專利名稱:抗菌藥的制備方法
歐洲專利公布號(hào)106，489公開了，把6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為抗菌藥。
本發(fā)明涉及有抗菌性價(jià)值的相應(yīng)的5，6-二氟萘啶和5，6，8-三氟喹啉。
因此，本發(fā)明涉及分子式為Ⅰ的化合物
其中Z是
n和n′分別是任意的1、2、3或4，其中n+n′的總數(shù)是2、3、4或5;n″是0、1或2;n′″是0、1或2;和nⅳ是1到5;R1是氫、有1到6個(gè)碳原子的烷基或一個(gè)陽離子;R2是1到4個(gè)碳原子的烷基、乙烯基、鹵代烷基或2到4個(gè)碳原子的羥烷基或3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;R3是氫、有1到4個(gè)碳原子的烷基或3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;R4是氫、有1到4個(gè)碳原子的烷基、有2到4個(gè)碳原子的羥烷基、三氟乙基或R7CO，式中R7是有1到4個(gè)碳原子的烷基或有1到4個(gè)碳原子的烷氧基;R5是氫或有1到3個(gè)碳原子的烷基;R6是氫或1到3個(gè)碳原子的烷基;
本發(fā)明中最好的化合物是式中的R1為氫或藥用合格的鹽基鹽，例如，金屬鹽或胺鹽。
本發(fā)明另一個(gè)最好的化合物是分子式中的R2是乙基、乙烯基、2-氟乙基或是環(huán)丙基。
本發(fā)明另一個(gè)最好的化合物是分子式中的R3是氫、甲基、乙基或正丙基，和R4、R5和R6都是氫。
非常好的化合物是式中的X是CF，Z是
n″是0或1;R1是氫，R2是乙基、乙烯基、2-氟乙基或環(huán)丙基，和R3是氫、甲基、乙基、1-或2-丙基，或藥用合格的酸加合鹽或其鹽基鹽。
本發(fā)明特別好的一類化合物，其名稱為
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-5，6-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-乙烯基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-乙基-5，6-二氟-1，4-二氫-7-〔3-〔〔(1-甲基乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-乙基-7-〔3-〔〔(1-甲基乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-乙基-5，6-二氟-1，4-二氫-7-(7-甲基-2，7-二氮螺〔4.4〕壬烷基-2)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-(7-乙基-2，7-二氮螺〔4.4〕壬基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-(7-甲基-2，7-二氮螺〔4.4〕壬基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-〔3-(氨乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸;
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-(乙氨基)-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-〔3-〔〔(1-甲基-乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
以及藥用合格的酸加合鹽或其鹽基鹽。
制備下列分子式化合物的方法
式中R1、R2、X、Y和Z，在分子式Ⅰ中已經(jīng)確定，它含有下下列結(jié)構(gòu)式的化合物與相
當(dāng)于基團(tuán)Z的胺反應(yīng)。式中的Z是有下列結(jié)構(gòu)的化合物
式中所有的上述符號(hào)在分子式Ⅰ中都已確定，而L是一個(gè)離去基團(tuán)，最好是氟或氯。
本發(fā)明也包括一種藥物組分，它是含有結(jié)構(gòu)式為Ⅰ并有抗菌有效劑量的化合物和與載體結(jié)合的藥用合格的鹽基鹽。
本發(fā)明還包括治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌性傳染病的方法，其方法是按需要，將上述藥物組分的抗菌有效劑量給予哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明中結(jié)構(gòu)式為Ⅲ的化合物，是很容易由結(jié)構(gòu)式為Ⅳ的相應(yīng)化合物與所要求的環(huán)胺Ⅴa或Ⅴb制取。為此，化合物Ⅴa或Ⅴb的烷基胺取代基，如果需要，就可由基團(tuán)來保護(hù)，使之在該反應(yīng)條件下，基本不起化學(xué)反應(yīng)。因此，可以利用如下的保護(hù)基羧酸酰基，例如甲酰、乙酰、三氟乙酰;烷氧羰基有乙氧羰基、叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羰基;芳氧羰基有芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、苯氧羰基;甲硅烷基有三甲基甲硅烷基;和一些其他基團(tuán)，例如三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯氧羰基、陰硝基苯亞磺?；?、二苯氧膦基、對(duì)甲苯磺?；推S基都可以利用。在化合物Ⅳ和化合物Ⅴa或Ⅴb反應(yīng)之后，如果需要，保護(hù)基可以用精通這類技術(shù)者熟知的方法把它除掉。例如，乙氧羰基可以在酸或堿中水解除去而三苯甲基可以用氫解法除去。
