專利名稱:二氯苯胺衍生物的制備方法和用途的制作方法
本發(fā)明涉及涉及在β2-腎上腺素受體上有刺激作用的二氯苯胺衍生物，及其制備方法。
因此，本發(fā)明提供下面通式(Ⅰ)化合物及其在生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物， 其中X表示C-43亞烷基或C3烷炔劑鏈;
Y表示C-34亞烷基鏈;
R1與R2各表示氫或甲基;而Ar表示苯基基團(tuán)任意地被氟原子、由胺基選擇的基團(tuán)、C-31烷基(例如甲烷)、C-31烷氧基(例如甲氧基)、羥基C-21烷基(例如羥基甲基)、嗎啉代基、羥基或-NHCOR6所取代;其中R6為C-31烷基(例如甲基)，或Ar是苯基基團(tuán)在3-和5-位上被羥基基團(tuán)所取代;
須明確通式(Ⅰ)化合物擁有一個或兩個不對稱碳原子即為-
基團(tuán)擁有的碳原子;和當(dāng)R1與R2是不同時，它們所附著的碳原子。
本發(fā)明所述的化合物包括其所有的對映體、非對映異構(gòu)體及其混合物，也包括它們的外消旋物。在
基團(tuán)中的碳原子是在R構(gòu)型中的化合物為最好。
式(Ⅰ)化合物組中特別好的，是那些其中的Ar是苯基基團(tuán)，任意地含有一個取代基，此取代基以氨基、甲氧基、-NH乙?；騿徇鶠楦谩?br>本發(fā)明所述的化合物中，特別重要的如下4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基苯基)乙氧基〕戊基〕甲基〕苯甲醇，及其在生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)化合物的適宜的在生理學(xué)上可接受的鹽包括由無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、4-甲氧基-苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、氨基磺酸鹽、維生素C、水楊酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、丙三羧酸鹽、羥基萘甲酸鹽(例如，1-羥基-或3-羥基-2-萘甲酸鹽)或油酸鹽。這些化合物也可與適宜的堿形成鹽。這種鹽的例子有堿金屬(例如鈉或鉀)及堿土金屬(例如鈣或鎂)的鹽。
本發(fā)明所述的化合物在β2-腎上腺素受體上有刺激作用，且進(jìn)而是屬于特別有益的側(cè)面。這種刺激作用在豚鼠的局部氣管中得到證實，于此，這化合物顯示出對PGF2α誘發(fā)的收縮作用起松馳作用。本發(fā)明所述的化合物在實驗中還顯示特別長的作用時間。
本發(fā)明所述的化合物可用于治療與循環(huán)性氣道阻塞相關(guān)聯(lián)的疾病，例如喘哮病和慢性支氣管炎癥。
本發(fā)明所述的化合物也指定為治療炎癥和變應(yīng)性皮膚病，充血性心臟衰退，抑郁癥，早產(chǎn)癥，青光眼有療效，且在治療條件需降低胃酸方為有利的病，特別是在胃的和消化道的潰瘍亦有療效。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受鹽和溶劑化物供人或動物為對象的與循環(huán)性氣道阻塞相關(guān)聯(lián)的疾病的治療和預(yù)防的用途。
本發(fā)明所述的化合物可用任意簡便方法配制供服用。因此，本發(fā)明的范圍包括含有至少一個式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的醫(yī)藥組合物，配制成供人或獸用的藥劑。這種組合物可與生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑，選擇地和輔助藥劑一起使用。
該化合物可配制成適宜的吸入劑或吹粉劑以供服用;或供口部的、面頰的、體內(nèi)的、局部的(包括鼻腔的)或直腸服用。而以吸入劑或吹粉劑服用法為最好。
建議治療人體的活性化合物的日劑量為0.005毫克至100毫克，并可極簡便地分一次或兩服用。當(dāng)然，正確的劑量應(yīng)該是根據(jù)病人的年齡病人的狀況以及服用的途徑不同而異。
本發(fā)明所述的化合物可用有很多步驟的制備方法，如下文所敘述，其中X，Y，Ar，R1和R2，除特別說明外，均與通式(Ⅰ)中的定義相同。須明確，下面敘述的特定反應(yīng)，最終產(chǎn)品所需要的原材料是會在此原材料中影響其它的基團(tuán)，這情況在下面敘述的還原方法中，具體說來，在用氫和催化劑、同時，當(dāng)本發(fā)明所述的化合物中需要有炔鍵時尤會特別發(fā)生。因此，對慣常的操作須備加謹(jǐn)慎，即，如非使用不能影響該基團(tuán)的反應(yīng)劑，就是把反應(yīng)當(dāng)作一系列反應(yīng)的部分反應(yīng)，但當(dāng)該基團(tuán)出現(xiàn)在原材料中時卻必須避免應(yīng)用它們。
在制備中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品時，反應(yīng)的最后步驟可能是移去保護(hù)基團(tuán)?？梢杂脩T常的保護(hù)基團(tuán)，如與丁·F·W·麥奧美(AlcOMie)編寫的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Group in Organic Chemistry)(Plenum Press，1973)所敘述相同。因此，以羥基為例，可被芳烷基諸如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基，或如四氫吡喃基衍生物保護(hù)。氨基的適宜保護(hù)基團(tuán)包括芳烷基，諸如芐基、x-甲基芐基、二苯基甲基或三苯基甲基，及?；缫阴；?、三氯乙?；蛉阴；?。
脫去保護(hù)基的慣常方法是可用的。因此，以芳烷基團(tuán)為例，可用在金屬催化劑(例如木碳上鈀)存在下行氫解反應(yīng)而移去，四氫吡喃基團(tuán)可在酸性條件用水解作用進(jìn)行裂解;?；鶊F(tuán)可用堿例如氫氧化鈉或碳酸鉀進(jìn)行水解作用而移去;或如三氯乙?；鶊F(tuán)可用例如鋅或乙酸進(jìn)行還原作用而移去。
在普通方法(1)中，通式(Ⅰ)化合物，可用烷化反應(yīng)制備，慣常的烷化反應(yīng)程序是可用的。
