專利名稱：：藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種改良的藥物載體，它可改善其中所含的藥物從血液中或適用部位向病變組織的移動(dòng)性。為改善所含的藥物從血液中或適用部位向病變組織的移動(dòng)性的藥物載體之研究，至今已進(jìn)行了多種。例如，有一種使得用磷脂質(zhì)調(diào)制的核糖微粒包含藥物而進(jìn)行利用的方法(DrugCarriersinBiologyandMedicines(1979)，由G.Gregoriadis編輯，AcademicPress出版)但是在上述方法中存在著下列缺陷，①用雙層脂質(zhì)來(lái)包含的核糖微粒，存在著很多保存時(shí)穩(wěn)定性方面的問(wèn)題，②投藥至血液中時(shí)幾乎都被肝臟及脾臟等的細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮等(RES)的發(fā)達(dá)組織所吸收，因而很難分布到其他的細(xì)胞和組織中。這可被認(rèn)為是由于核糖微粒因磷脂質(zhì)二分子膜而具有使內(nèi)外的水層隔開(kāi)的構(gòu)造，所以對(duì)于種種外力是不穩(wěn)定的，因凝聚而造成的粒徑之增大也已被作為保存時(shí)的缺點(diǎn)而為公眾所知。通過(guò)幾年來(lái)的研究，已經(jīng)有了一種把各種藥物溶解于脂肪乳劑而加以應(yīng)用的技術(shù)，所說(shuō)的脂肪乳劑由大豆油和蛋黃卵磷脂組成，其粒徑為0.2μm，長(zhǎng)期以來(lái)它一直被作為高能輸液在臨床上用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充(最新醫(yī)學(xué)。40，1806～1813(1980))。該物質(zhì)具有其內(nèi)部不含有水層、與核糖微粒相比能極其穩(wěn)定地保存這樣一種特征。然而，該物質(zhì)具有迅速地被上述肝臟等的細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系吸收的性質(zhì)。這種代謝迅速的現(xiàn)象，即使作為高能輸液也是可取的，但是作為適合上述目的藥物載體卻存在著藥物往其他組織分配降低的問(wèn)題，因而，這未必是可取的。作為解決上述問(wèn)題點(diǎn)的手段，人們已知的有這樣一種技術(shù)，即把由純脂質(zhì)(含有留醇。本說(shuō)明書中也同樣)、復(fù)合脂質(zhì)以及載脂蛋白所組成的血清脂蛋作為藥物載體加以應(yīng)用(特開(kāi)昭60-163824號(hào)公報(bào))。但是，由于該物質(zhì)是因脂蛋白的生理方面的特異認(rèn)識(shí)能而把藥物導(dǎo)入細(xì)胞，因而會(huì)通過(guò)受體迅速地朝組織方面移動(dòng)，所以從血中的消失就比較快，因此，朝受體活性低的組織方面的移動(dòng)就未必是充分的，此外，由于脂蛋白作為構(gòu)成成分是不可缺少的，故還存在著制造成本高這樣一種工業(yè)技術(shù)上的缺點(diǎn)。通常，投入的藥物會(huì)根據(jù)該藥物分子所持的固有性質(zhì)在生體內(nèi)作移動(dòng)分布。然后到達(dá)作用部位進(jìn)而發(fā)現(xiàn)藥效。此時(shí)，藥物最好僅在需要發(fā)現(xiàn)藥效的部位集中，但一般藥物總是分布在全身，因而也會(huì)移動(dòng)到不必要的部位。有時(shí)，這就成為副作用的原因。于是就產(chǎn)生了改善藥物之體內(nèi)動(dòng)態(tài)的重要性及必要性。本發(fā)明者鑒于上述各問(wèn)題對(duì)新的藥物載體進(jìn)行了探索，最后，終于成功地完成了本發(fā)明，這種新的藥物載體為(1)對(duì)藥物的藥理作用本身不產(chǎn)生影響，(2)藥物可能有選擇地朝病灶組織內(nèi)有效地移動(dòng)，(3)降低了被細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的吸收，(4)維持了藥物的血中濃度，(5)能減少必要的藥物投入量。本發(fā)明的要點(diǎn)為以下各點(diǎn)。(1)藥物載體是由構(gòu)成核的脂溶性物質(zhì)以及將其表面覆蓋的脂溶性物質(zhì)這兩者構(gòu)成的脂肪乳劑，而不象核糖微粒那樣呈現(xiàn)在內(nèi)部持有水層的狀態(tài)。(2)在藥物載體中，藥物應(yīng)以分散、溶解、形成混合微膠粒，或者以與脂質(zhì)化學(xué)結(jié)合的狀態(tài)存在。(3)粒徑應(yīng)在5mm以上200mm以下的范圍內(nèi)。以下，將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)的描述。本發(fā)明的藥物載體具有作為穩(wěn)定的脂肪乳劑的形態(tài)。其粒徑為5mm以上200mm以下的范圍對(duì)于避免細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的吸收是較為有利的。通過(guò)該超微細(xì)化，與具有0.2mm左右直徑的脂肪乳劑相比較，它能夠維持更高的血中濃度。此外，以100mm以下為更理想。這是因?yàn)樗菀讖难芡高^(guò)性的亢進(jìn)部位漏出至血管外。血管中存在著各種被稱為管孔系統(tǒng)(proesystems，據(jù)說(shuō)存在著直徑為9mm以下的小管孔系統(tǒng)與直徑為25～70mm的大管孔系統(tǒng)，且也了解到它含有新生血管，在種種病變部位其透過(guò)性進(jìn)一步增強(qiáng))的部位或其它的細(xì)胞間隙，人們已知在以炎癥、腫瘤、動(dòng)脈粥樣化為主的各種病變部位，血管透過(guò)性是亢進(jìn)的，但在這種部位，本發(fā)明的藥物載體有很多通過(guò)血管選擇性地漏出，移動(dòng)到病變組織內(nèi)。與此同時(shí)，被包含在該藥物載體內(nèi)的藥物也移動(dòng)到病灶內(nèi)。從而，藥物就容易地且選擇性地移入病變部位，所以病變部位的藥物濃度變高，能使其效果增大。另外，為了適應(yīng)本發(fā)明藥物載體，藥物是與脂質(zhì)同時(shí)投入的，因而改善了藥物的徐放性及藥物的淋巴指向性。本發(fā)明的藥物載體還具有對(duì)于貪食細(xì)飽的被貧食性。本發(fā)明的特征在于把超微粒子化的脂質(zhì)用作藥物載體。通過(guò)該超微粒子化，不但產(chǎn)生了上述效果，還一舉解決了抑制被細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系組織吸收等上述問(wèn)題。于是就可獲得使藥物的血中濃度得以持續(xù)的效果。