結(jié)構(gòu)式為Ⅳ的化合物和作了適當(dāng)保護(hù)的分子式為Ⅴa和Ⅴb的化合物之間的反應(yīng)，可以在溶劑中進(jìn)行，也可以不用溶劑，而最好是在高溫下反應(yīng)足夠的時(shí)間以使反應(yīng)基本上完全。反應(yīng)最好是有酸性接受體存在的情況下進(jìn)行，酸性接受體是一種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、一種叔胺如三乙胺、吡啶或甲基吡啶。也可用另一種方法，即利用過量的分子式為Ⅴ的化合物作酸性接受體。
適合該反應(yīng)的溶劑是非活性的溶劑，例如乙腈、四氫呋喃、乙醇、氯仿、二甲亞砜、二甲替甲酰胺、吡啶、甲基吡啶、水等?；旌先軇┮部梢岳?。
合適的反應(yīng)溫度在約20℃到約150℃范圍之內(nèi)。通常溫度愈高，要求的反應(yīng)時(shí)間愈短。
除去保護(hù)基R4，可以在分離產(chǎn)品Ⅲ之前或之后進(jìn)行。用另一種方法，保護(hù)基可以不必除去。
結(jié)構(gòu)式為Ⅳ的原料化合物是本工藝已知的，如果是新的，則可以從已知的原料用標(biāo)準(zhǔn)方法或用其變更的方法來制取。
例如，在分子式為Ⅳ的化合物中，除R2是環(huán)烷基外，都可以從市場(chǎng)上買得到的四氟苯制取。
四氟苯先硝化，而后硝基還原成氨基，不必分離，再與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)得到2，3，4，5-四氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯，加熱環(huán)化形成5，6，7，8四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，乙基酯。如果需要，酯烷基化并水解得到分子式為Ⅳ的適當(dāng)?shù)闹虚g體。上述步驟在實(shí)施例中提供說明。
另一方面，特別是當(dāng)R2為環(huán)烷基時(shí)，分子式為Ⅳ的化合物，可以從市場(chǎng)買得到的五氟代苯甲酸來制備。這種酸是通過酰氯轉(zhuǎn)化成苯甲酰乙酸乙酯。中間體(2)與乙酸酐和原甲酸三乙酯反應(yīng)，隨后與適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基胺，例如環(huán)丙基胺，反應(yīng)，得到(3)，與堿共熱閉環(huán)。如果需要，水解后得到分子式為Ⅳ的游離酸。這種方法在實(shí)施例中要作更具體的敘述，同時(shí)也用下列流程圖說明。
(圖見下頁)
本發(fā)明中，具有結(jié)構(gòu)式Ⅴa或Ⅴb的化合物是已知的化合物，可以按照歐州專利公開號(hào)106，489的敘述的來制備。
本發(fā)明的化合物，用微量滴定稀釋法測(cè)試時(shí)顯示出抗菌活性。這一方法是海費(fèi)茲(Heifetz)等人發(fā)表在“殺菌劑和化學(xué)療法”，
6，124(1974)上。這里引入，以供參考。
使用上述的參考方法，下面得到的是本發(fā)明有代表性的化合物最小的抑制濃度值，(MICS以微克/毫升計(jì))。
(見下頁表)
本發(fā)明的這些化合物都能形成藥用合格的酸加合鹽和/或鹽基鹽。鹽基鹽是用金屬或胺，例如堿和堿土金屬或有機(jī)胺形成。用作陽離子的金屬，其實(shí)例為鈉、鉀、鎂、鈣等離子。適用的胺，其實(shí)例如N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因，膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺和普魯卡因。
藥用合格的酸加合鹽是用有機(jī)和無機(jī)酸生成的。
適合生成鹽的酸，其例子是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、葡糖酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸等。制備這些鹽是游離形式的堿與足夠量理想的酸以一般的方式接觸得到了不是一元就是二元等的鹽。多種形式的游
離堿可以用堿處理鹽而再生。例如，可利用稀的堿水溶液。為此，稀的氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉的水溶液都是適用的。許多游離堿，與其各自的鹽相比，在某些物性方面稍有不同，例如，在極性溶劑中的溶解度。不過鹽的其他性質(zhì)是與本發(fā)明所用的游離堿形式是一樣的。利用堿中，R′是氫的過量堿，得到相應(yīng)的鹽基鹽。
本發(fā)明的各化合物，可以以非溶劑化以及溶劑化的形式存在，包括水合的形式。一般來說，溶劑化形式，包括水合形式等都與本發(fā)明所用的非溶劑化形式是一樣的。
