zhì)體制劑中作為化妝品和營養(yǎng)的活性物質(zhì)優(yōu)先考慮下列物質(zhì)
放線菌素D，乙酰谷氨酸、AD32，、腺苷三磷酸、腎上腺素、阿霉素、丙氨酸、白蛋白、別嘌呤醇、蘆薈提取液、氨基苯甲酸、硫酸苯丙胺、Amglo葡糖苷酶、血管緊張素、蒽環(huán)烯、抗壞血酸、L-天冬酰胺酶、咪唑硫嘌呤、細(xì)菌、Benaxoprofen，倍他米松、2，3-二磷酸甘油酸、雙甲苯喘定甲磺酸鹽、溴吡二氮草、溴隱亭、Butaconazolnittrat，降血鈣素、腎上腺色素縮氨脲、胡蘿卜素、酪蛋白、氯化喹啉、糜蛋白酶、氯硝安定、輔酶、秋水仙堿、骨膠原、皮質(zhì)甾類、維生素B12、環(huán)孢菌素、阿糖胞苷、道諾霉素，十烴甘油一月桂酸、地塞米松、葡聚糖、診斷劑、安定、磷酸聯(lián)十六烷酯、二羥基麥角毒素、二羥基丙酮、硫氮
酮、潘生丁、DNA、阿霉素、EDTA、彈性硬蛋白、麻黃素、腎上腺素、麥角堿、紅霉素、雌二醇、硫代水楊酸乙基汞、鐵蛋白、絲蛋白、氟硝安定、膚輕松、5-Fluoracil、Frentizol、α-球蛋白、Glycagon、葡萄糖、谷胱甘肽、甘油、甘氨酸、糖蛋白、氯金酸鈉、灰黃霉素、烏嘌呤、血紅蛋白、肝素、皰疹抗原、玻璃酸、氫醌、氫可的松、羥基脯氨酸、茛菪堿、布洛芬、雙咪苯脲、丙咪嗪、免疫球蛋白、Imometacin、五磷酸肌醇、四磷酸肌醇、胰島素、干擾素、安茴酰牛扁堿、肉豆蔻酸異丙酯、激肽釋放酶抑制劑，酮基布洛芬、凝固因子、潤膚劑、乳清蛋白、羊毛甾醇、LH-RH、亞麻酸、亞油酸、氯苯咪吲哚、去氧安定、甲氟喹、銻酸甲基葡胺、倍他咪松-戊酸鹽、蛋氨酸、氨甲喋呤、胞壁酰二肽、萘普生、Natriumchromoglycat，、亞硫酸鈉、硝基安定、谷維素、氧化毒素、PEG、青霉胺、青霉素、戊烷脒、過氧化角鯊?fù)椤⒈Ｌ┧?、多聚A，E，聚乙烯羧酸乙酯、氫潑尼松、伯喹、黃體酮、萘心安、蛋白質(zhì)、蛋白水解產(chǎn)物、Pyrenzepen、吡咯型谷氨酸、吡咯羧酸、放射性同位素、類視黃素、蓖麻油、RNA，Salbunatol，水楊酸鹽、東莨菪堿、胰泌素、血清白蛋白、芝麻油、α-谷甾醇、康力龍、硬脂酰谷氨酸、硬脂酰胺、豆甾醇、鏈霉素、毒毛旋花子苷、蔗糖二硬脂酸酯、甜扁桃油、超氧物歧化酶、茶堿、溴化雙噻甲哌啶、維生素E、Tretinoid、喘速寧、三乙醇胺、水楊酸三乙醇胺、馬來酸三甲波亭、胰蛋白酶、泛醌、尿激酶、菌苗、香莢蘭醛、凡士林Codex，后葉加壓素、長春花堿酰胺、維生素、酒石酸醛。
通過透析、凝膠層析、浮選、離心和超速離心或去垢劑吸收等方法可將非應(yīng)所含物質(zhì)進(jìn)行分離。方法的選用決定于所制備脂質(zhì)體的種類。這些方法均為專業(yè)人員所熟悉。
但是非應(yīng)所含物質(zhì)的分離并不重要，多數(shù)情況下可以不需要分離，如果脂質(zhì)體制劑用作潤膚劑。
如果下列脂質(zhì)體作為藥物制劑或醫(yī)用目的，則非應(yīng)包括的物質(zhì)的分離是重要的。
現(xiàn)根據(jù)實(shí)施例詳盡說明本發(fā)明。
實(shí)施例1在一個(gè)由市場上出售的普通實(shí)驗(yàn)室混合器中，將3g磷脂(含80%磷脂酰膽堿)，0.1g硬脂酸鈉鹽和10g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌30分鐘，在很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成pH約為6的高稠度均勻的膨脹相，再用水稀釋后，由該膠滯體制備脂質(zhì)體制劑。
實(shí)施例2在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.1g油酸鉀、0.8g油酸和10g Phospho-liponR100(高濃縮磷脂酰膽堿)和去除礦物質(zhì)的100g水在50℃下強(qiáng)烈攪拌30分鐘，在很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成pH約為7的均勻粘稠的膨脹相。
實(shí)施例3在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將10g濃縮的磷脂(80%磷脂酰膽堿)，0.1g油酸鉀和0.8g油酸和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌20分鐘。經(jīng)很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成均勻粘稠的膨脹相，pH值6.5。
實(shí)施例4在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.1g硬脂酸鈉、0.4g硬脂酸和3g PhospholiponR100H(全水合、高濃度磷脂酰膽堿)和100g去除礦物質(zhì)的水在80℃下強(qiáng)烈攪拌，經(jīng)很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成高粘稠的均勻的膨脹相，pH為8.5。
實(shí)施例5在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.2g棕櫚酸鉀和15g PhospholiponR100(高度濃縮的磷脂酰膽堿)和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌10分鐘，經(jīng)很短時(shí)間后，由膨脹的磷脂形成均勻粘稠的膨脹相，pH為6.5。
實(shí)施例6在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.2g棕櫚酸、0.1g三乙醇胺、15gPhospholiponR100(高度濃縮的磷脂酰膽堿)和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌10分鐘，在很短時(shí)間后，磷脂膨脹，形成均勻粘稠的膨脹相，pH為7.5。
實(shí)施例7在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.1g油酸鉀和10g磷脂(含80%磷脂酰膽堿)和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌，在很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成均勻粘稠的膨脹相，pH為7.5。
實(shí)施例8在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.1g油酸鉀和10g磷脂(含50(重量)%磷脂酰膽堿)和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌30分鐘。加入的磷脂迅速膨脹，形成均勻粘稠的膨脹相，pH為5.7。
實(shí)施例9在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將0.2g棕櫚酸鉀，15g PhospholiponR100(濃縮磷脂酰膽堿)，2g飛廉(Distel)油和100g去除礦物質(zhì)的水在50℃下強(qiáng)烈攪拌10分鐘，經(jīng)很短時(shí)間后，加入的磷脂膨脹，形成均勻粘稠的膨脹相，pH為6.5。
實(shí)施例10在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將3.5gLipacide(酰基化骨膠原水解產(chǎn)物)，0.2g氫氧化鉀，1g磷脂(含80%(重量)磷脂酰膽堿)和5.5g去除礦物質(zhì)的水在60℃下強(qiáng)烈攪拌5分鐘，接著磷脂膨脹，膨脹相的pH為6。它們可直接用作化妝品的洗劑。
實(shí)施例11在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室混合器中，將3.5gLipacidePCO(?；悄z原水解產(chǎn)物)，0.3g氫氧化鉀和6g磷脂(含80%(重量)磷脂酰膽堿)和10g去除礦物質(zhì)的水在60℃下強(qiáng)烈攪拌10分鐘，在很短時(shí)間后膨脹，膨脹相的pH為7。它們可以用作乳脂的基本材料。
實(shí)施例12在一個(gè)無菌實(shí)驗(yàn)室混合器中，將10.5gLipacidePCO(?；悄z原水解產(chǎn)物)，0.4g氫氧化鈉、3.0g磷脂(含80%(重量)磷脂酰膽堿)和283g去除礦物質(zhì)的水在60℃下強(qiáng)烈攪拌10分鐘，在很短時(shí)間后形成膨脹相，pH為6，并能用作化妝品的洗劑。
按實(shí)施例2-12形成的本發(fā)明的水制劑可用水稀釋轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)體制劑。
以下的實(shí)施例介紹直接通過膨脹相制備脂質(zhì)體制劑。
實(shí)施例13在一個(gè)適合的混合器中，將0.5g檸檬酸、0.3g氫氧化鈉、10g無水葡萄糖和100g去除礦物質(zhì)的水強(qiáng)烈攪拌，并在室溫下將30gPhospholipon100(高度濃縮的磷脂酰膽堿)均勻地分布在該溶液中，pH為6.5，形成的脂質(zhì)體的平均粒徑為100nm。
實(shí)施例14
在一個(gè)混合器中，先將143g10%的氫氧化鈉溶液，100gLipacidePCO(酰基化骨膠原水解產(chǎn)物)，375g磷脂(含80%(重量)磷脂酰膽堿)和4081g去除礦物質(zhì)的水強(qiáng)烈攪拌30分鐘，再繼續(xù)與300g15%的氯化鈉溶液充分混合。
形成的脂質(zhì)體制劑，其粒徑約為129nm，pH為6.4。該脂質(zhì)體制劑非常適用于化妝品，也可用作護(hù)膚劑和類似用途的基本材料。為了提高保存的穩(wěn)定性，該制劑可用1gKathonCG保存。
實(shí)施例15在一個(gè)混合器中，先將4.4g的10%氫氧化鈉溶液，6g磷脂、22.5gPhosal80和264g去除礦物質(zhì)的水強(qiáng)烈攪拌30分鐘，使之均勻混合，再與2.7g氯化鈉充分混合。
形成的脂質(zhì)體制劑適用于作化妝品，例如可用作護(hù)膚劑和洗發(fā)劑。制劑的pH為6.1，因此對皮膚很適宜。平均粒徑為120nm。為了較長期地保存，制劑中可加0.06gKathonCG保存。
實(shí)施例16在一個(gè)適合的混合器中，先將1.3g10%氫氧化鈉溶液，1.5g磷脂、22.5Phosal80和272g去除礦物質(zhì)的水強(qiáng)烈攪拌60分鐘，再繼續(xù)與2.7g氯化充分混合。
形成的脂質(zhì)體制劑，其pH為6.3，平均粒徑為150nm，適用于作化妝品。制劑可用0.06gKathonCG保存。
實(shí)施例17在一個(gè)混合器中，先將2g10%氫氧化鈉溶液，6g磷脂、22.5gPhosal80和267g去除礦物質(zhì)的水強(qiáng)烈地均勻混合60分鐘。然后，再加2.7g氯化鈉。
在加氯化鈉后，脂質(zhì)體制劑的pH為5.6，平均粒徑為134nm。制劑最適合用于皮膚，也可用于化妝品?？捎?.06gKathonCG保存。
權(quán)利要求
1.一種在熔脹促進(jìn)劑存在下將磷脂在水中攪拌混合制備磷脂水制劑的方法，其特征在于所述溶脹促進(jìn)劑是pH5-7的飽和或不飽和有機(jī)羧酸和與強(qiáng)堿生成的該羧酸鹽的混合物，用量按制劑總重量計(jì)，溶脹促進(jìn)劑為1-30(重量)%，磷脂為20-50(重量)%，余量為水。
2.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用飽和或不飽和的有機(jī)羧酸含有10-22個(gè)碳原子，及其堿鹽，銨鹽或胺鹽。
3.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于采用通式(Ⅰ)的骨膠原羧酸水解產(chǎn)物及其堿鹽
式中，R1表示氫或含有1-22個(gè)碳原子的飽和或不飽和?；?R2表示骨膠原氨基酸的側(cè)鏈;R3表示氫或堿離子;n表示1-10的整數(shù)。
4.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用酪蛋白、角蛋白的羧酸水解產(chǎn)物或?；猱a(chǎn)物或羥基脯氨酸的0-酰基衍生物。
5.按權(quán)利要求1至4之一的方法，其特征在于以制劑總重量計(jì)使用1-10(重量)%的溶脹促進(jìn)劑。
6.按權(quán)利要求1至5之一的方法，其特征在于在水中混合磷脂時(shí)，還另加0-20(重量)%(以制劑總重量計(jì))的磷酸膽堿、乙酸鈉、氯化鈉、氯化鈣、Na2HPO4、NaH2PO4、NaHCO3、膽堿鹽酸鹽，或它們的混合物，它們可以與磷脂同時(shí)加入水中或在加磷脂后再加入水中，制成制劑水溶液。
7.按權(quán)利要求1至6之一方法制備的制劑用于形成脂質(zhì)體，其特征在于用水稀釋至含有0.1-20(重量)%(以制劑總重量計(jì))的脂質(zhì)體。
8.按權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于制劑所包括的組份可在磷脂與水混合時(shí)或用水稀釋制劑前攪拌加入，使脂質(zhì)體中含有親水或親脂物質(zhì)。
全文摘要
在溶脹促進(jìn)劑存在下制備磷脂水制劑的方法，生成的膠滯體經(jīng)水稀釋可用于制備脂質(zhì)體制劑。
文檔編號A61K9/127GK1046848SQ90102579
公開日1990年11月14日 申請日期1990年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月25日
發(fā)明者漢斯-海納·勞滕施拉格, 約阿希姆·洛丁, 米克洛斯·蓋克齊 申請人:A·納特曼股份有限公司