專利名稱：一種3,4-二氫-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，是藥物中間體——3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)的一種合成新方法。

(式中R1，R2表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、羧基、羥基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基)
背景技術(shù)：
3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)是合成醛糖還原酶抑制劑、抗氧劑、β3腎上腺素受體激動劑、α2腎上腺素受體拮抗劑和抗真菌藥物等的重要中間體。已有文獻(xiàn)Archives of Pharmacal Research 2006，29(9)，728；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005，15(11)，2745；有機化學(xué)2005，25(2)，201；Tetrahedron 2003，59(42)，8375；J Label Compd Radiopharm 2002，45，1115；歐洲專利EP 625522(1994)；Bulletin de la Societe Chimique de France 1954，470描述了該類化合物的制備方法，這些方法按照所使用的起始原料不同，可分為以下幾種，其合成反應(yīng)式如下 方法一
方法二
方法三
方法四
上述合成方法存在使用的原料價格較高、且不易得，如1，4-丁炔二酸二甲酯、2-溴丁內(nèi)酯、鈀/碳、鄰羥基苯乙酮衍生物等；反應(yīng)條件苛刻，如使用易燃易爆得的金屬鈉、氫氣和絕對無水溶劑等；制備過程中“三廢”排放嚴(yán)重(有大量鉻鹽生成)；總收率偏低；反應(yīng)操作及后處理過程繁瑣等不足。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于避免現(xiàn)有方法的不足，提供一種收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和、后處理簡便、反應(yīng)環(huán)境友好、可大量制備3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的合成新方法。
本發(fā)明所提出的3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的合成新方法，是以價廉易得的苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料，經(jīng)加成反應(yīng)得到1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，中間體C經(jīng)水解反應(yīng)得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)，D再經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，得相應(yīng)的3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物，其合成路線如下
(式中R1，R2表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基、羥基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R5表示H、C1～C12烷基、苯基、鹵素取代苯基、C1～C12烷基取代苯基、C1～C12烷氧基取代苯基、C3～C7環(huán)烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基)對于上述合成路線，其具體步驟為 a)以苯酚或取代苯酚(A)為起始原料，與N-取代基馬來酰亞胺(B)經(jīng)加成反應(yīng)，制得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)； b)由步驟a)得到的化合物(C)經(jīng)水解反應(yīng)，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)； c)由步驟b)得到的化合物(D)經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，得3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物2-苯氧基丁二酸酐類化合物(I)。
本合成方法的各步驟具體描述如下 步驟a)苯酚或取代苯酚(A)與N-取代基馬來酰亞胺(B)在合適溶劑中經(jīng)堿催化，發(fā)生加成反應(yīng)得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)。其中，(A)與(B)的摩爾配比為1.0～2.0∶1.0，優(yōu)選摩爾配比為1.0～1.2∶1.0；合適的溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈，其優(yōu)選溶劑為甲苯、氯仿、二氯甲烷；堿性催化劑為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機叔胺類或季銨堿類(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、四丁基氫氧化銨)，優(yōu)選催化劑為氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二甲基-α-苯乙胺、三辛胺、四丁基氫氧化銨；堿性催化劑與原料(B)的摩爾投料比為0.1～1.0∶1.0，優(yōu)選摩爾投料比為0.1～0.3∶1.0；反應(yīng)溫度為室溫～150℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫或回流反應(yīng)；反應(yīng)時間為1～48小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為4～18小時。
步驟b)1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)在酸性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)。其中，所用酸性水溶液為無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或無機酸和有機羧酸組成的混合溶液，混合液的體積比為0.8～1.2∶1.0(無機酸∶有機羧酸)，優(yōu)選酸性水溶液為鹽酸、鹽酸/甲酸混合液、鹽酸/乙酸混合液，混合液的體積比為1∶1；水解反應(yīng)溫度為室溫～150℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)；水解時間為4～24小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為5～10小時。
1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)也可在堿性條件下水解，然后經(jīng)鹽酸中和，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)。其中，所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽，優(yōu)選堿為碳酸鈉，碳酸氫鉀；堿與原料(C)的摩爾投料比為1.0～2.0∶1.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.1～1.5∶1.0；水解反應(yīng)溫度為室溫～150℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)；水解時間為4～24小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為3～7小時。
步驟c)2-苯氧基丁二酸類化合物(D)經(jīng)?；h(huán)合生成3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)。其中，?；h(huán)合所用環(huán)合劑為氯磺酸、多聚磷酸(PPA)、H3PO4/P2O5的混合物(1∶1)、濃硫酸、氫氟酸、BF3乙醚溶液，優(yōu)選反應(yīng)環(huán)合劑為氯磺酸、濃硫酸、多聚磷酸；環(huán)合反應(yīng)溫度為0℃～150℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為10℃～70℃；反應(yīng)時間為30分鐘～5小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為2～3小時。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法所用原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、收率高、操作簡便、成本低、“三廢”污染少，適合大量制備3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物。

具體實施例方式 通過下面的實施例可對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。
一.1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)的制備 實施例11-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入N-苯基馬來酰亞胺17.4克、苯酚10.3克和氯仿50毫升，室溫攪拌至固體全溶，加入碳酸氫鈉0.84克，升溫回流攪拌反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，少量去離子水洗滌濾餅，所得濾餅用氯仿重結(jié)晶，得1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體22克，mp193～194℃，收率82.5％。