因此，在以方法(a)為例中，一個通式(Ⅰ)化合物，其中R為氫原子時，可用通式(Ⅱ)的胺進(jìn)行烷化反應(yīng) (其中R7為氫原子或保護(hù)基團(tuán)，而R8是氫原子)緊接著移去可能存在的保護(hù)基而制備通式(Ⅰ)化合物。
使用通式(Ⅲ)烷化劑，可使烷化作用(a)更為有效
(其中L是離去基團(tuán)，如氯、溴、碘等囟原子，或烴基磺氧基團(tuán)如甲烷磺氧基或?qū)?甲苯磺氧基)。
烷化作用在有適宜的酸清除劑(例如無機(jī)堿中諸如碳酸鈉或鉀;有機(jī)堿中諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶;或例如烯化氧中諸如氧化乙烯或氧化丙烯)存在時效果會最好。在諸如乙腈或醚類例如四氫呋喃或二烷，酮類例如丁酮或甲基異丁基酮，取代酰胺例如二甲基甲酰胺，或氯化羥例如氯仿等溶液中，其溫度為溶液的周圍溫度和回流溫度間時，反應(yīng)甚易有效。
根據(jù)另一個烷化作用的方法(b)的例中，通式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫可用通式(Ⅱ)的胺類，其中除R8為氫原子或在反應(yīng)條件下為一組于其中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)外，其余均與前述定義相同;與通式(Ⅳ)化合物
在有還原劑存在的情況下進(jìn)行烷化反應(yīng)，在必要時，緊接著進(jìn)行脫去保護(hù)基團(tuán)而制取。
適宜的R8基團(tuán)可轉(zhuǎn)化成氫原子的例子為芳基甲基基團(tuán)如芐基、α-甲基芐基及二苯甲基。
適宜的還原劑包括在以木炭為載體上催化劑如鉑、氧化鉑、鈀、氧化鈀、阮內(nèi)鎳或銠存在下的氫，用醇類如乙醇或甲醇，或酯類如乙基乙酸酯，或醚類如四氫呋喃，或水做反應(yīng)溶劑或由兩個或以上前述溶劑組成混合溶劑，在正?；蛱岣吡说臏囟群蛪毫ο拢?0～100℃及1～10大氣壓。
另一方面，當(dāng)R7與R8中之一或兩者皆為氫時，則所述的還原劑的為氫化物如二硼烷或金屬氫化物如硼氫化鈉、氰基硼酸鈉或氫化鋁鋰。這些還原劑的適宜的反應(yīng)溶劑決定于所用的具體氫化物而異;但會包括醇類如甲醇或乙醇，或醚類如二乙醚或叔-丁基甲基醚，或四氫呋喃。
當(dāng)式(Ⅱ)化合物中，R7和R8各為氫原子時，可制成中間產(chǎn)物式(Ⅴ)的亞胺 用前述條件對亞胺進(jìn)行還原反應(yīng)，在需要時，緊接著移去保護(hù)基團(tuán)，可得到通式(Ⅰ)化合物。
在需用通式(Ⅱ)的保護(hù)中間產(chǎn)物時，利用氫及前述催化劑以及在這樣還原條件下保護(hù)基團(tuán)R7能轉(zhuǎn)化成氫是特別方便的，這樣就避免了必需的單獨(dú)的脫保護(hù)反應(yīng)的步驟。這種類型的適宜的保護(hù)基團(tuán)包括芳基甲基基團(tuán)如芐基、二苯甲基和α-甲基芐基。
在另一普通方法(2)中，通式(Ⅰ)化合物可用還原法來制備。例如，可將通式(Ⅵ)中間產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)制備通式(Ⅰ)化合物 其中X4、X1、X2、X3與Y中至少有一個表示可還原基團(tuán)和/或Ar包含一個還原基團(tuán)，而其它則取適當(dāng)?shù)囊饬x如下即X4是-NH2，X1是-CH(OH)-，X2是-CH2NR7-而X3是-CR1R2X，在需要時，緊接著移去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。適宜的還原基團(tuán)包括那些其中X4是-NO2，X1是-C＝O基團(tuán)，X2是-CH2NY′-基團(tuán)(其中Y′表示由催化性氫解而可轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)，例如芳基甲基基團(tuán)中如芐、二苯甲基或α-甲基芐基)，或亞胺(-CH＝N-)基團(tuán)或-CONH-基團(tuán)，X3是-COX-基團(tuán)或CR1R2X基團(tuán)(其中X是C3-4亞鏈烯基或C3-4亞炔基)，或-X2-X3-是-CH2N＝CR2X-基團(tuán)，Y是C2-3亞鏈烯基或亞炔基，而Ar是苯基基團(tuán)被硝基基團(tuán)或被-CHO-或-CO2R2基團(tuán)所取代，其中R9是氫或烷基(C1-3烷基)基團(tuán)。
用適合于作羧酸、醛、酯、酮、亞胺、胺、保護(hù)胺、烯、炔與硝基基團(tuán)還原反應(yīng)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)是會有效的。例如，當(dāng)通式(Ⅳ)中X4表示硝基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)Ar包含硝基取代基時，則可用前述方法(1)(b)部分的催化劑劑存在下的氫將硝基還原成-NH2基團(tuán)。
當(dāng)通式(Ⅵ)的X1表示-C＝O基團(tuán)，用前述方法(1)(b)部分的催化劑存在下的氫可將之還原成-CH(OH)-基團(tuán)。另外，所述的還原劑可以是在醚類如四氫呋喃或二乙醚中的氫化物如二硼烷或金屬氫化物如氫化鋁鋰、氫化鋁二(2-甲氧基乙氧基)鈉、硼氫化鈉或氫化鋁，當(dāng)反應(yīng)是在適宜的醇類如甲醇、乙醇，或醚類如四氫呋喃，或囟化烴如二氯甲烷溶劑中進(jìn)行時，反應(yīng)是有效。
當(dāng)X2在通式(Ⅵ)中表示-CH2NY′-基團(tuán)或-CH＝N-基團(tuán)，或-X2-X3-表示-CH2N＝CR2X-，則可用在前述方法(1)(b)部分的金屬催化劑存在下的氫將之還原成-CH＝N-或-CH2N＝CR2X-，另外，當(dāng)X2或-X2-X3-是-CH＝N-CH2H＝CR2X-基團(tuán)時，則用前述當(dāng)X是-C＝O基團(tuán)，對之進(jìn)行還原反應(yīng)中所用還原劑及條件，可還原成-CH2NH-或-CH2NHCHR2X-基團(tuán)。
通式(Ⅵ)中當(dāng)X2或X3表示-CONH-或-COX-基團(tuán)時，用醚類如四氫呋喃或二乙醚溶劑中的氫化物如二硼烷或復(fù)合金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫化鋁二(α-甲氧基乙氧基)鋁鈉進(jìn)行還原而分別成-CH2NH-或-CH2X。