本發(fā)明所考慮的烷基基團(tuán)包含1到大約3個(gè)碳原子的直碳鏈和支碳鏈，除有具體說明外，可以超過3個(gè)碳原子。這些基團(tuán)的代表是甲基、乙基、丙基、異丙基等。
本發(fā)明所考慮的環(huán)烷基團(tuán)包含有3個(gè)到6個(gè)碳原子的這些基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本發(fā)明所考慮的烷氧基團(tuán)包含1到大約4個(gè)碳原子的直碳鏈和支碳鏈，除非另有規(guī)定這些基團(tuán)的代表是，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異-丙氧基、叔-丁氧基等基團(tuán)。
鹵代烷基這個(gè)專門名詞是規(guī)定2到4個(gè)碳原子的直碳鏈和支碳鏈上鹵素取代的基團(tuán)。那些精通技術(shù)的人能夠識(shí)別出鹵素取代基，可以不在鏈的α-碳原子上。這些基團(tuán)的代表是β-氟乙基、β-氯乙基、β，β-二氯乙基、β-氯丙基、β-氯-2-丙基、r-碘丁基等。
鹵素這個(gè)專門名詞規(guī)定包括氟、氯、溴、和碘，除非另有規(guī)定。
本發(fā)明的某些化合物，可以以旋光性的形式存在，純D異構(gòu)體、純L異構(gòu)體以及它們的混合物;包括外淆旋混合物都為本發(fā)明所考慮。
外加的不對(duì)稱碳原子可在取代基中出現(xiàn)，例如烷基。并規(guī)定所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中的各化合物可以各種各樣的口服和腸送外給藥的形式制備和供給。對(duì)于那些精通工藝的人，顯然是下列給藥的形式，作為活性部分，可以是分子式Ⅰ的化合物，也可以是相當(dāng)于分子式為Ⅰ的化合物，它的藥理鹽。
由本發(fā)明所敘述的化合物來配制藥物組成，所用的藥用合格的載體，可以是固體也可以是液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散的小顆粒、膠囊、扁囊和栓劑。固體載體可以是一種也可以是多種物質(zhì)并可作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、藥片崩解劑;它也可以是一種膠囊材料。在藥粉中，載體是細(xì)碎的固體，它與細(xì)碎的活性化合物混和。在藥片中，活性化合物與必需要有膠粘性的載體以適當(dāng)比例混和，并壓緊做成所要求的一定形式和大小。藥粉和藥片中含的活性成分最好是5或10到大約70%。適用的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍股、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、椰子油等。
制劑這個(gè)專門名詞規(guī)定包含活性組分用作為載體的膠囊材料來配方，提供一種膠囊，在膠囊中活性組分(有或沒有其他載體)的周圍都是載體，這樣它們之間就結(jié)合在一起。類似的，也包含扁囊劑。藥片藥粉、扁囊和膠囊都能以適于口服的固體劑量形式加以應(yīng)用。
液體制劑，包括懸浮劑和乳劑。可以作為例子來敘述的有腸胃外注射用水溶液或水-丙二醇溶液。制備這些溶液，以便生物系統(tǒng)接受(等滲性、PH等)。液體制劑必可配成聚乙二醇的水溶液。水溶液適合口服，是將活性成分溶于水中加上適當(dāng)?shù)闹珓?，調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑就能制得。適用于口服的水懸液，是將細(xì)粉狀的活性成分用粘性料懸浮于水中而制成的。粘性料為天然的或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、以及其他熟知的懸浮劑。
制劑最好是以單位劑量的形式。在這種形式中，制劑再分成含適當(dāng)量活性成分的單位劑量。這種單位劑量形式可以是封裝制劑，這種封裝包含不連續(xù)量的制劑，例如一小包藥片，膠囊和小并或安瓿中的藥粉。單位劑量形式也可以是膠囊、扁囊或藥片本身或可能是這些包裝形式中任何適宜的幾種。
在制劑的單位劑量中活性化合物的量可以按特殊應(yīng)用和活性成分的效力從1毫克變動(dòng)或調(diào)節(jié)到100毫克。
用作治療細(xì)菌性傳染病的藥劑時(shí)，本發(fā)明的藥物方法中所用的化合物，每天服用的起始劑量是約3毫克到約40毫克/千克。最好是6毫克到約14毫克/千克。然而，這一劑量可以根據(jù)病人的需要量、治療情況的難度以及所用的化合物而變動(dòng)。
確定特殊情況下的恰當(dāng)劑量，是屬本熟練技術(shù)范圍之內(nèi)的。一般來說，開始治療時(shí)，用較小的劑量，該劑量是比化合物的最佳用量要小些。其后，在達(dá)到最佳效果之前，一直用很小的增量來增加劑量。為方便起見，如果有必要，可將一天中總用藥量分開，按份服用。
下面是不受限制的舉例，來說明發(fā)明者用的制備本發(fā)明化合物的最好方法。
實(shí)施例1
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(A)