本發(fā)明所涉及的藥物載體與應(yīng)用了作為現(xiàn)有技術(shù)的、由大豆油與蛋黃卵磷脂組成的高能輸液的物質(zhì)相比，其特征為，在核上(例如純脂質(zhì))使用從比率上說(shuō)是多量的表層(例如復(fù)合脂質(zhì))，從而實(shí)現(xiàn)超微粒子化。為了在本發(fā)明的藥物載體上實(shí)現(xiàn)超微粒子化，其表層(例如復(fù)合脂質(zhì))的含量比率以15%以上、70%以下為較理想。這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)超微?；a(chǎn)生藥物載體的核的表面積增大，作為表層對(duì)核進(jìn)行覆蓋并實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定化從而有必要使復(fù)合脂質(zhì)的量增加的緣故。使用的復(fù)合脂質(zhì)不滿15%時(shí)，直徑0.2μm以上的粒子混入就不可避免，使用的復(fù)合脂質(zhì)超過(guò)70%時(shí)，核糖微粒的混入也避免不了。通過(guò)這種組成就可獲得穩(wěn)定的超微?；閯?，該物質(zhì)能作為極其優(yōu)異的藥物載體進(jìn)行利用，此事通過(guò)本發(fā)明首次變得明朗了。即，本發(fā)明的藥物載體可以被認(rèn)為具有由構(gòu)成核的物質(zhì)與構(gòu)成表層的物質(zhì)組成的脂肪乳劑的形態(tài)，①構(gòu)成脂肪乳劑之核的物質(zhì)為純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)、或者是藥物本身、或這些物質(zhì)的混合物，藥物載體中這些物質(zhì)的含有比率為30～85%。②構(gòu)成脂肪乳劑之表層的物質(zhì)為復(fù)合脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)、或者是藥物本身、或這些物質(zhì)的混合物，藥物載體中這些物質(zhì)的含有比率為15～70%，通過(guò)同時(shí)具有上述①和②的性質(zhì)就可獲得含有平均粒徑在200mm以下的藥物的藥物載體。在本發(fā)明中，為了不使所適用的藥物容易地從藥物載體游離出來(lái)，其含有形態(tài)就要求是在藥物載體中分散、溶解、與藥物載體的構(gòu)成組分形成混合微膠粒，或者是與藥物載體的構(gòu)成組分作化學(xué)結(jié)合。作為本發(fā)明的藥物載體中所使用的脂質(zhì)可列舉來(lái)自天然動(dòng)植礦物的純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)以及復(fù)合脂質(zhì)或者是這些物質(zhì)的混合物。例如從蛋黃、大豆、棉花、菜籽、玉米、芝麻、花生、紅花、牛、豬、羊等組織而來(lái)的純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)或復(fù)合脂質(zhì)，也可以是用純合成方式制成的純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)或復(fù)合脂質(zhì)的任何一種。作為純脂質(zhì)的可列舉如精制大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、藏紅花油、甘油三酸脂、三亞麻油、三棕櫚酸、三硬脂精、三內(nèi)豆蔻、三花生四烯等中性脂質(zhì)。此外還可列舉脂留醇油酸酯、脂留醇亞麻酸鹽(リノレ-ト)、脂留醇肉豆蔻酸酯(ミリステ-ト)、脂留醇棕櫚酸酯(パルミテ-ト)、脂留醇花生(ァラキデ-ト)等的脂留醇衍生物。這是由于血管內(nèi)皮等存在著各種脂肪酶，因而中性脂質(zhì)比較容易分解，然而脂留醇衍生物卻不容易接受這些酵素所導(dǎo)致的分解，因此體內(nèi)的穩(wěn)定性就進(jìn)一步增加。作為衍生脂質(zhì)的可列舉如膽留醇及硬脂酸、棕櫚酸、甘油三油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸等的脂肪酸或其衍生物、三十碳六烯等。這些也可以作為乳化輔助劑的目的進(jìn)行使用。另外還可舉出阿松(ァゾン)等油狀化合物。作為復(fù)合脂質(zhì)的可以列舉如來(lái)自蛋黃、大豆、牛、豬等組織的磷脂質(zhì)或以純合成方式得到的磷脂質(zhì)及其糖脂質(zhì)。作為磷脂質(zhì)的可列舉磷脂酰膽堿、磷脂酰乙胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇等。例如可列舉蛋黃磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰膽堿、二棕櫚(ジパルトィル)磷脂酰膽堿、甘油二肉豆蔻(ジミリストィル)磷酯酰膽堿、二硬脂(ジステァロィル)磷脂酰膽堿、二油(ジオレオイル)磷脂酰膽堿、二棕櫚(ジパルトィル)磷脂酰膽肌醇等。也可使用它們的加氫產(chǎn)物。其中作為理想的代表例可列舉蛋黃磷脂酰膽堿等。作為糖脂質(zhì)的可列舉腦苷類等。也可列舉留醇(ステリル)葡萄苷類，例如β-谷留醇(ミトステリル)-β-D-葡萄苷等。另外，為了賦與藥物載體表面以表面電荷，還可使用具有硬脂酰胺、雙十六烷基磷酸酯、磷脂(ホスファチジソ)酸等電荷的脂質(zhì)。作為能適應(yīng)本發(fā)明之藥物的，只要是醫(yī)藥上所允許的物質(zhì)均可，并沒(méi)有特別的限定。即使是不溶于水或難溶于水的藥物也可以使用。在本發(fā)明中，藥物易與載體形成復(fù)合體。在水溶性藥物中，通過(guò)使之與載體的構(gòu)成成分(例如脂質(zhì))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而使用，就能夠使之形成本發(fā)明的藥物載體。即使是因在生物體內(nèi)不穩(wěn)定而至今不能投入的藥物，也可以通過(guò)使用本發(fā)明的藥物載體來(lái)容易地進(jìn)行投藥。被本發(fā)明的藥物載體所包含的藥物存在于脂質(zhì)的油滴中，因而是以與周圍的環(huán)境隔絕的狀態(tài)存在的，所以能抑制酵素的或非酵素的分解。作為能適應(yīng)本發(fā)明藥物載體的藥物，正如上面所述的不受特別的限制?？梢粤信e如抗炎癥劑、鎮(zhèn)痛劑、抗變應(yīng)性劑、抗生物質(zhì)、化學(xué)療法劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗脂血癥劑、抗?jié)儎?、免疫調(diào)節(jié)劑、疫苗類、游離基清除劑、支氣管擴(kuò)張劑、催眠劑、安定藥、局部麻醉劑、診斷藥等。