實施例21-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是用N，N-二甲基-α-苯乙胺替代碳酸氫鈉，得白色粉末固體，mp192～194℃。
實施例31-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是用四丁基氫氧化銨替代碳酸氫鈉，得白色粉末固體，mp193～194℃。
實施例41-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用對氟苯酚替代，得1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp196～198℃。
實施例51-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用對溴苯酚替代，得1-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp191～193℃。
實施例61-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用對甲氧基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp177～179℃。
實施例71-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用對甲基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp＞220℃。
實施例81-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用3-甲基苯酚替代，得1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp136～138℃。
實施例91-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用3-氯苯酚替代，得1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp140～142℃。
實施例101-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用4-叔丁基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp156～158℃。
實施例111-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用2，4-二氯苯酚替代，得1-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp170～172℃。
實施例121-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用3-甲基-4-甲氧基苯酚替代，得1-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體。
實施例131-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-甲氧基苯基)馬來酰亞胺替代，得1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp208～210℃。
實施例141-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-氯苯基)馬來酰亞胺替代，得1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮白色粉末固體，mp195～197℃。
實施例151-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-甲基苯基)馬來酰亞胺替代，得1-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮白色粉末固體，mp204～206℃。
實施例161-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-硝基苯基)馬來酰亞胺替代，得1-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp190～192℃。
實施例171-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用4-二甲胺基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體。
實施例181-環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-環(huán)己基馬來酰亞胺替代，得1-環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體。
二.2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的制備 實施例12-苯氧基-1，4-丁二酸的制備 將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮13.4克、甲酸50毫升、濃鹽酸50毫升加入反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌反應(yīng)8.0小時，水解結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘余物中加入去離子水120毫升，用乙醚2×70毫升提取，減壓蒸除乙醚，殘余固體用二氯甲烷重結(jié)晶，得2-苯氧基-1，4-丁二酸的白色粉末固體9.0克，mp96～98℃，收率85.4％。
實施例22-苯氧基-1，4-丁二酸的制備 將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮6.7克、碳酸鈉2.93克和去離子水60毫升加入反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌反應(yīng)5.0小時，水解結(jié)束后，冷卻至室溫，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至強酸性，用乙醚2×50毫升提取，減壓蒸除乙醚后，殘余固體用二氯甲烷重結(jié)晶，得2-苯氧基-1，4-丁二酸的白色粉末固體8.25克，mp95～98℃，收率78.2％。
實施例32-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp130～132℃。
實施例4 2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp130～132℃。
實施例52-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp176～178℃。
實施例62-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp118～120℃。
實施例7 2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp132～134℃。
實施例8 2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp108～110℃。
實施例92-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例2，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp143～144℃。
實施例102-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例2，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp156～158℃。
實施例112-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固體。
實施例122-[(4-苯基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例1，只是將1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-苯基)苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-苯基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固體，mp176～178℃。
三.3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)的制備 實施例13，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 在干燥的反應(yīng)瓶中，加入2-苯氧基-1，4-丁二酸7.0克和濃硫酸45毫升，升溫至50℃左右攪拌反應(yīng)2小時，稍冷卻后，將反應(yīng)液慢慢倒入碎冰中，并用玻棒快速攪拌，用乙酸乙酯2×50毫升提取，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶，得3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體4.91克，mp168～169℃，收率76.7％。
實施例2 6-氟-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 在干燥的反應(yīng)瓶中，加入2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸7.0克和多聚磷酸50毫升，升溫至50℃左右攪拌反應(yīng)3小時，稍冷卻后，將反應(yīng)液慢慢倒入碎冰中，并用玻棒快速攪拌，用乙酸乙酯2×50毫升提取，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶，得6-氟-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體5.5克，mp160～161℃，收率86.0％。