向1.0克(3.5毫摩爾)1-乙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的20毫升乙腈液中加入1.05克(6.9毫摩爾)1，8-重氮雙環(huán)-〔5.4.0〕+-碳烯-7和0.35克(3.5毫摩爾)3-吡咯烷甲胺，混合物在45℃攪拌18小時(shí)，然后迴流1小時(shí)。混合物冷卻，用50毫升乙醚稀釋，并過濾。所得固體先用乙醇再用乙醚洗滌，得到1.04克(82%)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)大于170℃(分解)。
用類似的方法制備下列化合物。
(B)1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-(7-甲基2，7-二氮螺〔4.4〕壬烷基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)253-255℃。
(C)1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)225-227℃和
(D)1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)224-227℃。
實(shí)施例2
1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(A)
向1.0克(3.32毫摩爾)1-環(huán)丙烷基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的9毫升乙腈液中加入0.5克(1當(dāng)量)1，8-二氮雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳烯-7和0.42克N-乙基-3-吡咯烷甲胺兩者的另外3毫升乙腈液?；旌衔镌?0℃加熱4小時(shí)并在25℃攪拌18小時(shí)。混合物過濾并用乙醚洗滌固體，得到1.12克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)247-248℃。
用類似方式，制備下列化合物
(B)1-環(huán)丙烷基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸;和
(C)7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實(shí)施例3
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙烷基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
向2.0克(6.64毫摩爾)1-環(huán)丙烷基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的10毫升乙腈液中加入1.5克(8.3毫摩爾)3-叔-丁氧羰基氨基吡咯烷和1.01克(6.64毫摩爾)1，8-二氮雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳烯-7?；旌衔飻嚢柽^夜，再迴流2小時(shí)。過濾得到的固體用醚洗滌。然后用5毫升三氟乙酸處理并在25℃攪拌1小時(shí)半后。將三氟乙酸除去并使混合物溶于水。將PH調(diào)至7.0，過濾后得到固體，然后干燥得到2.0克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)290-292℃。
原料的制備
實(shí)施例A
2，3，4，5-四氟-1-硝基苯
向1升濃硫酸中，溫度為5℃時(shí)加入100毫升1，2，3，4四氟等。然后慢慢加入100毫升70%的硝酸與200毫升濃硫酸在0℃予先混合的混合物。在0℃攪拌下，反應(yīng)1小時(shí)，然后在25℃反應(yīng)1小時(shí)?；旌衔镒⑷氡喜⒂枚燃淄檩腿　］腿∫焊稍锖鬂饪s，在斑點(diǎn)薄層層析上得到120克的濃稠殘余物。該產(chǎn)品下步使用，不必提純。
實(shí)施例B
2，3，4，5-四氟苯胺基亞甲基-丙二酸二乙酯
向48.6克(0.25摩爾)2，3，4，5-四氟-1-硝基苯的500毫升2-丙醇液中加入3.0克拉內(nèi)鎳并以20磅/英寸的壓力通入氫氣。19小時(shí)后，混合物放出并直接過濾到58毫升二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯和500毫升甲苯混合物中。三小時(shí)內(nèi)蒸完甲苯，殘余物用戊烷處理，過濾得到62.5克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)115-116℃。
實(shí)施例C
5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
向700毫升迴流道氏熱載體中分三次加入62.5克(187毫摩爾)的2，3，4，5-四氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯。30分鐘后，混合物冷卻，用乙醚稀釋，并過濾。所得固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物40.0克(74%)，熔點(diǎn)282-283℃。
實(shí)施例D
1-乙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