作為這些例子的可列舉如環(huán)胞苷、氟尿嘧啶、C絲裂霉素、自力霉素C法尼基酸酰胺、自力霉素C法尼基醋酸酰胺、氟已嘧啶呋氟尿嘧啶內(nèi)豆蔻酸酯、亞德里利霉素、道諾霉素、阿克拉比星(ァクラルビミン)、邁克拉比星(マクラルビシン)、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞嘧啶脂肪酸酯、氯苯二氯乙烷、雌二醇氮芥等抗癌劑、或二氯黃烷等抗病毒劑、類留醇劑[例如地塞米松三棕櫚酸酯、氫化可的松三棕櫚酸酯、脫氫皮質(zhì)留醇三棕櫚酸酯、地塞米松硬脂酰酸酯、二甲基脫氫皮質(zhì)留醇、對(duì)氟米松制劑、膚輕松、貝克他麥他重(ペクタメタゾン)、二乙基甲醇酸酯、氫可的松脂肪酸酯、醛留酮(ステロン)、螺旋內(nèi)酯留酮等]、以及非類留醇劑(例如希洛芬、氟滅酸、苯酮苯丙酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、苯丁氮酮醋酸酯、聯(lián)苯(ビフエニリル)二乙基酮酸衍生物、消炎痛、消炎痛乙氧基羧基甲酯、消炎痛硬脂酰脂、金硫代苯果酸十六烷酯、二氯非納(フエナク)、乙酰水楊酸及其衍物物等)。也可以使用脫拉尼拉斯特(トラニテスト)、甲哌噻庚酮、芐酞嗪等抗變應(yīng)劑。作為抗生物質(zhì)以及化學(xué)治療劑的可列舉如無(wú)色霉素類、紅霉素、美地霉素、二性霉素、萘啶酮酸、灰黃霉素、二甲胺四環(huán)素等。作為前列腺素試劑的例子可以使用PGE1、PGA1、PGA1烷酯、PGE1烷酯、PGE1衍生物、PGI2衍生物、PGD2衍生物等。也可列舉苯海拉明、甲苯乙胺、氯苯氧銨、氯苯吡胺、異丙嗪、敏克靜、賽庚啶、洛沙替啶(ロキサチジン)乙酸酯等的抗組胺劑。此外，還可列舉鹽酸利多卡因、苯佐卡因、二羥蒽醌、可卡因、丁卡因、皮珀羅卡因、霉皮拉卡因(メピラカィン)等以及它們的衍生物的局部麻醉劑。可以列舉肝障害改善劑(例如馬洛特酸(マロチラ-ト)、甘草酸、乙酰甘草酸乙酯、甘草酸甲酯等)和抗?jié)儎?例如金合歡醇、香葉醇、金合歡乙酸香葉醇酯、泰普萊農(nóng)(テプレノン)、普拉諾脫爾(プラウノト-ル)、素發(fā)康(ソファルコン)等)。又可列舉中樞神經(jīng)作用藥(例如苯巴比妥、安眠酮、海洛因、安定、去氨安定、環(huán)丙二氮、安其敏、解痙素、甲苯丙胺、丙瞇嗪、氯丙脒嗪、阿米替林、抗組胺藥、三甲雙酮、苯琥胺、氯噻氮、苯喹酰胺、樟腦、雙嗎啉胺、毒鼠堿、氯丙嗪、異丙嗪、丙氯拉嗪、甲奎吩嗪、三氟丙嗪、甲氧異丁嗪、鎮(zhèn)吐藥等以及它們的衍生物。還可列舉腦血管擴(kuò)張劑(例如肉桂苯哌等)。作為支氣管擴(kuò)張劑的可以列舉丁胺丙茶堿及其他茶堿衍生物、甲基麻黃素等。還可列舉抗膽堿劑(例如芐托品、加拉巴爾豆堿、阿托品、莨菪胺等)、副交感神經(jīng)遮斷劑(例如抗膽堿藥鹼、哌吡二氮卓、依托君(エトミドリン)等)、鈣阻滯劑(例如硫氮酮、硝苯吡啶、戊脈安等)、α-阻滯劑(例如二優(yōu)長(zhǎng)因、苯氧基優(yōu)長(zhǎng)因等)、鎮(zhèn)咳劑(例如諾司咳平、右甲嗎南、咳必清、苯丙哌等)、前立腺肥大治療劑(例如抑胃分泌素、異乙諾酮等)、綠內(nèi)障治療藥(例如毛果蕓香堿等)、平滑筋作用藥(例如金雀花堿、罌粟堿等)、抗脂血癥治療藥(例如安妥明降脂乙酯、辛貝特(ミムフィブレ-ト)、丙丁酚等)。此外，還可列舉如氨基酸、維生素類、克寇二氮(ジラゼツプ)、癸烯醌(ュビテカレノン)、黃酮哌酯、環(huán)司包林(スポリン)、流行性感冒等的疫苗、二苯硫、二苯甲基嘧胺、異戊酰乙酰酚酞、鹽酸呱苯甲醇、甲氧異氮檸檬烯等?？寡趸瘎?例如生育酚、黃酮衍生物、沒(méi)食子酸衍生物、咖啡衍生物、棉子酚(ゴミポ-ル)、芝麻酚(セザモ-ル)、羥基脂肪酸類、茨烯、桉樹(shù)腦、勞氏瑪(ロスマノ-ル)、丁香油酚、菲羅佐魯辛(フイロズルミン)類、兒茶素(カテキン)類、木聚糖類緣體、P-香豆素酸、留醇(スラロ-ル)類、萜烯類、溴酚等)也可作為本藥物載體的構(gòu)成要素之一而形成本發(fā)明的藥物載體。另外，愈瘡?qiáng)W和精油性生藥(例如杏仁油、茴香油、百里香油、松節(jié)油、按葉油、棕櫚油、罌粟油、山茶油、日本薄荷油、丁香油、薄荷油、南歐丹參油以及其他香辛用生藥成分等)也可用作本藥物載體的構(gòu)成要素之一而形成本發(fā)明的藥物載體。作為診斷藥的可以列舉如在放射性同位元素中被標(biāo)識(shí)了的化合物、作為放射性醫(yī)藥品及碘素系X線造影劑的碘化罌粟油脂肪酸酯等。作為能適合本發(fā)明藥物載體的藥物，正如上所述的那樣不受特別的限制，但從作為藥物載體所具有的性質(zhì)特征來(lái)判斷時(shí)，一般所希望的是那些與炎病、腫瘤、血管或免疫淋疤系有關(guān)的藥物。本發(fā)明藥物載體中的藥物濃度，根據(jù)該藥物的生物學(xué)活性可在藥物載體中的含量比率不超過(guò)85%的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑鰷p。另外，使用了本發(fā)明藥物載體的制劑中的本發(fā)明藥物載體之濃度可根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦鰷p，比較任意。制造本發(fā)明的藥物載體以及使用了該載體的制劑時(shí)，可以應(yīng)用過(guò)去一直使用著的各種乳劑制造法。例如可以使用通過(guò)曼通高林(マントン-ガウリン)型均相器、微型流化器和超聲波均相器等對(duì)含有藥物的全部成分進(jìn)行充分的細(xì)微而形成的方法、用表面活性劑(例如膽汁酸)、水溶性溶劑(例如乙醇、聚乙烯乙二醇)等作可溶化處理后通過(guò)透析和硅過(guò)濾來(lái)除去表面活性劑和水滲性溶劑等使之形成的方法進(jìn)行制造。這時(shí)可加入作為乳化輔助劑的脂肪酸或它的衍生物。此外，也可預(yù)先在不含有用上述方法制造的直徑在200mm以上的粒子的脂肪乳劑中添加藥物來(lái)獲得。本發(fā)明藥物載體的形狀和粒徑可通過(guò)電子顯微鏡、光散射方式的粒徑分析裝置、隔膜過(guò)濾器等的過(guò)濾容易地進(jìn)行確認(rèn)。作為本發(fā)明藥物載體的制劑之任意成分可以列舉一般注射劑中所使用的添加劑及輔助物質(zhì)。例如可例舉氧化防止劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、等張化劑、緩沖劑。這些添加劑、輔助物質(zhì)等的要求用量及最佳用量可以根據(jù)其目的進(jìn)行變化。用上述方法獲得的本發(fā)明的藥物載體可根據(jù)需要進(jìn)行滅菌(例如過(guò)濾滅菌和高壓蒸氣滅菌)。然后與氮?dú)庖黄鸱馊胄〔Ａ萜髦?。另外，必要時(shí)可進(jìn)行冷凍干燥。經(jīng)過(guò)冷凍干燥的本發(fā)明藥物載體通過(guò)添加適當(dāng)?shù)娜芤嚎傻玫綇?fù)元。本發(fā)明的藥物載體一般是投藥到靜脈內(nèi)的，但必要時(shí)也可投藥到動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)以及皮下組織內(nèi)。此外，本發(fā)明的藥物載體還可作為眼滴劑、鼻滴劑、口服劑或坐劑等進(jìn)行使用。此時(shí)，可把醫(yī)藥上所允許的基劑、賦形劑等添加劑作為任意成分來(lái)列舉。通過(guò)本發(fā)明，可使藥物的利用價(jià)值獲得顯著提高。本發(fā)明藥物載體的效果克服了過(guò)去存在的問(wèn)題，特別可集中體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)①改善了藥物向病灶的移動(dòng)性、②抑制了被細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的吸收、③能維持所包含的藥物在血中的濃度、④能確保保存時(shí)的穩(wěn)定性、⑤降低制造成本。這些效果，是通過(guò)本發(fā)明首次形成的。本發(fā)明藥物載體的構(gòu)成成分由于是以至今一直在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)作為醫(yī)療用的醫(yī)療上所允許的脂質(zhì)為主的，因此其特征是可十分安全地進(jìn)行使用。以下舉出與本發(fā)明的藥物載體之制造有關(guān)的實(shí)施例從而對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但必須明白，本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例1在27mg甘油三酸酯中加入38mg蛋黃卵磷脂以及10mg愈瘡?qiáng)W(抗炎癥劑)，然后往里加入10ml生理鹽水，使用探頭型超聲波均相器(超音波洗凈器、索尼發(fā)(ソニファィァ-)，型號(hào)185)，在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。生成的含有愈瘡薁的藥物載體為青色透明的。通過(guò)光散射粒徑測(cè)定裝置得到的該物質(zhì)的平均粒徑為26.4nm。另外，通過(guò)電子顯微鏡進(jìn)行形態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)了這是一種均勻的球形超微粒。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)象核糖微粒那樣的脂質(zhì)二分子膜。此外，使之百分之百通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，獲知其中不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例2投入2.5mg蛋黃卵磷脂和10mg愈瘡?qiáng)W，往里加入10ml生理鹽水，然后用探頭型超聲波均相器(超音波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)，在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。用光散射粒徑測(cè)定裝置對(duì)所生成的含有愈瘡?qiáng)W的藥物載體進(jìn)行測(cè)定后得到的平均粒徑為48.4nm。另外，使之百分之百通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，獲知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例3在100mg甘油三酸酯中加入100mg蛋黃卵磷脂以及4mg使脂肪酸與地塞米松(抗炎癥劑)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而得到的化合物(地塞米松棕櫚酸酯)，然后往里加入0.24M的甘油水溶液10ml，接著用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的含有地塞米松棕櫚酸酯的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定后得到的平均粒徑為29.9nm。另外，使其全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，獲知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例4在80mg甘油三酸酯中加入20mg脂留醇亞麻酸鹽(リノレ-ト)、100mg蛋黃卵磷酯以及4mg地塞米松棕櫚酸酯，然后再往里加入0.24M的甘油水溶液10ml并采用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的含有地塞米松棕櫚酸酯的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)的平均粒徑為30.6nm。另外，使之全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，從而獲知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例5加入100mg脂留醇亞麻酸鹽、100mg蛋黃卵磷脂以及4mg地塞米松棕櫚酸酯，再加入0.24M的甘油水溶液10ml，接著用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)一邊加溫至60℃一邊進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的含有地塞米松棕櫚酸酯的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)之平均粒徑為27nm。另外，使之全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，故獲知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例6在100mg甘油三酸酯中加入100mg蛋黃卵磷脂以及10mg苯海拉明(抗組胺劑)，然后往里加入0.24M的甘油水溶液10ml，用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的含有苯海拉明的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)之平均粒徑為31.6nm。另外，使之全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，獲知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例7在100mg甘油三酸酯中加入100毫克蛋黃卵磷脂，然后往里加入0.24M的甘油水溶液10ml，用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)之平均粒徑為47.2nm。此外，使之全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，可得知不含有0.2μm以上的粒子。在以上所獲得的藥物載體中加入500μg使脂肪酸與長(zhǎng)春花堿(抗癌劑)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而獲得的化合物(長(zhǎng)春花堿棕櫚酸酯)，然后平穩(wěn)地進(jìn)行6小時(shí)的混合，攪拌后便使藥物吸附到藥物載體內(nèi)。于是獲得了含有藥物的藥物載體。在以上所獲得的藥物載體中加入500μg使脂肪酸與5-氟尿嘧啶(抗癌劑)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而獲得的化合物(5-氟尿嘧啶棕櫚酸酯)，然后平穩(wěn)地進(jìn)行6小時(shí)的混合，攪拌后便使藥物被吸附到藥物載體內(nèi)。于是就獲得了含有藥物的藥物載體。在以上所獲得的藥物載體中加入500μg使脂肪酸與阿糖胞嘧啶(抗癌劑)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而獲得的化合物(阿糖胞嘧啶塊莖糖酸酯)，然后穩(wěn)靜地進(jìn)行6小時(shí)的混合，攪拌后使藥物吸附到藥物載體內(nèi)。于是獲得了含有藥物的藥物載體。實(shí)施例8在80mg甘油三酸酯中加入20mg脂留醇亞麻酸鹽(リノレ-ト)以及100mg蛋黃卵磷酯并加入0.24M的甘油水溶液10ml，采用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷的條件件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的藥物載體略呈青白色且透明。用光散耐粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物之平均粒徑為119.1nm。圖1顯示了其分析結(jié)果。此外，全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，發(fā)現(xiàn)不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例9在20mg精制大豆油中加入20mg蛋黃卵磷脂，然后再往里加入0.24M的甘油水溶液10ml，接著用探頭型超聲波均相器(超聲波洗凈器，索尼發(fā)，型號(hào)185)在冰冷的條件下進(jìn)行60分鐘的超聲波處理。所生成的藥物載體為青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)之平均粒徑為16.1nm。此外，全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，獲知不含有0.2μm以上的粒子。另外，與上述同樣使用40mg精制大豆油制造了藥物載體。所生成的藥物載體略呈青白色且透明。用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)得的該物質(zhì)之平均粒徑為37.7nm。此外，全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，得知不含有0.2μm以上的粒子。實(shí)施例10在10g大豆油中加入10g蛋黃卵磷脂，然后往里加入0.24M的甘油水溶液1升，并采用微型流化器進(jìn)行乳化。所生成的藥物載體全部通過(guò)0.2μm的過(guò)濾隔膜，得知不含有0.2μm以上的粒子。試驗(yàn)例1-1把在實(shí)施例1中獲得的試樣與氮?dú)庖黄鸱馊肴萘繛?ml的褐色小玻璃容器里，按照通常的方法在60℃的溫度下進(jìn)行4個(gè)星期的虐待試驗(yàn)。愈瘡?qiáng)W的殘存率為98.3%以上。于是本發(fā)明的藥物載體可被確認(rèn)具有藥物穩(wěn)定性方面的效果。試驗(yàn)例1-2把在上述實(shí)施例1、實(shí)施例3以及實(shí)施例4中獲得的試樣與氮?dú)庖黄鸱馊肴萘繛?ml的褐色小玻璃容器中。然后通過(guò)高壓蒸汽滅菌器對(duì)此進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理，此后用光散射粒徑測(cè)定裝置對(duì)試樣的粒徑進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)它們均與處理前沒(méi)有特別的差別，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)凝聚和粒徑的增大。此外，在4℃的溫度下對(duì)該物質(zhì)保存6個(gè)月后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)凝集等的變化。試驗(yàn)例1-3根據(jù)通常的方法對(duì)上述試驗(yàn)例3中獲得的試樣進(jìn)行冷凍干燥。然后，加入注射用蒸餾水進(jìn)行攪拌，復(fù)元后再用光散射粒子測(cè)定裝置對(duì)試樣的粒徑進(jìn)行測(cè)定，得到其平均粒徑為28.3nm，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的凝聚和粒徑的增大，而是處于均一的分散狀態(tài)。試驗(yàn)例2-1把含有3H標(biāo)識(shí)地塞米松棕櫚酸酯(與實(shí)施例3同樣地制備的)的本發(fā)明藥物載體作為試樣。作為對(duì)照試樣的是使用已成為現(xiàn)有技術(shù)的直徑為0.2μm的脂肪乳劑。該對(duì)照試樣是在4mg3H標(biāo)識(shí)地塞米松棕櫚酸酯、100mg精制大豆油和12mg蛋黃卵磷脂中加入0.24M的甘油水溶液10ml后經(jīng)乳化了的產(chǎn)物。把試樣以及對(duì)照試樣通過(guò)靜脈投藥到大鼠，并對(duì)此大鼠的血中濃度之變化進(jìn)行了探討。以地塞米松換算按0.05mg/kg的投藥量把試樣以及對(duì)照試樣通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入到SD系雄性大鼠(體重約210g)的尾靜脈，并按地塞米松換算把此時(shí)的血漿中總放射能之變化顯示在圖2。對(duì)照試樣在血漿中迅速消失了，但是試樣從血漿之消失卻很緩慢，分布相中的消失半衰期分別為10.5分鐘以及5.5分鐘。實(shí)驗(yàn)例2-2把含有3H標(biāo)識(shí)地塞米松棕櫚酸酯(與實(shí)施例4同樣地制備的)的本發(fā)明藥物載體作為試樣，并使用與試驗(yàn)例2-1所使用的相同的對(duì)照試樣，對(duì)藥物向因角叉菜膠(カラグニン)浮腫而產(chǎn)生的炎癥部位之移動(dòng)用試樣及對(duì)照試樣作了比較。表1.向角叉菜膠炎癥部位的藥物移動(dòng)</tables>注表中所示為(平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)在SD系的雄性大鼠(體重約195g)的一只腳的腳心通過(guò)皮下投藥施入0.5%λ-角叉菜膠0.1ml，使之形成角叉菜膠浮腫。投入角叉菜膠2小時(shí)之后又在尾靜脈內(nèi)以地塞米松換算按0.5mg/kg的用量通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入試樣和對(duì)照試樣。在靜脈內(nèi)投藥后的60分鐘內(nèi)從腹部大動(dòng)脈采血以得到血漿，與此同時(shí)把炎癥腳和相反的腳(對(duì)照腳)在腳脖子關(guān)節(jié)處切斷。在試樣燃燒裝置中作了處理之后分別測(cè)定其放射能。在表1中，試樣與對(duì)照試樣相比較有大量的藥物朝炎癥部位(浮腫部分)移動(dòng)，可看到往炎癥部位的較強(qiáng)的集積性。在因炎癥而產(chǎn)生的浮腫部位上可看到相當(dāng)于對(duì)照試樣的5.7倍的藥物濃度。試驗(yàn)例2-3表2是采用了與上述試驗(yàn)例2-2中所使用的相同的試樣及對(duì)照試樣對(duì)藥物向大鼠胸膜炎雛型之胸水中的移動(dòng)以及往主要組織的移動(dòng)進(jìn)行了比較和研究的記錄。在SD系雄性大鼠(體重300g)的胸腔內(nèi)注入2%λ-角叉菜膠0.1ml。投入角叉菜膠2.5小時(shí)后以地塞米松換算按1.25mg/kg的投入量在尾靜脈內(nèi)通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入試樣以及對(duì)照試樣。靜脈內(nèi)投藥后30分鐘內(nèi)從腹部大動(dòng)脈脫血，然后用生理鹽水把胸水洗出來(lái)，使之為10ml，對(duì)其放射能進(jìn)行了測(cè)定。同時(shí)也取出主要器臟，用試樣燃燒裝置進(jìn)行處理后再對(duì)各器臟的放射能作了測(cè)定。表2.朝炎癥部位以及主要組織的移動(dòng)試樣對(duì)照試樣胸水(μg)橫隔膜(μg/g)脾臟(μg/g)肝臟(μg/g)心臟(μg/g)肺(μg/g)腎臟(μg/g)血漿(μg/ml)2.651.063.057.711.532.362.6610.070.680.6827.3417.841.531.931.372.37</table></tables>注表中所示為按地塞米松換算的平均值在表2中可看到試樣與對(duì)照試驗(yàn)相比較有更多量的藥物移往炎癥部位(胸水)、且發(fā)現(xiàn)往炎癥部位有較強(qiáng)的集聚性。并發(fā)現(xiàn)胸水中有相當(dāng)于對(duì)照試樣的3.9倍的藥物。在往主要器臟的分布方面，往肝臟以及脾臟這樣的細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的發(fā)達(dá)組織的移動(dòng)方面，該試樣顯示了極其低的值。試驗(yàn)例2-4把與上述試驗(yàn)例2-2所使用的相同的試樣和對(duì)照試樣通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入BALB/C系雄性老鼠(體重約25g)，對(duì)30分鐘后的血漿中以及肝臟中的未變化體濃度以及作為代謝物的地塞米松濃度進(jìn)行了測(cè)定。按地塞米松換算的投藥量為5mg/kg。表3顯示了通過(guò)薄層色譜法對(duì)未變化體(地塞米松棕櫚酸酯，濃度以地塞米松換算來(lái)表示)和代謝物(地塞米松)進(jìn)行定量分離后的各物的濃度。使用試樣時(shí)，血漿中的濃度較高，而向肝臟的分布卻比較低。使用本發(fā)明藥物載體時(shí)很明顯有如下效果，即它能維持藥物在血中的濃度，且具有抑制朝細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的吸入。表3.血漿中及肝臟中的未變化體與地塞米松的濃度注表中所示為(平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)2-5就相同于試驗(yàn)例2-2中所使用的試樣和對(duì)照試樣以及磷酸地塞米松生理食鹽水，以角叉菜膠浮腫的抑制作為指標(biāo)，探討了其藥理效果。在SD系雄性大鼠(體重160g)的一只腳的腳心經(jīng)皮下投藥施入λ-角叉菜膠(0.5%，0.1ml)，30分鐘之后從尾靜脈向靜脈內(nèi)施入對(duì)照試樣及磷酸地塞米松。對(duì)控制群投入了生理食鹽水。在角叉菜膠投藥前以及投藥的5小時(shí)之后，采用通常的方法對(duì)腳的容積進(jìn)行測(cè)定，從而求得浮腫抑制率。圖3顯示了其用量作用線(用地塞米松換算表示)。表4顯示了50%浮腫抑制的用量(ED50)該試樣對(duì)于作為現(xiàn)有技術(shù)的對(duì)照試樣所未能改善的這種炎癥，也顯然具有與其它二種試樣相比約為2倍的抗炎癥活性。即，本發(fā)明藥物載體有著能增強(qiáng)藥物效果的作用這一點(diǎn)已得到了確認(rèn)。這很明顯是由于使用了本發(fā)明的藥物載體，藥物能有效地朝病巢移動(dòng)。表4.50%浮腫抑制用量試驗(yàn)例2-6就相同于試驗(yàn)例2-2所使用的試樣和對(duì)照試樣以及磷酸地塞米松生理食鹽水溶液，以角叉菜膠肉芽腫抑制作為指標(biāo)探討了藥理效果，另外也探討了胸腺和副腎重量。在SD系雄性大鼠(體重160g)的背部皮下，投入λ-角叉菜膠(2.0%，4.0ml)，在5天以后的3天時(shí)間內(nèi)，1天1次共計(jì)三次，從尾部靜脈向靜脈內(nèi)投入上述各種試樣。藥物的投入量按地塞米松換算為一次0.05mg/kg。對(duì)控制群投入了生理鹽水。8天以后取出肉芽腫、胸腺以及副腎并測(cè)定了其重量。在表5中可看到，試樣與對(duì)照試樣以及磷酸地塞米松相比較，其抑制肉芽腫形成的作用明顯地增強(qiáng)，另外胸腺和副腎的萎縮作用較少。即顯示出試樣的藥理效果強(qiáng)、副作用少。表5.肉芽腫、胸腺以及副腎重量</tables>注表中所示為(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)例2-7進(jìn)行了確認(rèn)向腫瘤部位的移動(dòng)性之試驗(yàn)。把P388白血病細(xì)胞(106個(gè))移植至CDF1系雄性老鼠(體重約25g)的右前腳趾部皮下。6天之后切除右前腳，再過(guò)5天后用于實(shí)驗(yàn)。通過(guò)這種處理可以得到往右上腕以及右腋窩淋巴節(jié)去的轉(zhuǎn)移癌模型。作為試樣是使用了用3H標(biāo)識(shí)的脂留醇亞麻酸鹽制備的實(shí)施例8的本發(fā)明藥物載體。作為對(duì)照試樣是使用了在試驗(yàn)例2-1中也使用的、以前就為人們所知的、在由直徑為0.2μm的精制大豆油和蛋黃卵磷脂所構(gòu)成的脂肪乳劑中吸收了3H標(biāo)識(shí)的脂留醇亞麻酸鹽的產(chǎn)物。把試樣和對(duì)照試樣施入尾靜脈內(nèi)，60分鐘之后取出可看到腫瘤轉(zhuǎn)移的右上腕以及右腋窩淋巴結(jié)。此外，作為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，還同時(shí)取出左上腕及左腋窩淋巴結(jié)，并分別測(cè)定了它們的放射能濃度。如表6所示，本發(fā)明藥物載體是以2倍以上的高濃度移至腫瘤部位的。在對(duì)照試樣中，如此的高濃度選擇性移動(dòng)未曾發(fā)現(xiàn)。表6.往淋巴結(jié)移動(dòng)腫瘤的移動(dòng)</tables>試驗(yàn)例2-8為了確定以脂留醇亞麻酸鹽為核的本發(fā)明藥物載體的體內(nèi)穩(wěn)定性，把實(shí)施例5中所獲得的本發(fā)明藥物載體作為試樣，把實(shí)施例4中所獲得的本發(fā)明藥物載體作為比較用試樣，分別通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入大鼠。然后研究了血中的濃度變化。各種試樣是使用了用3H標(biāo)識(shí)地塞米松棕櫚酸酯制作的產(chǎn)物。圖4按地塞米松換算顯示了把試樣和對(duì)照試樣往SD系雄性大鼠(體重約250g)的尾靜脈內(nèi)投藥(按地塞米松換算以0.05mg/kg的投入量)時(shí)的血漿中總放射能的變化。所用試樣與比較試樣相比在血漿中的消失為更緩慢。分布相中的消失半衰期分別為21.6以及11.5分。試驗(yàn)例2-9把實(shí)施例3、實(shí)施例4以及實(shí)施例5中獲得的試樣以及試驗(yàn)例2-1中所用的對(duì)照試樣分別與大鼠的血漿相混合，然后就其穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。血漿中試樣的濃度按地塞米松換算為23μg/ml。從表7可清楚地看到，90分鐘37℃下經(jīng)孵化后的未變化體(地塞米松棕櫚酸酯)的殘存量，即在血漿中的穩(wěn)定性，與對(duì)照試樣相比較，本發(fā)明的藥物載體更為優(yōu)越。此外，還肯定了在本發(fā)明藥物載體的核中，如使用脂留醇亞麻酸鹽，則其穩(wěn)定性將隨其含量增加而增加。表7.血漿中的穩(wěn)定性<p>試驗(yàn)例2-10使用ddy系老鼠(體重約30g)，在戊基巴比妥的麻醉下，把被測(cè)制劑滴入眼睛后測(cè)定了眼球中的藥物濃度，并探討了向眼球的移動(dòng)性。被測(cè)制劑有以下四種。試樣-(1)含有作為抗炎癥藥的愈瘡?qiáng)W的實(shí)施例1中所得到的本發(fā)明藥物載體。試樣-(2)含有作為抗炎癥藥的愈瘡?qiáng)W的實(shí)施例2中所得到的本發(fā)明藥物載體。對(duì)照試樣-(1)使由作為現(xiàn)有技術(shù)的、直徑為0.2μm的大豆油和蛋黃卵磷脂所構(gòu)成的脂肪乳劑吸收了愈瘡?qiáng)W后獲得的物質(zhì)。對(duì)照試樣-(2)使由作為現(xiàn)有技術(shù)的、直徑為0.2μm的大豆油和蛋黃卵磷脂所構(gòu)成的脂肪乳劑中混合溶解了作為愈瘡?qiáng)W水溶性衍生物的奧磺酸鈦后獲得的物質(zhì)。用量按愈瘡?qiáng)W換算為5μg/眼。滴眼后過(guò)一定時(shí)間取出眼球，用生理鹽水快速敏捷地洗凈后加以均相化，再通過(guò)高速液體色譜法對(duì)藥物作定量分析。眼球中藥物濃度的變化如圖5所示。很明顯所用試樣均比對(duì)照試樣顯示了更好的往眼球移動(dòng)性，在使用本發(fā)明的藥物載體時(shí)，藥物朝眼球的移動(dòng)性得到了改善。試驗(yàn)例2-11把含有實(shí)施例1中得到的愈瘡?qiáng)W的藥物載體作為試樣，把愈瘡?qiáng)W的水溶性衍生物奧磺酸鈉作為對(duì)照試樣，滴入日本白色家兔(體重約3kg)的眼中，然后分析了藥物往前房水中移動(dòng)的情況。滴眼后的30分鐘時(shí)，取出前房水從而對(duì)藥物的濃度進(jìn)行測(cè)定。其結(jié)果如表8所示。于是可看到，只有在使用了本發(fā)明的藥物載體時(shí)才發(fā)現(xiàn)藥物朝前房水中移動(dòng)。表8.滴眼后藥物朝前房水中的移動(dòng)注表中所示為(平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)例2-2把含有實(shí)施例6所得到的作為抗組胺劑的苯海拉明的本發(fā)明藥物載體作為試樣，把鹽酸苯海拉明生理食鹽溶液作為對(duì)照試樣，就對(duì)因組胺皮內(nèi)投藥而被誘發(fā)的血管透過(guò)性的亢進(jìn)的抑制作用進(jìn)行了探討。在SD系雄性大鼠(體重約300g)中通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入試樣或?qū)φ赵嚇?，過(guò)一定時(shí)間后再往靜脈內(nèi)施入伊凡斯藍(lán)10mg，同時(shí)在腹部皮內(nèi)注入鹽酸組胺(1μg/50μl)。再過(guò)30分鐘后，為了對(duì)皮內(nèi)漏出的伊凡斯藍(lán)進(jìn)行定量因而把皮膚剝離。用3ml濃鹽對(duì)皮膚施行可溶化，然后加入10%的氯化芐烷胺3ml、用5ml氯仿提取出伊凡斯藍(lán)。接著通過(guò)氯仿層的620nm吸光度求出漏出在皮內(nèi)的伊凡斯藍(lán)。圖6顯示了血管透過(guò)性抑制效果的時(shí)間變化(按苯海拉明換算的兩種試樣投入量為2mg/kg，投入后15分鐘、30分鐘和12分鐘后往皮內(nèi)注入組胺而獲得)。試樣在投入后的15分鐘時(shí)已經(jīng)顯示了最大效果，其效果一直維持到2小時(shí)。另一方面，對(duì)照試樣與所用試樣相比，其抑制率較低，投藥后的30分鐘時(shí)顯示了最大效果，然后就開(kāi)始降低。在投藥后的2小時(shí)時(shí)，所用試樣顯示了相當(dāng)于對(duì)照試樣3倍以上的血管透過(guò)性抑制效果。于是，所用試樣不但顯示出能增強(qiáng)藥物效果，而且還顯示出使藥物作用持續(xù)的效果。圖7顯示了試樣投入后30分鐘時(shí)獲得的血管透過(guò)性的抑制效果的用量作用曲線?？梢钥闯?，所用試樣與對(duì)照試樣相比較具有更理想的血管透過(guò)性抑制效果。圖面的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1顯示了對(duì)實(shí)施例8中制造的本發(fā)明藥物載體之粒徑用光散射粒徑測(cè)定裝置測(cè)定后所得的結(jié)果。縱軸表示粒數(shù)，橫軸表示粒徑，它們是用對(duì)數(shù)刻度顯示的。圖2表示了把試驗(yàn)例2-1中所研究的試樣和對(duì)照試樣通過(guò)靜脈內(nèi)投藥施入大鼠時(shí)的血漿中總放射能的變化。縱軸表示根據(jù)放射能換算的地塞米松濃度(ng/ml)，橫軸表示了投藥后經(jīng)過(guò)的時(shí)間(小時(shí))。有●記號(hào)的曲線表示所用試樣，有○記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣。圖3表示了把試驗(yàn)例2-2中所探討的試樣與對(duì)照試樣投藥于大鼠的靜脈內(nèi)時(shí)獲得抗炎癥活性(以角叉菜膠浮腫的抑制率為指標(biāo))的用量作用曲線?？v軸是用%表示的角叉菜膠浮腫的抑制率，橫軸表示按地塞米松換算的藥物投入量的對(duì)數(shù)刻度。有●記號(hào)的曲線表示所用試樣，有△記號(hào)的曲線表示磷酸地塞米松，有○記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣。圖4表示了把試驗(yàn)例2-8中所探討的試樣與比較用試樣投藥于大鼠的靜脈內(nèi)時(shí)血漿中總放射能的變化?？v軸表示根據(jù)放射能換算的地塞米松濃度(ng/ml)，橫軸表示投藥后經(jīng)過(guò)的時(shí)間(小時(shí))。有▲記號(hào)的曲線表示所用試樣，有●記號(hào)的曲線表示比較用試樣。圖5表示把試驗(yàn)例2-10中所探討的2種試樣與2種對(duì)照試樣滴入老鼠眼睛后藥物朝眼球中的移動(dòng)量?？v軸表示眼球中的藥物濃度(ng/g，按愈瘡?qiáng)W換算)，橫軸表示滴眼后經(jīng)過(guò)的時(shí)間(小時(shí))。有▲記號(hào)的曲線表示試樣-(1)，有△記號(hào)的曲線表示試樣-(2)，有■記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣-(1)，有○記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣(2)。圖6表示了把試驗(yàn)例2-11中所探討的試樣和對(duì)照試樣投入于大鼠時(shí)的血管透過(guò)性抑制效果的時(shí)間推移?？v軸表示了用百分比表示的血管透過(guò)性的抑制率，橫軸表示了試樣投入后經(jīng)過(guò)的時(shí)間(小時(shí))。有●記號(hào)的曲線表示試樣，有○記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣。圖7表示了把試驗(yàn)例2-11中所探討的試樣和對(duì)照試樣投藥于大鼠時(shí)的血管透過(guò)性抑制效果的用量作用曲線。縱軸是用百分比表示的血管透過(guò)性的抑制率，橫軸表示了用鹽酸苯海拉明換算表示的藥物投入量的對(duì)數(shù)刻度。有●記號(hào)的曲線表示所用試樣，有○記號(hào)的曲線表示對(duì)照試樣。權(quán)利要求1.一種具有作為脂肪乳劑之形態(tài)的藥物載體，其特征是它是含有藥物且平均粒徑在200nm以下的藥物載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體，其特征是由構(gòu)成核的物質(zhì)和構(gòu)成表層的物質(zhì)所組成的脂肪乳劑同時(shí)具有以下(1)和(2)的性質(zhì)(1)構(gòu)成脂肪乳劑之核的物質(zhì)為純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)、或藥物本身，或者是它們的混合物，藥物載體中這些物質(zhì)的含有比率為30～85%，(2)構(gòu)成脂肪乳劑之表層的物質(zhì)為復(fù)合脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)、或藥物本身，或者是這些物質(zhì)的混合物，藥物載體中這些物質(zhì)的含有比率為15～70%。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物載體，其特征是純脂質(zhì)為中性脂質(zhì)、留醇酯或者是它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物載體，其特征是復(fù)合脂質(zhì)為磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)或它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物載體，其特征是衍生物為脂肪酸、高級(jí)醇、烴類或者是其中二者以上的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物載體，其特征是藥物的含有形態(tài)是在藥物載體中分散、溶解、與藥物載體的構(gòu)成成分一起形成混合膠?；蛘吲c藥物載體的構(gòu)成成分形成化學(xué)結(jié)合。7.一種脂肪乳劑，其特征是不含有直徑在200nm以上的粒子。全文摘要本發(fā)明提供了一種藥物載體。該藥物載體具有作為脂肪乳劑之形態(tài)，含有藥物且平均粒徑在200nm以下。所說(shuō)的脂肪乳劑由構(gòu)成核的物質(zhì)和構(gòu)成表層的物質(zhì)組成。構(gòu)成核的物質(zhì)為純脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)或藥物本身，或者是它們的混合物。構(gòu)成表層的物質(zhì)為復(fù)合脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)或藥物本身，或者是它們的混合物。本發(fā)明的藥物載體改善了藥物往病灶去的移動(dòng)性。抑制了往細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮系的吸入，維持了藥物的血中濃度，確保了保存時(shí)的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/107GK1042080SQ8810746公開(kāi)日1990年5月16日申請(qǐng)日期1988年10月27日優(yōu)先權(quán)日1987年10月28日發(fā)明者杉山信,大北敦彥,純?cè)焐暾?qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社