當(dāng)X3表示CR1R2X基團(tuán)，其中X是C3-4亞烯基或C3-4亞炔基，或Y表示C2-3亞烯基或C2-3亞炔基，則用前述方法(1)(b)部分的催化劑存在下的氫可分別將之還原成C3-4亞烷基或C2-3亞烷基。
當(dāng)Ar是苯基被-CHO或-CO2R9所取代，其中R9是氫或烷基，則用復(fù)合金屬氫氧氧化物如氫化鋁鋰或硼氫化鈉可將之還原成被烴基甲基基團(tuán)所取代的苯基。
用以上敘述的普通方法時，所得的產(chǎn)品可能是式(Ⅰ)化合物的鹽，以生理學(xué)上可接受的鹽為宜。在需要時，這種鹽可用慣常方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
生理學(xué)上可接受的式(Ⅰ)化合物的鹽可由通式(Ⅰ)化合物與適宜的酸或堿在有例如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或如甲醇、乙醇或異丙醇等醇類溶液存在下制備而成的。
生理學(xué)上可接受的式(Ⅰ)化合物的鹽也可由其他通式(Ⅰ)化合物的鹽，包括其它可接受的鹽用慣常方法制備成的。
當(dāng)需要通式(Ⅰ)化合物的映體時，則可用慣常的方法拆開通式(Ⅰ)化合物相應(yīng)的外消旋物而獲得。另外，通式(Ⅰ)化合物的對映體可由適宜的光學(xué)活性中間產(chǎn)物用本發(fā)明所述的任何普通方法合成出來。
式(Ⅰ)化合物的非對映異構(gòu)體可用本發(fā)明所述的任何方法所得的適宜的非對稱性原材料，用例如慣常的方法合成而成的，或者通過通式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成適宜非對映異構(gòu)體衍生物例如鹽，而后將它用慣常的辦法熔料分餾法將它們分離開來。
上述普通方法中所用之中間產(chǎn)物如非已知，則可用那些敘述制備已知化合物的類似方法制備。英國專利第2140800A及2159151A及在下文的例證。
下列實例說明本發(fā)明，溫度用℃為單位0“干燥”表示，除特別說明外，是用硫酸鎂進(jìn)行干燥。薄層色譜分離法(T.l.c.)是在SO2上進(jìn)行。閃光柱式色譜分離法(FCC)在硅膠柱上進(jìn)行(梅爾格Merck 9385)。下列縮寫各表示THF表示四氫呋喃，EA表示乙基乙酸鹽，ER表示二乙基醚，CX表示環(huán)己烷，H表示己烷，DMF表示二甲基甲酰胺，DMC表示二氯甲烷，TE表示三乙基，ME表示甲醇，T表示甲苯，ET表示乙醇。中間產(chǎn)物1對照下面是1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-溴-1-乙酮，中間產(chǎn)物2-〔2-〔(5-溴-2戊炔基)氧〕乙基〕苯(Ⅰ)〔2-〔(2-丙基)氧〕乙基〕苯苯乙醇(12.2克)，3-溴-1-丙炔(12.0毫升)，40%氫氧化鈉水化合物(20毫升)和硫酸氫四丁基銨(1克)混合物，攪拌過夜，加入100毫升水后各用ER(100ml)進(jìn)行兩次萃取。有機(jī)部分有水和鹽水洗滌，干燥后，濃縮成黑油，而后用FCC純化，再用CX-ER(19∶1)洗提，獲得例名化合物，淡黃色油(12.3克)，T.l.c.(CX-ER19∶1)Rf 0.50(ⅱ)5-(2-苯乙氧基)-3戊炔-1-醇n-丁基鋰(1.6M在己烷中，35毫升)在氮?dú)饧?78°的溫度條件下加入攪拌的步驟(1)的產(chǎn)品的干燥THF溶液中。加入醚合三氟化硼(6.8毫升)，在-78°的溫度下攪拌30分鐘。加入環(huán)氧乙烷(7毫升)，繼續(xù)在-78°的溫度下攪拌1小時，用飽和氧化銨水溶液(100毫升)處理，而使其溫度升至室溫，用ER萃取(10毫升)兩次，把有機(jī)萃取物用水與鹽水洗滌、干燥并濃縮至橙色油后;用H-ER(2∶1)洗提的FCC提純，給出題各化合物、淡黃色油(3.95克)，T.l.c.(H-ER2.1)Rf0.10。
(ⅲ)〔2〔(5-溴-2戊炔基)氧〕乙基〕苯三苯膦(5，25克的干DCM(15毫升)溶液中，在0°用10分鐘的時間緩慢地加入步驟(2)中的產(chǎn)品(3.9克)和四溴化碳(663克)的干DCM(25毫升)的溶液。所得黃色溶在0°的溫度下攪拌30分鐘，在硅膠(Merck 9385)上蒸發(fā)，并用H→H-ER(3∶1)洗提的FCC提純，給出題名化合物，無色油(2.7克)，T.l.c.(H-ER2∶1)Rf0.69。
中間產(chǎn)物3 N-〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕苯甲酰胺(ⅰ)6-(2-苯基乙氧)-2-己酮〔2-(4-溴丁氧基)乙基〕苯(10.0克)的干醚(80毫克)溶液，在氮基條件下逐滴地加到鎂屑(0.946克)攪拌以給出溫和的回流。反應(yīng)混合物繼續(xù)回流1小時，使之冷卻至室溫，在氮?dú)饧?70°溫度條件下逐滴地加到乙酸酐(8.07克)的干醚(55毫升)中。反應(yīng)混合物在-70°溫度下攪拌2小時，后使其溫度升至-10°，再用飽和的氯化銨(100毫升)處理。將有機(jī)層分離，用ER(150毫升)將水溶液層再萃取。混合有機(jī)萃取物用2N氫氧化鈉水溶液(150毫升)鹽水(150毫升)洗滌，蒸發(fā)后得到一種油(7.54克)，用ER-CX(1∶3)洗提的FCC提純給出無色油(4.34克)T.l.c.(ER-CX1∶3)Rf0.25(ⅱ)N-〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕苯甲酰胺步驟(ⅰ)的產(chǎn)品(4.06克)與芐基胺(2.03克)的甲苯溶液(50毫升)用狄恩-斯塔克(Dean-Stark)設(shè)備回流1小時。把甲苯溶液在乙醇(100毫升)中在木碳上預(yù)還原5%氧化鉑(0.40克)上進(jìn)行氫化。將反應(yīng)混合物過濾(hyflo)并蒸發(fā)，給出一種油(5.73克)用EA-CX(1∶4)+1%TE洗提的FCC提純給題名化合物為黃色油(4.51克)。T.l.c.(EA-CX1∶4加數(shù)滴TE)Rf0.11。
中間產(chǎn)物4 2，2，2-三氟-N-〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕-N-(苯基甲基)-乙酰胺N-〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧基〕己基〕-2，2，2-三氟-N-(苯基甲基)乙酰胺(10.0克)、2-氯乙基醚(3.38克)、N，N-二異丙基乙基胺(6.14克)與碘化鈉(7.11克)的DMF溶液(500毫升)在100°溫度及氮?dú)鈼l件下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑后加入水(200毫升)于其殘渣中。用EA(200毫升)將混合物萃取三次，混合化合物用NaSO干燥，萃取物濃縮成油(16.5克)，用ER-CX(1∶2)洗提的FCC提純給出題名化合物為橙色油(3.49克)。T.l.c.(ER-CX1∶1)Rf0.26。
中間產(chǎn)物5 N-〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕苯甲酰胺在甲醇(40毫升)中的中間產(chǎn)物4(3.25克)，在氮?dú)庀?，與碳酸鉀(9.0克)一起攪拌16小時。再加入碳酸鉀(4.5克)，24小時后加水(50毫升)。該混合物用EA(50毫升)萃取三次，混合的萃取物用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用NaSO干燥并濃縮，給出題名化合物為橙色油(2.59克)T.l.c.(EA加數(shù)滴TE)Rf0.18中間產(chǎn)物6 N-〔4-2〔2-〔〔6-〔(苯基甲基)氨基〕己基氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺在氮?dú)庀掳袲CM(25毫升)中的乙酸酐(1.53克)逐滴地加入到冰冷的N-〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧〕己基〕-2，2，2-三氟-N(苯基甲基)乙酰胺(6.34克)的吡啶(1.19克)與DCM(25毫升)溶液中，4小時后，在室溫下蒸發(fā)溶劑，而其油殘渣與碳酸鉀(9.0克)一起在氮?dú)鈼l件下，在甲醇(40毫升)中攪拌40小時，24小時后再加入碳酸鉀(4.0克)，用水(100毫升)稀釋該混合物，而后用EA萃取三次?；旌陷腿∥镉盟?100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。用Na2SO4干燥并濃縮成油(5.19克)，用(EA-TE100∶1)洗提的FCC提純，給出題名化合物為橙色油(2.94克)T.l.c.(EA加數(shù)滴TE)Rf0.15中間產(chǎn)物7 N-〔6-〔2-(4-硝基苯基)乙氧基〕己基〕苯甲胺題名化合物為橙色油，T.l.c.(EA-CXl∶2加數(shù)滴TE)，它是用4-硝基苯乙醇、1，6-二溴己烷與芐基胺為原材料用慣常的反應(yīng)序列制備而成。
中間產(chǎn)物8 1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕戊酰胺(ⅰ)4-(4-嗎啉基)苯乙醇4-氨基苯乙醇(20.2克)，2-氯乙基醚(21.1克)，N，N-二異丙基乙基胺(38.1克)與碘化鉀(48.8克)的DMF溶液中在氮?dú)鈼l件下加熱至80°。維持60小時，蒸發(fā)溶劑，其殘渣(約14.3克)用ER-CX(1∶1→1∶0)洗提的FCC提純，給出題名化合物為玖瑰間白色固體(17.7克)，熔點(diǎn)57°(ⅱ)4-〔4-〔2-〔(4溴丁基)氧〕苯基〕嗎啉步驟(ⅰ)中的產(chǎn)品(17.6克)，1，4-二溴丁烷(30毫升)，12.5M氫氧化鈉水溶液(100毫升)與硫酸氫四-正-丁基銨(2.0克)在室溫下快速攪拌16小時。而后在水(400毫升)中稀釋，用ER萃取(400毫升)三次，混合萃取物依次用水(400毫升)與鹽水(400毫升)洗滌，干燥并濃縮成油(53.5克)，用ER-CX(0∶1→1∶5)洗提的FCC提純，給出題名化合物為橙色油(20.1克)，T.l.c.ER-己烷(1∶5)Rf0.1(ⅲ)2，2-二甲基-6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕己酸在-78°溫度及氮?dú)鈼l件下，己烷(1.53M，113.5毫升)中的正-丁基鋰逐滴地加入THF(100毫升)中的N，N-二異丙基胺。把混合物加熱至0°，攪拌1小時，并用THF(20毫升)中的異丙酸(7.65克)逐滴處理。生成的懸浮液在室溫下攪拌3小時，并把步驟(ⅱ)中的產(chǎn)品(20.0克)逐滴加入。在室溫下，將混合物攪拌16小時，再把溶劑蒸發(fā)。生成的油在EA(250毫升)和水(250毫升)之間分布。把水溶液用2N鹽酸水溶液酸化直至pH6后，把有機(jī)萃取物分離出來。用EA(250毫升)萃取水溶液層，而后把混合萃取物濃縮以遺留題各化合物、橙色油(20.4克)，T.l.c.(ER)Rf 0.53(ⅳ)〔5-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧基〕戊基〕氨基甲酸苯基甲酯氯甲酸乙酯(3.29克)的丙酮(10毫升)，在0°溫度下逐滴地加到步驟(ⅲ)中的產(chǎn)品(10.0克)與三乙基胺(3.0克，30毫摩爾)的丙酮(100毫升)與水(10毫升)的溶液中，把混合物在0°溫度下攪拌40分鐘，并逐滴地加入疊氮化物(2.0克)的水(25毫升)溶液。生成的懸浮液在室溫下攪拌45分鐘，用水(200毫升)稀釋，并用T(200毫升)萃取兩次，用NaSO干燥，萃取物加熱至75°～80°，經(jīng)2.5小時蒸發(fā)。將殘渣用芐基醇(20毫升)處理，加熱至75°～80°，經(jīng)60小時用蒸餾法(～1毫米水銀柱)移去芐基醇。生成的油用ER-CX(1∶2)洗提硅膠柱(Merck 9385)提純，給出黃色油(4.79克)T.l.c.ER-CX(1∶2)Rf 0.13(ⅴ)1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4嗎啉基)苯基〕乙氧基〕戊酰胺步驟(ⅳ)中的產(chǎn)品(7.5克)在乙醇(80毫升)中，在木碳10%鈀(50%水漿料，1.0克)進(jìn)行氫化。把反應(yīng)混合物過濾(hyflo)，蒸發(fā)溶劑，給出一種油(5.99克)用EA-ME-TE(66∶33∶1)洗提的FCC提純、給出題名化合物為黃色油(2.84克)。T.l.c.EA-ME-TE(66∶33∶1)Rf 0.26中間產(chǎn)物9 N-〔5-〔2-〔4-甲氧基苯〕乙氧基〕戊基〕苯甲酰胺氫氯化物(ⅰ)1-〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕-4-甲氧基苯4-甲氧基苯乙醇(7.0克)，1，5-二溴代戊烷(20毫升)，50%氫氧化鈉水溶液(30毫升)及硫酸氫四丁基銨(1克)混合物，在室溫下攪拌過夜，加水(100毫升)，用ER(100毫升)把混合物萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)物，干燥并在真空中濃縮給出一種油，用己烷→己烷-ER(9∶1)洗提的FCC提純、給出題名化合物為無色液體(10.5克)，T.l.c.己烷-ER(9∶1)Rf0.28(ⅱ)N-〔5-〔2-〔4-甲氧基苯基〕乙氧基〕戊基〕苯甲酰胺氫氯化物步驟(ⅰ)中的產(chǎn)品(5克)在氮?dú)饧?40°溫度條件下加到芐基胺(15毫升)，2小時后把反應(yīng)混合物列入2N鹽酸(150毫升)和水(150毫升)中。用沉淀法收集沉淀物，用水和ER洗滌，而后在50°和真空條件下干燥，給出題名化合物為白色固體(3.4克)熔點(diǎn)123°-126°。