向38.5克(134毫摩爾)5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的700毫升N，N-二甲基甲酰胺液中加入37.15克(2當(dāng)量)的碳酸鉀和50毫升(5當(dāng)量)的碘乙烷。混合物加熱至50℃并劇烈攪拌至過夜。除去溶劑，殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將二氯甲烷干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物在乙醚中研碎，得到30.5克原料，再用乙醇重結(jié)晶，過濾得到標(biāo)題化合物23.5克，熔點(diǎn)217-220℃。
實(shí)施例E
1-乙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
向20.0克(63毫摩爾)1-乙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，乙酯中加入200毫升乙酸和150毫升6N鹽酸的70毫升水液?；旌衔镌?00℃維持2小時(shí)。然后冷卻、過濾和用乙醚洗滌，得到17克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)229-230℃。
實(shí)施例F
五氟苯甲酰乙酸乙酯
向20.0克(0.094毫摩爾)五氟苯甲酸和175毫升二氯甲烷中加入9.0毫升(1.1當(dāng)量)草酰氯和三滴N，N-二甲基甲酰胺?；旌衔镬o置過夜而后濃縮。殘余物溶于100毫升四氫呋喃中。不用提純，下一步就能使用。
向26克(2當(dāng)量)丙二酸半乙酯的600毫升四氫呋喃液中，在-10-0℃時(shí)加入179毫升(4當(dāng)量)的2.2Nn-丁基鋰。當(dāng)完全形成雙陰離子時(shí)?；旌衔锢渲?78℃并將上述制得的?；嚷尤?。加完后，混合物溫度升至-35℃并攪拌1小時(shí)。然后將混合物注入94毫升2N鹽酸和200克冰中。全部混合物用二氯甲烷萃取，該溶液再用碳酸氫鈉的飽和溶液萃取。二氯甲烷干燥并濃縮，色譜柱分離出一種亮黃色油狀的標(biāo)題化合物14.3克。(甲苯∶乙烷∶醚＝6∶3∶1)
實(shí)施例G
2-(五氟苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯
向14.0克(49.6毫摩爾)五氟苯甲酰乙酸，乙酯中加入12.1克乙酸酐和10.9克原甲酸三乙酯?；旌衔镌?50℃迴流2.2小時(shí)，然后冷卻到80℃并濃縮1個(gè)半小時(shí)?；旌衔锢^續(xù)冷卻至45℃并與100毫升2-丙醇中的2.83克環(huán)丙基胺反應(yīng)?；旌衔飻嚢柽^夜再濃縮。殘余物用戊烷處理，過濾出固體，得到11.36克蒼黃色粉末狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)85-86℃。
實(shí)施例H
1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-
氧代-3-喹啉羧酸
向11.43克(32.75毫摩爾)2-(五氟苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸，乙酯的250毫升二噁烷液中85℃時(shí)加入4.99克1，8-二氮雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳烯-7。混合物攪拌2小時(shí)，生成物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷用1N鹽酸洗滌，然后干燥并加活性炭?；旌衔镞^濾，濃縮并用柱色譜柱提純(氯仿∶乙烷∶2-丙醇＝6∶3∶1)，得到2.75克產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于40毫升醋酸和8毫升2N鹽酸中，在100℃保持2小時(shí)，然后加入20毫升水?；旌衔锢鋮s，過濾出固體，得到2.5克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179-180℃。
勘誤表
權(quán)利要求
1、制備下述分子式的化合物或其藥用合格的酸加成鹽或鹽基鹽的方法，
X是CF或N；
n和n′分別是任意的1、2、3、或4，其中
n+N′的總數(shù)是2、3、4或5；
n″是0、1或2；
n′″是0、1或2；
niv是1到5；
R1是氫、有1到6個(gè)碳原子的烷基或陽離子；
R2是有1到4個(gè)碳原子的烷基、乙烯基、囟代烷基、有2到4個(gè)碳原子的羥烷基或有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；
R3是氫、有1到4個(gè)碳原子的烷基或有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；
R4是氫、有1到4個(gè)碳原子的烷基、有2到4個(gè)碳原子的羥烷基、三氟乙基、或R7CO，其中R7是有1到4個(gè)碳原子的烷基或有1到4個(gè)碳原子的烷氧基；
R5是氫或有1到3個(gè)碳原子的烷基；
R6是氫或有1到3個(gè)碳原子的烷基；
制備方法包括，使下式(Ⅳ)的化合物與對(duì)應(yīng)于基團(tuán)Z的胺反應(yīng)，
Z是有下列結(jié)構(gòu)的化合物
式中所有符號(hào)如上所述，而L是一個(gè)離去基團(tuán)，最好是氟或氯。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R2是乙基、乙烯基、2-氟乙基或環(huán)丙基。
3、根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中R1是氫或藥用合格的鹽基鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中X是CF，Z是
，式中n″是0或1，而R3是氫、甲基、乙基、1-或2-丙基。
5、根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中X是CF，Z是
，R3是氫、甲基或乙基。
6、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-5，6-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
7、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
9、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4二氫-4-氧代-喹啉羧酸。
10、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-5，6-二氫-1，4-二氫-7-〔3-〔〔(1-甲基-乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
11、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-7-〔3-〔(1-甲基-乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
12、根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-5，6-二氟-1，4-二氫-7-(7-甲基-2，7-二氮螺〔4.4〕壬基-2〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
13、根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中所制備的化合物是1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-(7-甲基-2，7-二氮螺〔4.4〕壬基-2〕-4-氧代-3-喹啉羧酸。
14、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
15、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
16、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
17、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
18、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
19、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5，6-二氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
20、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1.4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
21、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-環(huán)丙基-7-3-(乙氨基)-1-吡咯烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
22、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-〔3-〔〔(1-甲基乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸。
23、根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所制備的化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3喹啉羧酸。
專利摘要
敘述了新型二氟-萘啶和三氟-喹啉-羧酸作為抗菌藥及其制造、配制的方法，并在治療細(xì)菌性傳染病中應(yīng)用，還敘述了在抗菌藥制造中所用的某些新型中間體。
文檔編號(hào)C07D519/00GK86102683SQ86102683
公開日1986年12月3日 申請(qǐng)日期1986年4月18日
發(fā)明者托馬斯·F·米奇, 約翰·M·多馬加拉, 杰弗里·B·尼科爾斯 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan