專利名稱：5-取代-1，4-二氫-4-氧代-二氮雜萘-3-羧酸(酯)抗菌藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在7位被各種氮雜環(huán)取代并在1，3，4，5和6位被某些其它基團(tuán)取代的二氮雜萘化合物。對它們的分類有很多種情況，按類/子類分為546/123，544/586，544/349，544/363以及可能的其它分類方法。這些化合物具有藥物性質(zhì)和生物活性。
本發(fā)明涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用酸加成鹽和R3是H時(shí)的那些化合物的可藥用金屬鹽和胺鹽，它們的制備方法，適用于制備這些化合物的中間體的制備方法，用這些化合物治療感染疾病的方法，以及含有這些化合物的以適當(dāng)形式用于哺乳動物的藥物組合物。
式中R1，R3，R5和R7的含義如下R1選自3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(包括3-6個(gè)環(huán)原子，各自具有至多3個(gè)選自甲基和氟的取代基)，2-6個(gè)碳原子的低級烷基，具有2-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)氟原子的低級氟代烷基，以及苯基或具有1或2個(gè)氟或三氟甲基取代基的苯基;
R3是氫，1-4個(gè)碳原子的低級烷基，生理?xiàng)l件下可水解的酯基，或在有機(jī)合成中通常使用的容易除去的羧基保護(hù)基;
R5選自1-6個(gè)碳原子的低級烷基，2-6個(gè)碳原子的低級鏈烯基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，5-6碳原子的芳基，以及7-11個(gè)碳原子的芳烷基;
R7是具有1或2個(gè)環(huán)和4-9個(gè)環(huán)原子以及至多2個(gè)選自O(shè)，S和N的其它雜原子的氮雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過其環(huán)上氮原子按所示方式以共價(jià)鍵連接，該雜環(huán)可以是未取代的或是被1或2個(gè)具有至多6個(gè)碳原子的取代基取代的，所述取代基選自烷基，羥烷基，羥基，氯，氟，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基，羧基烷基，或羧酰氨基。
本發(fā)明也包括式Ⅰ中R3是氫的那些化合物的可藥用金屬鹽和胺鹽。式Ⅰ化合物的酸加成鹽，特別是那些可藥用酸加成鹽是本發(fā)明的一部分。上述可藥用鹽是指具有下列性質(zhì)的那些鹽其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)允許將其制成藥物劑量形式，其毒理學(xué)性質(zhì)允許將其按抗感染有效量用于哺乳動物。
二氮雜萘-3-羧酸抗菌藥構(gòu)成了在文獻(xiàn)中已廣泛介紹的一類化合物。這些文獻(xiàn)包括專利和出版物。在1988年4月21日出版的PCT申請公開WO88/0627中有文獻(xiàn)和專利綜述。更晚一些，由D.T.W.Chu和P.B.Fernandes在1989年2月的AntimicrobialAgentsandChemotherapy第131-135頁中發(fā)表了題為“氟代喹諾酮類的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系”的綜述。具體地請參考132頁上的結(jié)構(gòu)式。
如前面所述，由于本發(fā)明化合物在5位上連有一個(gè)通過碳相接的取代基，它與先有技術(shù)中的抗菌二氮雜萘-3-羧酸在結(jié)構(gòu)上有區(qū)別。文獻(xiàn)檢索結(jié)果表明，以前沒有描述過既在7位具有通過氮連接的取代基、又在5位具有通過碳連接的取代基的抗菌二氮雜萘羧酸。已經(jīng)介紹過在5位具有一個(gè)通過氮、氧、或硫連接的取代基或一個(gè)鹵原子的二氮雜萘-3-羧酸抗菌藥。在1988年10月5日公布的歐洲專利申請284935和美國專利4571396中已經(jīng)介紹了在5位上具有一個(gè)氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基氨基、羥基、烷氧基、苯硫基、巰基、肼基、羥氨基、甲氧基氨基或氯基的這類化合物。R.Albrecht在ProgressinDrugResearch第21卷，9-104頁(1977)上發(fā)表的綜述中的26頁上提到萘啶酮酸類似物6-溴-1，4-二氫-5，7-二甲基-1-乙基-4-氧代二氮雜萘-3-羧酸。分別在Ueda等人和Matsumoto等人的歐洲專利申請(分別于1988年10月26日和1989年6月14日公開)中介紹了在5位具有一個(gè)烷基并在7位具有一個(gè)堿性氨基取代基的氟代喹諾酮抗菌藥，但沒有公開二氮雜萘類化合物。
本發(fā)明化合物對于廣范圍的微生物種類，包括能使哺乳動物(包括人類)致病的革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌，具有強(qiáng)的生長抑制活性。它們的活性可以通過在體外進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的測定最小抑制濃度(MIC)的微生物學(xué)試驗(yàn)來表明。附在說明書末尾的表4中列出了一些MIC值，說明與ciprofloxacin(目前用于治療感染疾病的廣泛商品化的氟化喹諾酮抗菌藥)對比，應(yīng)選擇本發(fā)明化合物。試驗(yàn)化合物在表中用其制備方法的過程編號予以標(biāo)明。
與ciprofloxacin相比，本發(fā)明的各化合物在很多方面都表現(xiàn)出優(yōu)越性，例如包括抗菌譜，特別是抗革蘭氏陽性菌的活性，排泄速度慢，組織分布，口服后的生物可用度，細(xì)胞滲透，對對抗菌素有抗性的細(xì)菌的活性，等等。式(Ⅰ)化合物本身或作為可藥用酸加成鹽和堿鹽用于治療過程，鹽中的陰離子或陽離子都不應(yīng)明顯地使鹽具有毒性，并且該鹽應(yīng)能與生產(chǎn)適于口服或胃腸外給藥的藥物組合物時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的，常規(guī)的可藥用載體和其它常規(guī)添加劑以及習(xí)慣使用的賦形劑相容。該酸加成鹽可用常規(guī)技術(shù)制得，包括使式Ⅰ化合物與無機(jī)酸(例如鹽酸，氫溴酸，磷酸和硫酸)和與有機(jī)羧酸及磺酸(如乙酸，檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，抗壞血酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羥基乙磺酸，對甲苯磺酸)等反應(yīng)。
可藥用堿鹽可通過涉及下述反應(yīng)的常規(guī)技術(shù)制得，即使式Ⅰ化合物(式中R3是氫)與堿金屬(Na，K)和堿土金屬(Ca，Ba，Zn，Mn)堿(堿金屬堿更好，例如氫氧化鈉稀溶液和碳酸鉀)反應(yīng)?？伤幱脡A鹽也可以通過涉及下述反應(yīng)的常規(guī)技術(shù)制得，即使式Ⅰ化合物與胺類(如三乙胺，二芐基胺，三乙醇胺，乙醇胺，N，N′-二芐基乙二胺，普魯卡因和等效的胺類)反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可采用標(biāo)準(zhǔn)的和常規(guī)的技術(shù)將式Ⅰ化合物與固體或液體可藥用載體并任選地與可藥用添加劑和賦形劑混合來制備。固體形式的組合物包括散劑，片劑，可分散粒劑，膠囊，扁囊和栓劑。固體載體可以是也能起到稀釋劑、增香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、藥片崩解劑和膠囊化劑作用的至少一種物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，纖維化物質(zhì)，低熔點(diǎn)蠟，可可脂，等等。液體形式的組合物包括溶液，懸浮液和乳液。例如可以制得本發(fā)明化合物溶于水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇體系中的溶液(任選地含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)增色劑，增香劑，穩(wěn)定劑和增稠劑)。
該藥物組合物可按常規(guī)技術(shù)制成含有無毒且抗微生物有效量的式Ⅰ活性成分的單位劑量形式。該無毒，有效量是關(guān)于通過局部和內(nèi)吸途經(jīng)給藥時(shí)的量。
根據(jù)具體用途、具體化合物的效力和所需的濃度，藥物組合物和其單位劑量形式中式Ⅰ活性成分的量可以在寬范圍內(nèi)變化或調(diào)整。通常，活性成分的量的變化范圍是組合物重量的0.5%至約90%。
在治療動物(特別是溫血?jiǎng)游?的感染性疾病時(shí)，該化合物或其藥物組合物的使用劑量要能使得在受治動物的血流或其它特別有關(guān)的組織或器官中得到并維持一個(gè)能有效地抑制或終止感染的量。通常，這種抗菌有效量應(yīng)在約0.1-約15，優(yōu)選約1.5-10，更優(yōu)選約3-7毫克/千克體重/天范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，所用劑量可根據(jù)病人需要，要治療的細(xì)菌感染程度和所用的具體化合物而改變。還應(yīng)當(dāng)理解，初始的劑量可以增加到所述上限以上，以便迅速達(dá)到所需要的血液濃度水平，或者，初始劑量可以減少到最佳劑量以下，并且日劑量可以在治療過程中根據(jù)具體情況逐步增加。
式Ⅰ化合物通過胃腸外即注射途徑給藥是有利的，例如通過靜脈注射或其它胃腸外途徑給藥。胃腸外途徑給藥用的藥物組合物通常含有藥物學(xué)允許量的式Ⅰ化合物的水溶性鹽(酸加成鹽或堿鹽)，該鹽溶于可藥用的液體載體，如注射用水和緩沖液，以便制成合適的緩沖的等滲溶液，例如其pH值為約3.5-6。合適的緩沖劑例如包括正磷酸三鈉，碳酸氫鈉，檸檬酸鈉，N-甲基葡糖胺，L-賴氨酸和L-精氨酸等，這僅是一些有代表性的緩沖劑的例子。通常將式Ⅰ化合物溶解在載體中，其用量應(yīng)足以產(chǎn)生藥物學(xué)上可接受的注射濃度，即每毫升溶液中含約1毫克至400毫克式Ⅰ化合物。所得到的液體藥物組合物的用量應(yīng)能達(dá)到上述藥物學(xué)可接受的有效劑量，即約0.1-約15，較好的是約1.5-約10，更好的是約3-7毫克/千克體重/天。
式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物制備，
式中R1，R3和R5的定義同與式Ⅰ下的定義相同，X是可置換的離去基團(tuán)，如鹵原子，或有機(jī)硫酸酯，或有機(jī)磷酸酯。在置換反應(yīng)條件下，使式Ⅱ中間體與氮雜環(huán)R7H(具有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中至少有一個(gè)是帶一個(gè)可置換氫原子的氮原子)反應(yīng)。氮雜環(huán)基R7具有在式Ⅰ中所述的相同定義。
置換反應(yīng)條件涉及到在至少1化學(xué)當(dāng)量(相對于所說的雜環(huán))的堿(當(dāng)R3是H時(shí)為2當(dāng)量)存在下，在反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中，在進(jìn)行所期望的反應(yīng)所需要的時(shí)間、溫度、和反應(yīng)物濃度條件下，使式Ⅱ中間體與式R7H的雜環(huán)化合物反應(yīng)。較好的堿是可溶于所用溶劑中的叔胺，如三乙胺，1-甲基哌啶，二氮雜雙環(huán)十一烯等等。該方法在有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中早已用來生產(chǎn)7-氨基取代的1，4-二氫-4-氧代-二氮雜萘-3-羧酸，本領(lǐng)域的熟練人員應(yīng)知道合適的置換反應(yīng)條件。
在為同分子中其它官能基設(shè)定的反應(yīng)條件下，分子中的酸會發(fā)生人們所不希望的反應(yīng)，在有機(jī)合成中通常使該酸形成容易分解的酯，適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基R3就是在這種情況下成酯時(shí)通常使用的基團(tuán)。在所需要的反應(yīng)進(jìn)行以后，進(jìn)行酯分解反應(yīng)，使羧基再生出來。分解反應(yīng)通常采用水解或氫解方法。羧基保護(hù)基在文獻(xiàn)中是已知的，包括甲基，乙基，芐基，對甲氧基芐基，二苯基甲基，三苯甲基，叔丁基。對于R3來說，許多生理?xiàng)l件下可水解的酯基也可以作為羧基保護(hù)基。
對于R3來說，“生理?xiàng)l件下可水解的酯基”是指那些在經(jīng)動物消化以后，在某些情況下是在注射以后，容易代謝成為式Ⅰ中R3是氫的活性酸的酯類。就在式Ⅰ化合物進(jìn)入體內(nèi)時(shí)生成的R3酯基代謝產(chǎn)物的量來說，這些酯的R3酯基的代謝產(chǎn)物是無害的。下面用結(jié)構(gòu)式給出一些生理?xiàng)l件下可水解的酯基R3。
在下面的反應(yīng)示意式中，R1，R5和R7具有如式Ⅰ中所述的相同定義，R8與R3同義，只是R8不是氫。在示意式1中，如下所述，第一步看作是具有創(chuàng)造性的步驟。涉及通過這一步驟制備式Ⅳ所示的四取代煙酸衍生物方法的文獻(xiàn)是很有限的。
第一步反應(yīng)用過程1和15-21說明，它涉及到用式R5X所示的烷基鹵化物，硫酸酯，triflate，或磷酸酯(R5和X定義如前述，最好是Cl，Br或Ⅰ)使式Ⅲ的囟代煙酸發(fā)生烷基化反應(yīng)。溫度低和強(qiáng)堿(如金屬烷基化物，金屬醇鹽，非質(zhì)子溶劑中的金屬氫化物)使反應(yīng)更容易發(fā)生。合適的金屬烷基化物包括堿金屬烷基化物如甲基鋰和丁基鋰。金屬醇鹽和氫化物最好是堿金屬的這類化合物，如叔丁醇鉀，氫化鈉和乙醇鈉。非質(zhì)子溶劑可舉出四氫呋喃，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚。該反應(yīng)最好是在-30℃至-78℃溫度下進(jìn)行。用等摩爾量的三種反應(yīng)物，有時(shí)需要過量的堿和反應(yīng)物R5X。
第(2)步用過程2說明，它涉及將第1步的煙酸衍生物轉(zhuǎn)變成酰氯，后者再用于?；岫阴?，反應(yīng)歷程是生成乙氧基鎂衍生物后再進(jìn)行部分水解和脫羧反應(yīng)。
第(3)步用過程3，7-14和38說明。將第(2)步中生成的中間體用原甲酸三乙酯和乙酐轉(zhuǎn)變成乙氧基亞甲基衍生物，然后與適當(dāng)?shù)陌稲1NH2(其中R1的定義與式Ⅰ下所給的定義相同)反應(yīng)生成反應(yīng)示意式中結(jié)構(gòu)式所示的亞氨基亞甲基化合物。
第(3)步生成的亞氨基亞甲基中間體在第(4)步中與氫化鈉或其它強(qiáng)堿按過程4和39所示的方法反應(yīng)生成相應(yīng)的7-Cl-1，4-二氫-4-氧代-6-F-1-R1-5-R5-二氮雜萘-3-羧酸酯(如反應(yīng)示意式所示)。加熱可使反應(yīng)易于進(jìn)行。
第(6)和(7)步為如下所述的引入R7取代基的氮雜環(huán)置換反應(yīng)。第(5)和(8)步為生成所需R3取代基的酯化或水解反應(yīng)，R3的定義已在式Ⅰ中限定。
參照描述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式Ⅰ，在由于R1，R3，R5或R7中存在一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子而存在立體異構(gòu)體的情況下，則應(yīng)是所有立體異構(gòu)體和其對映體混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些情況下，例如過程23和32中的二取代的R7化合物中，存在幾何異構(gòu)體。在所有這些情況下，順式和反式異構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
具體實(shí)施方案的描述。
用到下面的縮略語DBU二氮雜雙環(huán)十一碳烯THF四氫呋喃MeLi甲基鋰MeOH甲醇DMSO二甲亞砜PMR質(zhì)子核磁共振譜IR紅外光譜EtOH乙醇LDA二異丙基氨基鋰n-BuLi正丁基鋰Et2O 乙醚用經(jīng)結(jié)晶溴化鉀稀釋并壓成丸狀的固體樣品進(jìn)行紅外吸收光譜曲線的測定。用二甲亞砜-d6溶液測定了PMR曲線。
過程12，6-二氯-5-氟-4-甲基煙酸將10克2，6-二氯-5-氟煙酸(0.0476摩爾)的四氫呋喃(220毫升)溶液冷卻至-70℃。用15分鐘將MeLi溶液(60毫升，1.6M乙醚溶液，0.096摩爾)加入上述溶液中。將反應(yīng)混合物溫至-30℃并在此溫度攪拌2小時(shí)。冷卻至-60℃后，加入8.6毫升甲基碘(0.114摩爾)。然后將混合物用2小時(shí)溫至0℃，用10毫升水處理。真空濃縮以后，加入500毫升水，堿性水層用乙醚(2×150毫升)洗滌。用1N鹽酸酸化(pH＝1)后，水層用乙醚(2×300毫升)提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用二氯甲烷結(jié)晶，得5.69克純的2，6-二氯-5-氟-4-甲基煙酸，m.p.＝124℃(產(chǎn)率53%)。
過程23-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯將3克2，6-二氯-5-氟-4-甲基煙酸(13.3毫摩爾)和2.77克PCl(13.3毫摩爾)的混合物在100℃加熱8分鐘。然后加入10毫升甲苯并將混合物真空濃縮。與甲苯共蒸發(fā)操作重復(fù)3次以上，得油狀酰氯粗品。
將2.13克丙二酸二乙酯和1.36毫升乙醇溶于9毫升無水乙醚中。將所得溶液加到0.322克鎂在0.68毫升含幾滴CCl4的乙醇中的懸浮液中。將混合物回流2小時(shí)，得到乙氧基鎂丙二酸二乙酯。在冰浴中冷卻以后，在5℃緩慢地往其中加入上述酰氯在15毫升無水乙醚中的溶液。加完后，移去冰浴，將反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用20毫升水稀釋，用0.75毫升硫酸酸化并用乙醚提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。殘留物懸浮于含95毫克對甲苯磺酸的15毫升水中。將混合物回流2.5小時(shí)。冷至室溫后，加入45毫升水，混合物用乙醚提取。乙醚相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)至干，得標(biāo)題化合物。
過程32-環(huán)丙基亞氨基亞甲基-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯將2.81克3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(3.55摩爾)在原甲酸三乙酯(2.4毫升，14.33毫摩爾)和乙酐(2.25毫升，23.87毫摩爾)中的溶液在130℃加熱3小時(shí)。再加入另外的原甲酸三乙酯(0.8毫升，4.78毫摩爾)和乙酐(0.45毫升，4.78毫摩爾)，將混合物再加熱12小時(shí)。將溶液減壓蒸發(fā)，得2-乙氧基亞甲基-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯油狀殘留物，將其溶于4毫升乙醇中。用冰浴冷卻溶液，并加入1.1毫升環(huán)丙胺(15.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物室溫靜止3小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至于，殘留物用硅膠柱層析法純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶液洗脫，得2.26克標(biāo)題化合物。
過程47-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫1-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將50%氫化鈉油懸液(0.327克，6.82毫摩爾)慢慢加到過程3產(chǎn)物(2.24克，6.2毫摩爾)在二氧六環(huán)(11毫升)中的溶液中。在氮?dú)夥罩泻?0℃將混合物加熱3小時(shí)。真空蒸去溶劑，殘留物用20毫升水和120毫升二氯甲烷處理。有機(jī)層用水(2×40毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。殘留物用乙醇重結(jié)晶，得1.22克標(biāo)題化合物。m.p.＝176℃(產(chǎn)率60%)。
過程57-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往0.211克(3S)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽(1.33毫摩爾)在4毫升乙腈中的懸浮液中加入0.63毫升二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)(4.23毫摩爾)和0.34克過程4的產(chǎn)品(1.21毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾集所生成的沉淀并用冷乙腈洗滌，得0.912克純產(chǎn)品，m.p.178℃(產(chǎn)率43%)。
過程67-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽將過程5中生成的乙基酯(0.332克，0.88毫摩爾)在1.8毫升1NNaOH中的懸浮液回流15分鐘。在室溫冷卻并用1NHCl中和以后，過濾收集沉淀并用冷水洗滌。將該沉淀懸浮在熱乙醇中，并加入1NHCl直至溶解。過濾后，將溶液冷卻，收集所得沉淀，得到0.186克標(biāo)題化合物，m.p.＞270℃(產(chǎn)率54%)。
PMR(DMSO-d6) S 相對面積多重性1.062M1.183M2.121M2.301M2.703D(1.8Hz)3.651M3.944M8.601SIR(cm-1)3450，2880，1700，1630，1505，1455，1350，1240，1040，880，815，735，620，585元素分析實(shí)驗(yàn)值C，50.56;H，5.19;N，13.82[α]D＝+15.81°(C＝1，1∶1 0.1N HCl/MeOh)過程7-14用伯胺R1NH2按等摩爾量代替過程3中指定的環(huán)丙胺，按過程中所述的類似方法制得各種2-(R1-亞氨基亞甲基)-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯。將后者按類似過程4，5和6的方法轉(zhuǎn)化，得到各種式Ⅰ化合物。
表3(續(xù))過程編號雜 環(huán) R7
293-乙基氨基甲基吡咯烷30＊哌嗪313－乙基氨基吡咯烷32順－3－(氨基甲基)-4-氟吡咯烷基331－甲基哌嗪34＊3－甲基哌嗪35反－2，5－二甲基哌嗪362，5－二氮雜－2－甲基［2.2.1]－雙環(huán)庚烷373－氨基甲基硫代嗎啉＊這些化合物的詳細(xì)制備過程在下面表3后面給出。
表1過程7-14的產(chǎn)品7-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基-1-R-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽過程編號胺 R1
7＊1,1-二甲基乙基82－氟乙胺9＊4－氟苯胺10＊乙胺11＊1-甲基環(huán)丙胺123-三氟甲基苯胺表2過程15-21的產(chǎn)物7-(3(S)-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-R5-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽過程編號 R5X反應(yīng)物 R515 Vinyl triflate CH2=CH-16 正丁基溴 n-C4H9-17＊ 乙基碘 C2H5-18 烯丙基溴 CH2=CHCH2-19 芐基溴 C6H5CH2-20 環(huán)丙基甲基溴
21 環(huán)已基溴
＊化合物的詳細(xì)制備過程在下面表3后面給出。
過程22-37用各種氮雜環(huán)代替過程5方法中的(3S)-3-氨基吡咯烷，得到帶有與修改方法中所用雜環(huán)相應(yīng)的各種7-取代基的其它式Ⅰ化合物。含有1個(gè)或2個(gè)環(huán)和一個(gè)氮雜原子的非芳香氮雜環(huán)比較好。某些實(shí)例列于表3中。
表1(續(xù))過程編號胺 R1
131，1－二甲基－2－氟乙胺14環(huán)丙基甲基胺＊特征物理數(shù)據(jù)和過程在下面表3之后給出。
過程15-21用反應(yīng)物R5X按化學(xué)上相當(dāng)?shù)牧看孢^程1中的甲基碘，制得各種2，6-二氯-5-氟-4-R5-煙酸，R5定義如在式Ⅰ中所限定，X是可置換無機(jī)酯離去基團(tuán)，如鹵基，硫酸根，triflate，或磷酸根。再將上述化合物依次按過程2，3，4，5和6的方法轉(zhuǎn)化，得到下述式Ⅰ化合物。
表3過程22-371-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-7-R7-二氮雜萘-3-羧酸編號雜 環(huán) R7
22 吡咯烷子基
23 反-3-氟基－4－甲基吡咯烷
24 1R,4R-2,5-二氮雜雙環(huán)
［2.2.1]庚烷258－甲基－3，8－二氮雜雙環(huán)［3.2.1]辛烷
26 3－(氨甲基)嗎啉
27 哌啶
28 3－氨基甲基吡咯烷
過程7，9，10，11，17，30和34的物理數(shù)據(jù)過程7的產(chǎn)品7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-5-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽PMR(DMSO-d6) S 相對面積多重性1.809S2.111M2.401M2.603D3.905M8.801SIR(cm-1)610，760，800，1180，1350，1450，1500，1620，1700，2430，3430。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，51.27;H，6.04;N，12.91過程97-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(a)2-(4-氟苯基亞氨基亞甲基)-3-(2，6-二氯-4-甲基-3-氟-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯用10分鐘往溶于1.9毫升乙醇并冷卻至0℃的按過程3所述制備的4.01克(0.0114摩爾)2-乙氧基亞甲基-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸酯中加入1.26克(0.0114摩爾)溶于2毫升乙醇中的4-氟苯基苯胺。室溫下20小時(shí)后，蒸去溶劑，所得油狀殘留物用柱層析純化，得2.48克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%，油狀物)。
(b)7-氯-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往前面過程9(a)中制得的中間體2.46克(0.00596摩爾)在25毫升干燥CH3CN中的溶液中加入802毫克K2CO3(0.00592摩爾)。加熱回流1小時(shí)后，蒸去溶劑，將所得產(chǎn)物溶于CH2Cl2，用水洗滌，所得化合物用MeOH重結(jié)晶，得1.62克標(biāo)題化合物固體，m.p.230℃(產(chǎn)率72%)。
(c)7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將1克(0.00396摩爾)過程9(b)制得的中間體和630毫克(0.00396摩爾)3(S)-氨基吡咯烷二鹽酸鹽以及1.2毫升DBU(0.00792摩爾)在10毫升干燥CH3CN中的混合物在90℃加熱1小時(shí)。將所得沉淀過濾并干燥，得710毫克標(biāo)題化合物固體，m.p.260℃(產(chǎn)率63%)。
(d)7-〔3-(S)氨基-1-吡咯烷基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽將前面過程9(c)中制得的中間體710毫克(0.00165摩爾)加到6.6毫升1N(0.0066摩爾)NaOH和3毫升EtOH的混合物中，回流45分鐘，過濾，用2N鹽酸將溶液調(diào)至pH7.2，濾集沉淀，用水洗滌，干燥，得530毫克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。將該物質(zhì)490毫克(0.00112摩爾)在6毫升MeOH中的懸浮液回流，加入2.4毫升1N鹽酸，過濾溶液，得370毫克(mp＞260℃)標(biāo)題化合物。
PMRS相對面積多重性2.22M2.753D(3.3Hz)3.64M3.851M7.452T7.652M8.32M8.651SIR(cm-1)3406，3229，2981，2547，1721，1543，1346，1012，886，615。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，50.92;H，4.53;N，11.96〔α〕D＝+18.8°(C＝0.5;0.1N HCl-MeOH，4∶6)過程10產(chǎn)物7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-乙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽-水合物PMRS相對面積多重性1.353T2.302M2.653D4.05M4.432Q8.552S8.91S15.61S
IR(cm-1)3474，2878，1684，1546，1344，995，610。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，49.57;H，5.22;N，14.54。
分子量388.16，m.p.＞260℃。
〔α〕D＝+18.4°(C＝0.5;0.1N HCl-MeOH;6∶4)過程11的產(chǎn)物7-〔3(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氫-6-氟-1-(甲基-1-環(huán)丙基)-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽PMRS相對面積多重性1.24M1.603S2.252M2.703D45M9.52M9.71SIR(cm-1)3433，2792，2361，1692，1544，1345，806，535元素分析實(shí)驗(yàn)值C，53.71;H，5.58;N，14.01分子量369.84m.p.＞260℃〔α〕D＝+25.4(C＝1，0.1N HCl-MeOH;1∶1)過程177-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5-乙基-6-氟-4-氧代二氮雜萘-3-羧酸(a)2，6-二氯-4-乙基-5-氟-煙酸往52毫摩爾LDA在21毫升己烷和11毫升THF中的冷卻到-75℃的溶液中用45分鐘滴入5克(23.5毫摩爾)2，6-二氯-5-氟煙酸在80毫升THF中的溶液。該酸加完后，將溫度在-75℃保持2小時(shí)，再在-60℃保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物再冷卻至-75℃，滴入11.6毫升(144毫摩爾)乙基碘在15毫升THF中的溶液。讓溫度在1小時(shí)內(nèi)升到-20℃，再在-20℃保持1小時(shí)。此時(shí)往該溶液中滴入25毫升飽和氯化銨溶液，保持溫度低于-5℃。將混合物在室溫靜置，用50毫升2N HCl調(diào)至酸性?；旌衔镉?×50毫升乙醚提取，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得5.1克油狀物，用100毫升甲苯結(jié)晶，得4.46克標(biāo)題化合物，純度80%(NMR)。
(b)2，6-二氯-4-乙基-5-氟煙酸鹽酸鹽將2.54克(10.6毫摩爾)上面所述的酸(過程17(a))和2.21克PCl5的混合物在預(yù)熱的油浴中于110℃加熱8分鐘。將溶液冷卻，在50℃蒸發(fā)。將混合物溶于甲苯，蒸發(fā)溶劑，得2.35克油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率89%。
(c)3-(2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基)-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯將0.27克(11.7毫摩爾)鎂在0.33毫升CCl4和0.63毫升乙醇中的懸浮液攪拌5分鐘，往其中滴入在1.23毫升乙醇和7.9毫升乙醚中的1.77毫升(11.7毫摩爾)丙二酸二乙酯，以便形成緩慢回流。維持回流狀態(tài)1.5小時(shí)。將混合物冷卻至5℃，加入2.35克(9.1毫摩爾)過程17(b)的酰氯在7.9毫升乙醚中的溶液。反應(yīng)混合物在5℃攪拌10分鐘，在20℃攪拌1小時(shí)15分鐘，倒入3.2毫升濃硫酸和11克冰的混合物中。用乙醚提取后，得3.86克油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率100%。
(d)3-(2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯往3.86克(10.1毫摩爾)上述酯(過程17(c))在8毫升水中的懸浮液中加入23毫克對甲苯磺酸水合物。將混合物回流2小時(shí)，冷卻，用8毫升水稀釋，用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗3次，干燥(MgSO4)，得2.62克油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率93%。
(e)3-(2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基)-3-氧代-2-乙氧基亞甲基丙酸乙酯將2.62克(8.5毫摩爾)上述酮酯(過程17(d))在2.1毫升(12.7毫摩爾)原甲酸三乙酯和2.02毫升(21毫摩爾)乙酐中的混合物在145℃(外部)加熱，同時(shí)隨著乙酸乙酯生成將其及時(shí)蒸除，共1小時(shí)。在110℃真空蒸餾1小時(shí)，除去過量的反應(yīng)物，得2.68克油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率87%。
(f)3-(2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基)-3-氧代-2-(((環(huán)丙基)氨基)亞甲基)丙酸乙酯往上述酯(過程17(e))2.68克(7.3毫摩爾)在5.7毫升乙醇中的5℃的溶液中用10分鐘加入0.52毫升(7.3毫摩爾)環(huán)丙胺。室溫下1小時(shí)后，蒸去溶劑，得2.79克油狀物，經(jīng)硅膠層析(己烷/乙酸乙酯，8020)后得1.45克油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率53.5%。
(g)7-氯-5-乙基-6-氟-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將1.26克(3.35毫摩爾)上述(過程17(f))烯胺和0.46克(3.35毫摩爾)K2CO3在15毫升乙腈中的混合物于80℃加熱6.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。殘留物在CH2Cl2和pH5緩沖液間分配。提取并干燥(MgSO4)后，得到1.18克粗產(chǎn)品，用乙醚純化后，得0.73克標(biāo)題化合物。產(chǎn)率66.5%。m.p.156℃按C16H16ClFN2O3計(jì)算C，56.73;H，4.76;N，8.27;
實(shí)驗(yàn)值C，56.46;H，4.85;N，7.93。
(h)7-(3-S-氨基-吡咯烷基)-5-乙基-6-氟-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將0.18克(1.1毫摩爾)3-S-氨基吡咯烷(過程17(g))二鹽酸鹽和0.35克(1.03毫摩爾)上述二氮雜萘在2.34毫升CHCN(含有0.53毫升(3.5毫摩爾)DBU)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)以后，殘留物用CH2Cl2和H2O提取，用MgSO4干燥，得0.36克標(biāo)題化合物。m.p.159℃。產(chǎn)率90%。
(i)7-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-5-乙基-6-氟-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽將0.35克(0.9毫摩爾)上述(過程17(h))酯在0.9毫升2NNaOH中的懸浮液加熱回流15分鐘(增溶)。將溶液冷卻到40℃，加入0.9毫升2NHCl。室溫下1小時(shí)后，將沉淀冷卻，得0.29克氨基酸，m.p.185℃;產(chǎn)率91%。將這一物質(zhì)0.27克(0.75毫摩爾)在2.5毫升乙醇中的懸浮液用0.375毫升2NHCl酸化。混合物在5℃保持4小時(shí)。收集沉淀并干燥，得0.165克標(biāo)題化合物。m.p.＞250℃，產(chǎn)率72.5%。
按C18H21FN4O3HCl計(jì)算C，54.48;H，5.59;N，14.12。
實(shí)驗(yàn)值C，52.16;H，5.44;N，12.72。
過程301-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽(a)將哌嗪150毫克(2.26毫摩爾)和0.34毫升二氮雜雙環(huán)十一碳烯(2.27毫摩爾)溶于7毫升干燥乙腈中。加入7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯700毫克(2.15毫摩爾)(過程4)，在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾收集所得沉淀，用冷乙腈洗滌，得0.38克粗產(chǎn)物。將該粗品溶于30毫升水和5毫升2NHCl中。所得水溶液用二氯甲烷(30×10毫升)洗滌，用2NNaOH調(diào)至堿性(pH＝11)，用二氯甲烷(6×10毫升)提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得0.252克7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.185-188℃。
(b)將過程30(a)中制得的乙基酯0.248克(0.66毫摩爾)在0.66毫升2NNaOH中的懸浮液回流10分鐘。在室溫冷卻并用2NHCl中和(pH＝7.3-7.4)以后，過濾收集沉淀，用冷水洗滌，得0.220克7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸粗品。往0.24克這種酸在2毫升熱乙醇中的懸浮液中加入2NHCl，直到完全溶解。冷卻后收集沉淀，得0.217克化合物，將其用乙醇-1NHCl(1∶1)重結(jié)晶，得0.100克標(biāo)題化合物。m.p.＞270℃。
PMR(DMSO-d6) S 面積多重性1.144M2.753D(3，2Hz)3.254M3.721M4.024M8.641SIR(cm-1)＝3450，2926，2799，2724，2611，2464，1724，1622，1543，1449，1367，1321，1244，1186，1034，965，808，527，441.
元素分析計(jì)算值C＝53.24;H＝5.27;N＝14.64實(shí)驗(yàn)值C＝53.07;H＝5.20;N＝14.17過程347-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽(a)往0.238克2-甲基哌嗪(2.38毫摩爾)和0.32毫升二氮雜雙環(huán)十一碳烯(2.14毫摩爾)在7毫升干燥乙腈中的溶液中加入0.690克7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.12毫摩爾)(過程4中制備)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵泻褪覝叵聰嚢?小時(shí)。在冰浴中冷卻后，過濾收集沉淀，用冷乙腈洗滌，得0.394克7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.177-178℃。
(b)將在過程34(a)中制備的乙基酯0.364克(0.94毫摩爾)在0.94毫升2NNaOH中的懸浮液回流15分鐘。冷卻并用2NHCl中和(pH＝7.2)以后，過濾收集沉淀，用冷水洗滌并真空干燥，得0.294克7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸粗品。往0.154克這種酸在3.2毫升熱乙醇中的懸浮液中加入1NHCl直到溶解。過濾后，將溶液冷卻，收集所得沉淀，得0.128克標(biāo)題化合物。m.p.＞270℃。
PMR(DMSO-d6) S 相對面積多重性1.204M1.323D(5.6Hz)2.743D(3，2Hz)3.456M4.452M8.631S9.421M(ex-changeable)IR(cm-1)3441，2938，2802，2703，2668，2570，2466，2361，1729，1623，1506，1454，1418，1325，1303，1269，1106，966，809，436.
元素分析計(jì)算值C＝54.48;H＝5.59;N＝14.12實(shí)驗(yàn)值C＝54.06;H＝5.58;N＝13.85過程382-(2，4-二氟苯基氨基亞甲基)-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯將2.83克(3.58毫摩爾)3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(過程2)在原甲酸三乙酯(0.34毫升，5.64毫摩爾)和乙酐(0.67毫升，7.05毫摩爾)中的溶液在油浴上于140℃加熱11小時(shí)。將混合物真空濃縮至粘稠殘留物。將油狀殘留物溶于3毫升乙醇中。將溶液冷卻至+2℃，加入0.356克(2.76毫摩爾)2，4-二氟苯胺。在2℃攪拌后，使混合物升到室溫1.5小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠層析(硅膠60，70-230目，120克;洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯-90/10，400毫升;然后己烷-乙酸乙酯85/15，1升)，得0.325克標(biāo)題化合物。
過程397-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將50%氫化鈉油懸液(0.045毫克，1.98毫摩爾)慢慢加到2-(2，4-二氟苯基亞甲基)-3-(2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(0.715克，1.65毫摩爾)在二氧六環(huán)(2.8毫升)中的溶液中。在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱混合物45分鐘。蒸去溶劑，殘留物溶于二氯甲烷中。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘留物用柱層析純化(硅膠60，70-230目，洗脫劑CH2Cl2，MeOH，98/2)，得0.356克純標(biāo)題化合物(產(chǎn)率54%)。
過程407-〔3(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往0.155克(0.97毫摩爾)3(S)-氨基吡咯烷二鹽酸鹽在3.5毫升乙腈中的懸浮液中加0.46毫升二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)(3.09毫摩爾)和0.35克7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(0.88毫摩爾)。將混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。過濾收集形成的固體，用冷乙腈洗滌，得0.192克標(biāo)題化合物，m.p.＝210℃(產(chǎn)率＝49%)過程417-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽將0.281克(0.63毫摩爾)7-〔(3S)-氨基-1-吡咯烷基〕-1-〔2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯在1.26毫升1NNaOH中的懸浮液回流0.5小時(shí)。冷卻并用1NHCl中和后，過濾收集沉淀并用水洗滌。將該沉淀懸浮于2毫升乙醇中，加入0.5毫升1NHCl。加熱混合物直至溶解，趁熱過濾，冷卻。將溶液蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚研制，得到固體，將其用1毫升乙醇重結(jié)晶。得0.132克標(biāo)題化合物。m.p.＞260℃。
IR(cm-1)3419，2884，1721，1626，1505，1448，1350，1147，968，813，541。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，48.38;H，3.86;N，10.79;灰分0.67。
〔α〕D＝+15.37(C＝1，0.1N HCl/MeOH)過程421-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-7-〔(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往0.260克(2.10毫摩爾)(3S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽在4.5毫升干燥乙腈中的懸浮液中加入0.55毫升(3.67毫摩爾)DBU和0.460克(1.41毫摩爾)按過程4所述制備的7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌0.5小時(shí)。冷卻后將溶劑抽真空除去。固體殘留物用水洗滌，用乙腈重結(jié)晶，得0.331克標(biāo)題化合物。
m.p.＝216-217℃〔α〕D＝+21.76°(C＝1，CHCl)元素分析C19H22FN3O4計(jì)算值實(shí)驗(yàn)值C60.7960.84H5.916.00N11.1911.16過程431-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-7-〔(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將過程42中制備的乙基酯(0.300克，0.80毫摩爾)在0.8毫升2NNaOH中的懸浮液回流2小時(shí)。將混合物冷卻并用1NHCl酸化至pH1。收集沉淀，并用甲醇-二氯甲烷混合物重結(jié)晶，得0.132克標(biāo)題化合物，m.p.＞270℃。
元素分析C17H18FN3O4計(jì)算值實(shí)驗(yàn)值C58.7858.92H5.225.35N12.112.11PMR(DMSO-d6) S 面積多重性1.042D1.162D1.982M2.673D(3.3Hz)3.704M4.411M5.061D(-OH)8.531SIR(cm-1)＝3428，1718，1626，1550，1503，1413，1324，1227，1207，1154，1094，1033，1005，876，845，809，726，612，577，534，478，431.
元素分析計(jì)算值C＝58.78;H＝5.22;N＝12.10實(shí)驗(yàn)值C＝58.92;H＝5.35;N＝12.11[α]D＝+21.2°(C＝0.5 NaOH 0，1N)過程447-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將0.28克(3.2毫摩爾)哌嗪和0.35克(1.03毫摩爾)過程17(g)中制備的二氮雜萘在5.5毫升CH3CN中的混合物回流30分鐘。蒸去溶劑以后，殘留物溶于5毫升冰冷的水中，得0.38克標(biāo)題化合物。m.p.165℃，產(chǎn)率95%。
過程457-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽將0.36克(0.92毫摩爾)過程44中制備的酯在0.92毫升2NNaOH中的懸浮液加熱回流15分鐘(溶解)。將溶液冷卻并用0.92毫升2NHCl酸化。將沉淀在5℃攪拌30分鐘，過濾，得0.33克羧酸，m.p.235℃。
將0.31克(0.86毫摩爾)該羧酸在2.5毫升乙醇中的懸浮液溫?zé)幔?.43毫升2NHCl酸化。溶解以后5分鐘，形成沉淀，收集后干燥，得0.3克標(biāo)題化合物。m.p.＞250℃，產(chǎn)率91%。
元素分析計(jì)算值(C18H21FN4O3，HCl)C，54.48;H，5.59;N，14.12。
實(shí)驗(yàn)值C，52.25;H，5.82;N，11.88。
過程461-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-〔(3S-3-羥基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往0.302克(2.44毫摩爾)(3S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽在6.5毫升干燥乙腈中的懸浮液中加入0.64毫升DBU(4.26毫摩爾)和0.65克(1.63毫摩爾)過程4中制備的7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾收集所得沉淀，用冷乙腈洗滌，得0.648克粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用水洗滌，用乙腈重結(jié)晶，得0.548克標(biāo)題化合物。m.p.＝241℃，\\〔α〕D＝+10.52°(C＝1，MeOH)。
過程471-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-〔(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將過程46中制得的乙基酯0.465克(1毫摩爾)在2毫升2NNaOH中的懸浮液回流1小時(shí)。然后加入10毫升乙醇，所得溶液再回流0.25小時(shí)。冷卻至室溫后，加入2毫升2NHCl，將反應(yīng)混合物真空濃縮。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，干燥，得0.398克粗品。將該粗品溶解于18.5毫升氯仿中。過濾有機(jī)層并真空蒸發(fā)，得0.366克標(biāo)題化合物。
m.p.＝268℃〔α〕D＝+4.96°(C＝1，CHCl3)PMR(DMSO-d6) S 面積多重性1.822M2.713D(3.2Hz)3.504M4.271M4.961D(-OH)7.321M7.541M7.751M8.721SI-R(cm-1)3393，3080，2975，1708，1625，1804，1345，1221，1146，1098，969，810，530，1450，1440.
元素分析測得C＝53.44;H＝3.65;N＝9.15〔α〕D＝+4.96°(C＝1，CHCl)1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的制備方法過程481-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯往0.364克(2.83毫摩爾)3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷在10毫升乙腈中的溶液中加入0.4毫升(2.67毫摩爾)DBU和1克(2.52毫摩爾)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(過程39)。該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物溶于25毫升二氯甲烷中。所得溶液用水(4×20毫升)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。將固體殘留物懸浮于20毫升水中。用2N HCl酸化至pH＝1以后，過濾水層并用2N NaOH調(diào)至pH8.5。過濾收集所得沉淀，得0.77克標(biāo)題化合物。m.p.＝85℃。
過程491-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將過程48中制備的乙基酯0.608克(1.2毫摩爾)溶于2.4毫升乙醇和2.4毫升1NNaOH的混合物中。將此溶液回流0.75小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮，并加入10毫升水。
用1NHCl中和該溶液。過濾收集沉淀，真空干燥，得0.425克粗品。將該產(chǎn)品0.368克懸浮在2毫升丙酮中并加入0.15毫升濃鹽酸。加熱混合物直至溶解。冷卻后，收集沉淀，用冷丙酮洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，殘留物用2毫升乙醇重結(jié)晶，得0.083克標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
m.p.＝226℃。
P MR(DMSO-d6) S 面積多重性1.213T(J＝7Hz)1.731M2.071M2.52M2.733D2.923M3.332M7.321M7.541M7.761M8.91SIR(cm-1)＝3427，2949，2780，2744，1717，1505，1441，1342，1273，1147，968，809，530.
元素分析實(shí)驗(yàn)值C54.2%;H4.9%;N10.72%
過程507-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將過程4中制得的1.25克7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(3.85毫摩爾)在25毫升乙醇和2.5毫升1NHCl中的懸浮液回流1小時(shí)，然后在室溫保持過夜。形成沉淀，將其過濾收集，用冷乙醇洗滌，得0.980克(85%)標(biāo)題化合物，m.p.215℃。
過程517-〔(2S)-2-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸在氮?dú)夥障?，?.800克7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(2.69毫摩爾)(按過程50制備)和1.42克1-乙酰基-3(S)-3-甲基哌嗪(10.0毫摩爾)于120℃加熱5分鐘。過濾收集形成的沉淀，用10毫升0.1NHCl研制，過濾并用冷水洗滌，得0.960克(89%)標(biāo)題化合物，m.p.246℃，〔α〕D＝+104°(C＝1，CHCl3)。
過程527-〔(2S)-2-甲基-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將由過程51制備的0.900克7-〔(2S)-2-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(2.23毫摩爾)在5毫升2NNaOH中的懸浮液在氮?dú)庀禄亓?.5小時(shí)，再用10毫升水稀釋。冷卻并用2NHCl中和以后，收集形成的沉淀，用冷水洗滌，得0.800克(100%)標(biāo)題化合物，m.p.206℃。取一部分該物質(zhì)(0.700克)，懸浮于10毫升1NHCl中，加熱至溶解，然后保持在室溫，直到本發(fā)明化合物鹽酸鹽完全沉淀;得0.670克(87%)，m.p.＞260℃，〔α〕D＝+133.9°(C＝1，0.1N HCl)。
PMR(DMSO-d6) S 面積多重性1.002M1.152M1.423D(6.8Hz)2.633D(3.1Hz)3.406M4.451M4.861M8.551SIR(cm-1)3428，3013，2940，2862，2775，2740，2671，2503，2423，2363，2255，1725，1624，1542，1500，1445，1380，1320，1227，1174，1116，1063，1034，994，952，863，809，765，734，671，616，583.
過程532，6-二氯-4-苯基-5-氟煙酸將9毫升(22毫摩爾)正丁基鋰的2.5M己烷溶液加到25毫升干燥四氫呋喃中，冷卻至-25℃，滴入溶在6毫升THF中的3.6毫升(20毫摩爾)二異丙基胺。用1小時(shí)使溶液溫度升到+5℃。這時(shí)，將溶液冷卻到-75℃，然后用65分鐘滴入2.11克(10毫摩爾)，2，6-二氯-5-氟煙酸在25毫升THF中的溶液?；旌衔镌?75℃保持3小時(shí)20分鐘。然后使溫度升到-60℃保持20分鐘，再冷卻到-75℃。然后用6分鐘加入氯化鋅乙醚溶液23毫升(1M，23毫摩爾)。用1小時(shí)使溶液溫度升到室溫，并在此溫度下保持15分鐘。用一雙尖針并略施真空將該溶液轉(zhuǎn)移到具有橡皮隔膜進(jìn)口的滴液漏斗中，然后從漏斗中滴加到2.45克(12毫摩爾)碘苯和1.01克(0.88毫摩爾)Pd(PPh3)4在12毫升干燥THF中的混合物中。將暗紅色溶液攪拌過夜，倒入飽和NH4Cl溶液中，用35毫升2N鹽酸酸化。分出水層，用100毫升乙醚提取2次。合并有機(jī)層，用25毫升10% NaHCO3溶液提取2次。合并水層，用乙醚洗滌。將合并的水溶液在冰浴中冷卻，用4.8毫升濃鹽酸酸化，然后用60毫升乙醚提取。有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，得2.22克粗品。將該粗品在4毫升甲苯中攪拌，過濾分出不溶性起始物(0.71克)，蒸發(fā)漏液，得1.2克粗品，將其用40-63μm硅膠層析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)作洗脫劑。得到0.33克標(biāo)題化合物，產(chǎn)率11%，m.p.159-60℃。
按C12H6Cl2FNO2計(jì)算C，50.38;H，2.11;N，4.90實(shí)驗(yàn)值C，49.98;H，2.28;N，4.451H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)7.51(單峰，芳香H)19F NMR δ(ppm)(DMSO-d6)-116.8IR(cm-1)2919，1718，1365，1289按照本發(fā)明給出的合成方法可將過程53制得的產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明產(chǎn)品5-苯基-1，4-二氫-二氮雜萘-4-酮。
表4最小抑制濃度(體外肉湯稀釋法)試驗(yàn)化合物微生物過程過程過程cipro-過程過程7A號416floxacin930S.pneumoniae/A9585.03.03.5.03.25.25ToddHewitt炎性螺旋體/A9604.03.03.5.03.25.13ToddHewittS.agalactiae/A22567.06.06.5.13.252.0ToddHewittE.faccalisA9809.13.13.5.13.50.5E.faeciumA248852141116.0
表4(續(xù))最小抑制濃度(體外肉湯稀釋法)試驗(yàn)化合物微生物過程過程過程 cipro- 過程過程7A 號416floxacin930S.aureus/Pen.-A9537.002.001.13.002.008.0005S.aureus/50%A9537S.002.002.13.004.016.06humanserumS.aureus/NCCLSA24227.001.001.13.002.03.004strainS.aureus/Pen.+A9606.008.004.25.016.13.016S.aureus/MR35A20699.008.004.25.03.06-deg.C24hrS.epidermidis/A25783.008.008.25.06.13-MR35deg.C24h大腸桿菌/NCCLSA20697.0005.0005.008.002.002.00025strain大腸桿菌A15119.0005.0005.002.002.002.002K.oxytocaA20345.001.001.03.004.016.13K.pneumoniaeA9664.008.001.008.002.002.016E.aerogenesA20985.002.001.008.004.008.03E.cloacaeA9656.002.001.008.002.004.06銅綠色極毛桿菌A9843.5.25.25.5.51.0
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ所示化合物及其可藥用酸加成鹽，和R是H時(shí)它的可藥用金屬鹽和胺鹽的方法，
式中R1選自含有3-7個(gè)碳原子(包括3-6個(gè)環(huán)原子)和至多3個(gè)選自甲基和氟的取代基的環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，含2-6個(gè)碳原子的低級烷基，含2-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)氟原子的低級氟代烷基，和苯基或者含1或2個(gè)選自氟和三氟甲基的取代基的取代苯基；R3是氫，含1-4個(gè)碳原子的低級烷基，生理?xiàng)l件下可水解的酯基，或在有機(jī)合成中常用的容易除去的羧基保護(hù)基；R5選自含1-6個(gè)碳原子的低級烷基，含2-6個(gè)碳原子的低級鏈烯基，含3-6碳原子的環(huán)烷基，含4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，含6-10個(gè)碳原子的芳基，和含7-11個(gè)碳原子的芳烷基；R7是有1或2個(gè)環(huán)和4-9個(gè)環(huán)原子以及至多兩個(gè)另外選自O(shè)，S和N的雜原子的氮雜環(huán)，該雜環(huán)以共價(jià)鍵通過其環(huán)氮原子連接，該雜環(huán)可以是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基至多含6個(gè)碳原子并選自烷基，鏈烷?；u烷基，羥基，氯，氟，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，羧基，羧基烷基，和羧酰氨基，該方法包括(a)在反應(yīng)條件下，在-30℃至-78℃的溫度范圍內(nèi)，使式Ⅲ化合物在非質(zhì)子溶劑中的溶液與一種強(qiáng)堿和式R5X所示化合物反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成足夠量的式Ⅳ化合物，R5的定義與式Ⅰ中所述相同，并選自含1-6個(gè)碳原子的低級烷基，含2-6個(gè)碳原子的低級鏈烯基，含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，含6-10個(gè)碳原子的芳基，含7-11個(gè)碳原子的芳烷基，X是可置換的離去基團(tuán)，
式中R5定義同前；(b)用鹵化劑將式Ⅳ化合物活化，然后用丙二酸二烷基酯?；?，接著進(jìn)行部分水解和脫羧反應(yīng)，生成式Ⅴ化合物，
式中R5如前所限定，R8與R3相同，但R8不是氫；(c)使(b)步生成的化合物與原甲酸三烷基酯反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)幕衔颮1NH2反應(yīng)生成式Ⅵ化合物，R1的定義如式Ⅰ中所述，
(d)在堿存在下將(c)步生成的化合物環(huán)化，生成式Ⅱ化合物，(e)在置換反應(yīng)條件下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在可溶于溶劑的叔胺堿存在下，使式(Ⅱ)所示化合物與式R7H所示的氮雜環(huán)反應(yīng)，
式中R1，R3和R5與在式(Ⅰ)中的意義相同，X是選自鹵素，有機(jī)硫酸酯和有機(jī)磷酸酯的可置換離去基團(tuán)；需要時(shí)使式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)羧酸或適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鳆}。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R3是H。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是環(huán)丙基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2-氟乙基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2-氟苯基。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是4-氟苯基。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2，4-二氟苯基。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R5是甲基。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是1-吡咯烷基或取代的1-吡咯烷基。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是3-氨基-1-吡咯烷基。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是3(S)-氨基-1-吡咯烷基。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是環(huán)丙基，R3是氫，R5是甲基，R7是3-氨基-1-吡咯烷基。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中的無機(jī)酸是鹽酸，制得的化合物是式Ⅰ化合物的鹽酸鹽。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物和制備的化合物中R1是叔丁基。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R1，R3，R5和R7的定義如權(quán)利要求15中所限定，所用的無機(jī)酸是鹽酸，制得的化合物是權(quán)利要求15中的產(chǎn)物的鹽酸鹽。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R3是低級烷基，制得的化合物是式(Ⅰ)化合物的低級烷基酯。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R3是H，R1是2，4-二氟苯基，制得的化合物是7-(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物中，R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R3是氫，R1是1，1-二甲基乙基，制得的化合物是7-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物和制得的化合物中R7是1-哌嗪基。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R7是1-哌嗪基，R3是H，制得的化合物是1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-7-(1-哌嗪基)二氮雜萘-3-羧酸。
22.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物和制得的化合物中R7是4-甲基-1-哌嗪基。
23.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R7是4-甲基-1-哌嗪基，R3是H，制得的化合物是1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)二氮雜萘-3-羧酸。
24.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R7是3-甲基-1-哌嗪基，R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽酸鹽。
25.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是環(huán)丙基，R3是H，制得的化合物是1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-7-〔(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
26.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是1-哌嗪基，R1是環(huán)丙基，R5是乙基，R3是乙基，制得的化合物是7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
27.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是環(huán)丙基，R5是乙基，R3是H，制得的化合物是7-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5-乙基-6-氟-4-氧代二氮雜萘-3-羧酸。
28.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是乙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-乙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
29.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是4-氟苯基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
30.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是2，4-二氟苯基，R3是H，制得的化合物是1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-〔(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
31.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是2，4-二氟苯基，R3是H，制得的化合物是1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
32.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是1-甲基-1-環(huán)丙基，R5是甲基，R3是H，無機(jī)酸是鹽酸，制得的化合物是7-〔(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氫-6-氟-1-(1-甲基-1-環(huán)丙基)-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。
33.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(2S)-2-甲基-1-哌嗪基，R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔(2S)-2-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
34.權(quán)利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是(2S)-2-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基，R1是環(huán)丙基，R5是甲基，R3是H，無機(jī)酸是鹽酸，制得的化合物是7-〔(2S)-2-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽酸鹽。
35.制備劑量單位形式的藥物組合物的方法，包括將無毒且抗感染有效量的式Ⅰ化合物與其可藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示化合物，其制備方法，制備這些化合物用的中間體，用這些化合物治療感染疾病的方法以及含有這些化合物的組合物；還涉及這些化合物的可藥用酸加成鹽，金屬鹽和胺鹽。式I中R
文檔編號A61K31/435GK1045972SQ9010138
公開日1990年10月10日 申請日期1990年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月13日
發(fā)明者皮埃爾·迪切薩雷, 丹尼爾·布扎德, 讓-勒內(nèi)·基塞爾 申請人:布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司