中間產(chǎn)物10(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(4-硝基苯基)乙氧基〕己基〕苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物1 (794毫克)、中間產(chǎn)物7(1.0克)及N，N-二異丙基乙基胺(400毫克)在THF(15毫升)中放置過夜。過濾混合物，在真空中濃縮過濾成一種油，將該油溶解在甲醇(10毫升)中，冰浴冷卻，用硼氫化鈉(200毫克)處理，并在室溫下攪拌過液。加入水(25毫升)，并用EA(20毫升)萃取混合物三次。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用(Na2SO4)干燥并濃縮成油，用CX-TE(80∶20∶1)洗提的FCC提純，給出題名化合物為橙色油(1.3克)。T.l.c.(CX-EA-TE80∶20∶1)Rf 0.21。
下列化合物用類似的方法制備(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)戊基〕乙氧基〕己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(1.75克)為粘性油〔T.l.c.H-EA(4∶1)Rf 0.11〕由中間產(chǎn)物1(1.0克)及中間產(chǎn)物5用硼氫化鈉處理，在ME(40毫升)及THF(10毫升)溶解殘渣，依照反應(yīng)，濃縮混合物成油，分布在EA(50毫升)和水(50毫升)之間，最后，用H-EA(9∶1→4∶1)洗提的FCC提純。
(c)N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔3-(4-氨基-3.5-二氯苯基)-2-羥基乙基〕(苯基甲基)己基〕乙基〕苯基〕乙酰胺(1.13克)為黃色油(T.l.c.EA-CX(1;1)加數(shù)滴TE，Rf 0.2)，由中間產(chǎn)物1(1.00克)，中間產(chǎn)物6(1.30克)它的硼氫化鈉-甲醇反應(yīng)混合物在氮?dú)鈼l件下攪拌24小時，最后，用EA-CX-TE(50∶50∶1)洗提的FCC提純。
(d)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基苯基)乙氧基〕戊基〕(戊基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(240克)為無色油T.l.c.(己烷-EA-TE80∶20∶1)Rf0.28，由中間產(chǎn)物1(325毫克)及中間產(chǎn)物9(430毫克)和N，N-二異丙基乙基胺(300毫克)，除此之外硼氫化鈉的反應(yīng)只進(jìn)行6小時，然后，蒸發(fā)溶劑，而殘渣分布在8%碳酸氫鈉(25毫升)水溶液及乙酸乙酯(25毫升)之間。用己烷-EA-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提純。T.l.c硅膠柱(己烷-EA-TE80∶20∶1)Rf0.28中間產(chǎn)物11 下列化合物是用慣常的反應(yīng)序列，由中間產(chǎn)物1及其他指明原材料制備而成的。
(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(2-苯基乙氧基)己烷〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為無色油，T.l.c.(CX-EA-TE80∶20∶1)Rf 0.23，用〔2-〔(6-溴戊基)氧〕乙基〕苯與芐基胺。
(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)戊基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為無色油T.l.c.(CX-EA-TE66∶33∶1)Rf0.25，用〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕苯與芐基胺。
(c)4-氨基-3.5-二氯-α-〔〔〔6-(4-苯基丁氧基)己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為黃色油，T.l.c.(EA-CX(1∶4)加數(shù)滴TE)Rf0.3，用N-〕〔6(4-苯基丁氧基)己基〕苯甲酰胺。
(d)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1-甲基-5-(2-苯乙氧)戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為無色油，T.l.c.CX-EA-TE(80∶20∶1)Rf 0.58，用中間產(chǎn)物3。
(e)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-氟苯基)乙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為無色油，T.l.c.EA-CX-TE(20∶80∶1)Rf0.27。用1-〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕-4-氟苯與芐基胺。
(f)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲基苯基)乙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇為無色油，T.l.c.EA-CX-TE(20∶80∶1)Rf 0.37，用4-甲基苯乙醇，1，5-二溴戊烷和芐基胺。
(g)4-氨基-α-〔〔〔5-〔3-〔3，5-雙(苯基甲氧基)苯基〕丙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕-3，5-二氯苯甲醇為黃色油，T.l.c.(EA-CX(1∶4)加數(shù)滴TE)Rf 0.23，用3，5-雙(苯基甲氧基)苯丙醇，1，5-二溴戊烷與芐基胺。
(h)4-氨-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔3-(4-甲氧基苯基〕丙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕苯甲醇為無色油，T.l.c.CX-EA(9∶1)Rf 0.36，用1-〔3-〔(5-溴戊基)氧〕丙基〕-4-甲氧基苯與芐基胺。
中間產(chǎn)物12 4-〔3〔〔6-〔〔(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕己基〕氧〕丙基〕苯甲酸乙酯。題名化合物，為熔點(diǎn)為66～68°的白色固體，由慣常反應(yīng)序列用4-碘苯甲酸乙酯，N-〔6-〔(2-丙炔基)氧〕己烷〕苯甲胺與中間產(chǎn)物1為原材料。
實例1 N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺中間產(chǎn)物10(c)(1.08克)的乙醇(20毫升)溶液與濃鹽酸的乙醇(1∶9體積/體積，1.72毫升)溶液在木炭上的預(yù)還原10%，鈀(100毫克)上進(jìn)行氫化，用過濾法(hyflo)去催化劑，將濾液濃縮，殘渣分布在EA(50毫升)與8%碳酸氫鈉(50毫升，兩次過濾)水溶液之間。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮成固體，用少量醚類研制成粉，給出題名化合物為白色粉(0.60克)，熔點(diǎn)98～100°。
發(fā)現(xiàn)C，59.7;H，6.9;N，8.4，Cl;14.6C24H33Cl2N3O3需要C，59.8;H，6.9;N，8.7;Cl，14.7%實例2(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(2-苯基乙氧基)己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物11(a)(300克)在碳上預(yù)還原10%氧化鈀(50%水漿，40毫克)且在包含鹽酸(0.6毫摩爾)的乙醇(20毫升)中進(jìn)行氫化。1.5小時后通過hyflo過濾移去催化劑，將過濾液在真空中濃縮。殘渣溶解在EA(20毫升)中，用8%碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)成油。用EA-ME-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提純，給出題名化合物為白色粉末(120毫克)，熔點(diǎn)60～63°，T.l.c.(EA-ME-TE80;20∶1)Rf0.42。
(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，霜狀固體(370毫克)，熔點(diǎn)64～65°，T.l.c.(EA-ME-TE80∶20∶1)Rf 0.40由中間產(chǎn)物11(b)(650毫克)用類似的方法制備。
實例3 4-氨基-α-〔〔〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕3，5-二氯苯甲醇中間產(chǎn)物10 (c)(1.08克)在碳上預(yù)還原10%氧化鈀上(50%水漿料，60毫克)在包含有鹽酸(1∶9濃度鹽酸/乙醇，1毫升)的乙醇(20毫升)中進(jìn)行氫化。通過hyflo濾移去催化劑，在真空中移乙醇，在殘渣中加入8%碳酸氫鈉(20毫升)，而后用EA(20毫升)萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用Na2SO4干燥并濃縮成黃色油，用EA-METE(80∶20∶1)洗提的FCC提純，給出固體。用ER研制成題名化合物，為白色粉末(160毫克)，熔點(diǎn)。71～73°。T.l.c.(EA-ME-TE80∶20∶1)Rf 0.32實例4(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物11(d)(890毫克)在碳上預(yù)還原10%氧化鈀50%水料漿，100毫克)在包含鹽酸(濃度鹽酸/乙醇，1∶9體積/體積，1.6毫克)的乙醇(20毫克)中進(jìn)行氫化。通過hyflo過濾催化劑;并蒸發(fā)乙醇，殘渣分部在8%碳酸氫鈉與EA之間。用EA再萃取水溶液層，而混合有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮成黃色油。用EA-TE(99∶1)洗提的FCC提純，產(chǎn)出題名化合物為無色油(580毫克)T.1.c.(EA-TE99∶1)Rf 0.16(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(4-苯基丁氧基)己基〕氨基〕苯甲醇用類似的方法從11(c)(320毫克)制備成的。用EA-ME-TE洗提的FCC提純，接著用干燥的ER研制，在真空干燥給出題名化合物為白色粉末，熔點(diǎn)74～76°。
發(fā)明C，63.38;H，7.59;N，6.06;Cl，15.47C27H34Cl2N2O2需要C，63，57;H，7.56;N，6.18;Cl，15.64%實例5 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4-嗎啉基)苯基〕乙氧〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(z)-丁烯二酸鹽(鹽)1，14-氨基-3，5-二氯-α-氧代-苯乙醛(1.9克)與中間產(chǎn)物8(2.5克)的苯(50毫升)溶液中在狄恩-斯塔克設(shè)備中回流1小時。蒸發(fā)溶劑，在甲醇(50毫升)中溶解殘渣油，在冰浴劑中冷卻，并用硼氫化鈉(1.5克)分批地處理。在室溫攪拌黃色混合物過夜，而后濃縮成油，分布在水(100毫升)與EA(100毫升之間。用水與鹽水洗濯有機(jī)層，用(Na2SO4)干燥，濃縮成油，用T-ET-氨(80∶20∶1)洗提的FCC提純，給出淡黃色油(2.5克)。T.l.c.(T-ET-氨80∶20∶1)Rf0.53。該油樣品(150毫克)的甲醇(2毫升)溶液處理。在真空條件下移去溶劑，用ER研制，給出題名鹽為白色粉末(180毫克)熔點(diǎn)110～115°分析發(fā)現(xiàn)C，57.28;H，6.71;N，6.32;Cl，10.83C27H39Cl2N3O3·C4H4O4·0.5H2O需要C57.32;H，6.83;N，6.47;Cl，10.92%實例6 4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉)苯基〕乙氧基〕氨基〕苯甲醇中間產(chǎn)物10(b)(1.2克)在碳上預(yù)還原10%鈀(50%水漿料，250毫克上在包含鹽酸(濃度鹽酸/乙醇1∶9體積/體積，2.0毫升)的乙醇，殘渣分布在EA(50毫升)及8%碳酸氫鈉(50毫升)。通過hyflo過濾催化劑，蒸發(fā)乙醇，殘渣分布在EA(50毫升)及8%碳酸氫鈉(50毫升)之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用(Na2SO4)干燥、濃縮成固體，用ER研制、給出題名化合物為灰白色粉末(820毫克)，熔點(diǎn)102～103°發(fā)現(xiàn)C，61.00;H，7.25;N，8.07;Cl，13.65。
C26H27Cl2N3O3需要C，61.17;H，7.31;N，8.23;Cl，13.89%實例7 (a)4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔5-〔2-〔4-(甲基苯基)乙氧基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物11(f)(0.92克)在木炭上預(yù)還原105鈀上(100毫克)上在包含鹽酸(濃度鹽酸/乙醇，1∶9體積/體積，1.62毫升)進(jìn)行氫化，過濾(hyfo)移去催化劑、濃縮過濾液，殘渣分布在EA(50毫升)與8%碳酸氫鈉溶液(50毫升、兩次過濾)之間。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，用(Na2SO4)干燥，濃縮成油(0.7克)用、EA、-TE(100∶1)的FCC提純、。接著用醚類研制，給出題名化合物為白色固體(0.46克)熔點(diǎn)78°～79°發(fā)現(xiàn)C，62.2;H，6.9;N，6.5;Cl，16.8。
C22H30Cl2N2O2需要C，62.1;H，7.1;N，6.6;Cl，16.07%(b)4-氨基3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔3-(4-甲氧基苯基)丙氨基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇用類似的方法由中間產(chǎn)物11(h)(450毫克)用炭上預(yù)還原10%氧化鈀(50%水漿料，100毫克)為催化劑而制備成的。用T-ET-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提純，接著用于ER研制，給出題名化合物為白色固體(150毫克)。熔點(diǎn)63～64°發(fā)明C，60.30;H，7.13;N，6.03;Cl，15.74，C23H32Cl2N2O2需要C，60.66;H，7.08;N6.15;Cl，15.57%(c)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-氟苯基)乙氧基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇用類似方法由中間產(chǎn)物11(e)(0.783克)用木炭上10%鈀(100毫克)為催化劑制備而成的。最后用己烷研制、給出題名化合物為白色固體(0.225克)熔點(diǎn)75～76°分析發(fā)現(xiàn)C，59.0;H，6.5;N，6.5;Cl，16.4。
C25H27Cl2FN2O2需要C，58.8;H6.3;N，6.5;Cl，16.5%實例8 〔3-〔〔5-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕戊基〕氧〕丙基〕-1，3-苯二醇中間產(chǎn)物11(g)(2.20克)在木炭上預(yù)還原10%氧化鈀上(200毫克)在包含鹽酸(濃度∶鹽酸/乙醇1∶9體積/體積，2.75毫升)的乙醇(30毫升)中進(jìn)行氫化。過濾(hyflo)移去催化劑，濃縮過濾液，殘渣分布在EA(50毫升)與8%碳酸氫鈉溶液(50毫升，兩次過濾)之間。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，用(Na2SO4)干燥并濃縮成油(1.05克)，用EA-ME-TE(90∶10∶1)洗提的FCC、給出題名化合物為白色泡沫體(0.369克)。T.l.c.(EA-ME-TE90∶10∶1)Rf0.2。
發(fā)現(xiàn)C，57.4;H，6.7;N，5.9;Cl，15.1%C22H30Cl2N2O2需要C，57.8;H，6.6;N，6.1;Cl，15.5%實例9 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)-3-戊炔基〕氨〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物2(802毫克)的DMF(2毫升)溶液在100和氮?dú)鈼l件下加到已攪拌好的4-氨-α-(氨基甲基)-3，5-二氯苯甲醇(1.0克)和N，N-二異丙基乙基胺(650毫克)的DMF(20毫升)溶液中。2小時后，蒸發(fā)溶劑，用T-ET-TE(9∶5∶1)洗提的FCC提純殘渣，給出淡黃色油，用氫研制、給出題名化合物為白色固體(80毫克)。熔點(diǎn)62.5～63°。
發(fā)現(xiàn)C，61.39;H，5.93;N，6.79;Cl，17.37。