實施例36-甲氧基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 在干燥的反應(yīng)瓶中，加入氯磺酸30毫升，用冰浴冷卻至5℃，分批加入2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸7.0克，然后于10～15℃攪拌反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液慢慢倒入碎冰中，并用玻棒快速攪拌，用乙酸乙酯2×50毫升提取，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶，得6-甲氧基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體4.79克，mp159～160℃，收率73.9％。
實施例4 6-溴-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得6-溴-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸白色粉末固體，mp192～193℃。
實施例56-硝基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(4-硝基苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得6-硝基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的黃色粉末固體。
實施例66-甲基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例2，只是將2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸用2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得6-甲基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mp155～156℃。
實施例7 6-環(huán)己基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-[(4-環(huán)己基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得6-環(huán)己基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mp156～158℃。
實施例8 7-甲基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例2，只是將2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸用2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得7-甲基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mp180～182℃。
實施例9 7-氯-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例3，只是將2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸用2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得7-氯-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mp173～175℃。
本發(fā)明不限于上述實施例
權(quán)利要求
1.一種3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)的制備方法
(式中R1，R2表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基、羥基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基)其特征在于
a)以苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料，在有機溶劑中經(jīng)堿催化，發(fā)生加成反應(yīng)，得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，
式(B)和(C)中R5表示H、C1～C12烷基、苯基、鹵素取代苯基、C1～C12烷基取代苯基、C1～C12烷氧基取代苯基、C3～C7環(huán)烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；
b)由步驟a)得到的化合物(C)在酸性或堿性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)；
c)由步驟b)得到的化合物(D)經(jīng)環(huán)合劑酰化環(huán)合，生成相應(yīng)的3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)；
具體制備條件為
(1)由苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料制備中間體C時，(A)與(B)的摩爾配比為1.0～2.0∶1.0；合適的溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈；堿性催化劑為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機叔胺類或季銨堿類；堿性催化劑與原料(B)的摩爾投料比為0.1～1.0∶1.0；反應(yīng)溫度為室溫～150℃；反應(yīng)時間為1～48小時；
(2)由中間體C經(jīng)酸性溶液水解制備2-苯氧基丁二酸類化合物(D)時，所用酸性水溶液為無機酸、有機酸、或無機酸和有機羧酸組成的混合液，無機酸與有機羧酸的體積比為0.8～1.2∶1.0；水解反應(yīng)溫度為室溫～150℃；水解時間為4～24小時；
(3)由中間體C經(jīng)堿性溶液水解制備2-苯氧基丁二酸類化合物(D)時，所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽；堿與原料(C)的摩爾投料比為1.0～2.0∶1.0；水解反應(yīng)溫度為室溫～150℃；水解時間為4～24小時；
(4)由中間體(D)制備3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)時，所用環(huán)合劑為氯磺酸、多聚磷酸、H3PO4/P2O5的混合物(1∶1)、濃硫酸、氫氟酸、BF3乙醚溶液；環(huán)合反應(yīng)溫度為0℃～150℃；反應(yīng)時間為30分鐘～5小時。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為原料制備中間體C時，(A)與(B)的摩爾配比為1.0～1.2∶1.0。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為原料制備中間體C時，所用有機溶劑為甲苯、氯仿、二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為原料制備中間體C時，所用堿性催化劑為氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二甲基-α-苯乙胺、三辛胺、四丁基氫氧化銨。
5.如權(quán)利要求1和4所述的方法，其特征在于堿性催化劑與原料(B)的摩爾投料比為0.1～0.3∶1.0。
6.如權(quán)利要求1、4和5所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為室溫或回流反應(yīng)；反應(yīng)時間為4～18小時。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由中間體C經(jīng)酸性水解制備化合物(D)時，所用酸性水溶液為鹽酸、鹽酸/甲酸混合液、鹽酸/乙酸混合液；混合液的體積比為1∶1；反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)；反應(yīng)時間為5～10小時。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由中間體C經(jīng)堿性水溶液水解制備2-苯氧基丁二酸類化合物(D)時，所用堿為碳酸鈉，碳酸氫鉀；堿與原料(C)的摩爾投料比為1.1～1.5∶1.0；反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)；水解時間為3～7小時。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由中間體(D)制備化合物(I)時，所用環(huán)合劑為氯磺酸、濃硫酸、多聚磷酸；反應(yīng)溫度為10℃～70℃；反應(yīng)時間為2～3小時。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)的制備方法。該方法以苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料，經(jīng)縮合、水解、環(huán)合等步驟制得(I)。本發(fā)明原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高、反應(yīng)環(huán)境友好。(式中R1，R2表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基、羥基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基)。
文檔編號C07D311/00GK101121707SQ200710049988
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日
發(fā)明者勇 鄧, 周鳴強, 怡 沈, 鐘裕國 申請人:四川大學(xué)