C21H24Cl2N2O2需要C，61.92;H，5.94;N，6.88;Cl，17.41%實例10 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧苯基)乙氧基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇?xì)渎然铩?br>中間產(chǎn)物10 (d)(230毫克)在炭上10%氧化鈀(50%水漿料，40毫克)，在乙醇(10毫升)中進(jìn)行氫化，通過hyflo過濾移去催化，蒸發(fā)乙醇給出綠色固體，用干燥醚類研制給出題名化合物為淡經(jīng)色粉末(170毫克)熔點(diǎn)134～137°分析發(fā)現(xiàn)C，54.28;H，6.45;N，5.58;Cl，21.35。
C22H30Cl2N2O3·HCl·0.5H2O需要C，54.27;H，6.62;N，5.75;Cl，21.85%實例11 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(羥甲基)戊基〕丙氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中間產(chǎn)物12的化合物(88毫克)的ER(4毫升)溶液中，在氮?dú)鈼l件下，逐滴地加到已攪拌好的氫化鋁(50毫克)的ER(4毫升)懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時，用水(0.05毫升)，2N，氫氧化鈉(0.1毫升)水溶液與水(0.1毫升)逐滴處理。通過hyfo過濾混合物，濃縮過濾液，給出無色油(64毫克)，用ER研制，產(chǎn)出題名化合物為白色固體，熔點(diǎn)56～59°。T.l.c.(T-ET-NH39∶11∶1)Rf 0.44。
勘誤表
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勘誤表
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權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物的方法，其特征在于，通式(Ⅰ) 其中X表示C3-4亞烷基或C3亞炔基鏈；Y表示C1-3亞烷基鏈；R1與R2各表示氫或甲基；而Ar表示苯基基團(tuán)任意地被氟原子、由氨基選擇的基團(tuán)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-2甲基、嗎啉代基、羥基或-NHCOR6基團(tuán)所取代，其中R6為C1-3烷基，或Ar是苯基基團(tuán)在3-和5-位被上羥基基團(tuán)所取代；其制備方法包括(1a)制備式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子時，將通式(Ⅱ)胺類 (其中R7為氫原子或保護(hù)基團(tuán)而R8為氫原子)與通式(Ⅲ)烷化劑 (其中L為離去基團(tuán))進(jìn)行烷化反應(yīng)，在需要時，緊接著移去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。(1b)制備通式(Ⅰ)化合物其中R1為氫原子時，將通式(Ⅱ)胺類，其中R7為氫原子或保護(hù)基團(tuán)而R8為氫原子或在反應(yīng)條件下為一組其中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，與通式(Ⅳ)化合物在有還原劑條件下，進(jìn)行烷化反應(yīng)。在需要時，緊接著移去任何存在的保護(hù)基團(tuán)?；?2)將通式(Ⅵ)中間產(chǎn)物 進(jìn)行還原反應(yīng)，其中X1是-CH(OH)-或一組在還原反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)；X2是-CH2NR7-或一組在還原反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)；X3是-CR1R2X-或一組還原反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，Y與前述定義同或一組在還原反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)；而Ar與前述定義同或一組在還原反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，X1，X2，X3，X4，Y與Ar中至少有一個包含可還原基團(tuán)，如需要時，緊接著移去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。同時如果需要，將生成的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2.按權(quán)利要求
1所要求的方法，其特征在于，制備的化合物中，Ar是苯基基團(tuán)任意地包含一個在4-位上的氨基、甲氧基、-NH乙酰基或嗎啉代基的取代基。
3.按權(quán)利要求
1所要求的方法，其特征在于，制備的化合物為4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-〔4-(4-嗎啉基)-苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇或其生理學(xué)上可接受的鹽。
4.按權(quán)利要求
1所要求的方法，其特征在于，制備的化合物為N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺或其生理學(xué)上可接受的鹽。
5.按權(quán)利要求
1所要求的方法，其特征在于，制備的化合物為4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基-苯基)乙氧基〕氨基〕甲基〕苯甲醇或其生理學(xué)上可接受的鹽。
專利摘要
本發(fā)明提供通式(I)化合物，式(1)中，X，Y，Ar，R本發(fā)明所述的化合物對β
文檔編號C07D295/04GK86102680SQ86102680
公開日1987年10月28日 申請日期1986年4月15日
發(fā)明者伊恩·弗雷德里克·斯基德莫爾, 哈里·芬奇, 艾倫·內(nèi)勒, 勞倫斯·哈里·查爾斯·倫茲, 伊恩·巴克斯特·坎貝爾 申請人:格拉克索公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan