專利名稱:在體外循環(huán)治療中所用吸附劑的再生方法
本發(fā)明是關(guān)于一種在體外循環(huán)治療中再生吸附劑吸附能力的方法，更確切地說，是關(guān)于在體外循環(huán)治療中使用了一種在不溶于水的載體上固定多陰離子化合物的吸附劑吸附能力的再生方法。
迄今為止，為了從體液，例如血液、血漿和血清中去除脂蛋白，特別是低密度脂蛋白(以下簡稱“LDL”)，以及很低密度的脂蛋白(以下簡稱“VLDL”)，所以在體外循環(huán)治療中使用了在不溶于水的載體上固定多陰離子化合物的吸附劑，來吸附這種脂蛋白。治療后，用過的吸附劑被拋棄。
當(dāng)要求提高吸附劑的分離能力時(shí)，吸附劑的量應(yīng)該增加，因?yàn)槲絼┑姆蛛x能力，也就是吸附劑的吸附飽和量與吸附劑本身的體積成正比。所以，增加的吸附劑的量會(huì)引起體外循環(huán)體積的增加，這就成了病人的負(fù)擔(dān)。此外，體外循環(huán)的體積在某種程度上是受限制的;所以，吸附劑的分離能力也要受到限制。除了上述問題外，還存在其他問題，例如，在體外循環(huán)治療中如果使用的吸附劑量增加，則存在治療的費(fèi)用問題。
上述問題是可以解決的，即當(dāng)吸附劑吸附完脂蛋白后，使吸附劑吸附能力再生。不過，一種既完全又簡單的再生吸附劑吸附能力的方法至今還未開發(fā)出來。
根據(jù)本發(fā)明，本文提供了一種用于體外循環(huán)治療的吸附劑吸附能力的再生方法。其中的多陰離子化合物，是在不溶于水的載體上固定的。在吸附完成后，用0.18到6摩爾/升的電介質(zhì)水溶液沖洗該吸附劑，以去掉被吸附的脂蛋白，以便再生吸附的分離能力。
首先解釋一下，在本發(fā)明中用于體外循環(huán)治療的吸附劑是在不溶于水的載體上固定的多陰離子化合物。
本發(fā)明中制備吸附劑所使用的多陰離子，所包括的例子是硫酸酯化的單糖化合物和多糖化合物，例如肝素、葡萄糖硫酸酯、軟骨素硫酸酯、軟骨素多硫酸酯、乙酰肝素硫酸酯、角質(zhì)素硫酸酯、類肝素硫酸酯、聚木糖硫酸酯、Charonin硫酸酯、纖維素硫酸酯、殼多糖硫酸酯、脫乙酰殼多糖硫酸酯、果膠硫酸酯、旋覆花素硫酸酯、精氨酸硫酸酯、糖原硫酸酯、聚乳糖硫酸酯、角叉膠硫酸酯、淀粉硫酸酯、葡萄糖硫酸酯、多聚葡萄糖硫酸酯、昆布糖硫酸酯、多縮半乳糖硫酸酯、左聚糖硫酸酯以及麥佩硫酸酯(mepesufate);磷welframic酸、多硫酸酯的茴香腦、聚乙烯醇硫酸酯、多硫酸酯的蔗糖等等。
本發(fā)明中所用的不溶于水的載體所包括的例子是例如，軟凝膠如瓊脂糖、葡聚糖和聚丙烯酰胺;無機(jī)的多孔材料如多孔玻璃和多孔硅膠;以及由合成的高分子量的化合物或纖維素形成的聚合硬質(zhì)膠。這已經(jīng)由本發(fā)明者在日本未審查的專利公報(bào)NO 212379/1983發(fā)表過，這種聚合硬質(zhì)膠是最適合作不溶于水的載體，來制備這種吸附劑而用于體外循環(huán)治療中。
這種多陰離子化合物在不溶于水的載體上的固定方式，可以是物理吸附、離子連結(jié)、共價(jià)連結(jié)，以及諸如此類的任何一種方式。當(dāng)然，最好是共價(jià)連結(jié)，這樣的連結(jié)，使被固定的多陰離子幾乎都不會(huì)發(fā)生解脫。
將這樣制得的吸附劑加入帶有體液進(jìn)口和出口的容器中，進(jìn)口和出口都裝有過濾器，以避免吸附劑的外流，并消毒，然后用于體外循環(huán)治療。
在經(jīng)過體外循環(huán)治療后，吸附了LDL、VLDL和類似物的吸附劑，用0.18到6摩爾/升，最好取0.3到2摩爾/升的電介質(zhì)水溶液進(jìn)行沖洗，以釋放出被吸附的LDL、VLDL以及諸如此類的物質(zhì)，這樣使吸附了LDL、VLDL以及類似物的吸附劑的吸附能力得到再生。
本發(fā)明中所用的電介質(zhì)，包括的例子是，例如，氯化物如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀;碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀;磷酸鹽如磷酸氫鈉和磷酸二氫鈉以及諸如此類的化合物。
電介質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以混合使用，最好是所使用的電介質(zhì)，萬一在吸附劑上有一點(diǎn)殘留，不會(huì)影響身體健康。另外一點(diǎn)，所使用的電介質(zhì)最好是能提供一種規(guī)定的水溶液，它的PH在5到9的范圍之內(nèi)，以便不至于改變吸附劑中循環(huán)體液的PH值。
最好是使用0.3到2摩爾/升的電介質(zhì)水溶液，這樣可以獲得最佳的再生能力，并且也更容易沖洗。濃度小于0.18摩爾/升的電介質(zhì)水溶液，釋放被吸附的LDL、VLDL以及類似物的能力較差;而不小于6摩爾/升的這種溶液要求用大量的生理鹽水和諸如此類的物料進(jìn)行沖洗，以便在再生后使殘留電介質(zhì)的濃度降到生理級(jí)的水平。
雖然，用于再生的電介質(zhì)水溶液的量不能根據(jù)電介質(zhì)的種類、溶液的濃度、再生方法等等完全確定，但是通常使用的量大約是吸附劑的0.1到20倍之間(以體積計(jì))。如果能讓電介質(zhì)水溶液通過填充吸附劑的柱體，這就可以用相對(duì)少量的溶液，取大約是吸附劑量的0.1到2倍之間，足以進(jìn)行再生操作。
這種方法，在吸收后和再生操作前，用生理鹽水等沖洗掉殘留在柱體中的體液，也能減少體液的損失。
再生操作也可用其他方法來進(jìn)行，例如所謂的間歇操作，這個(gè)過程只是把吸附劑放入電介質(zhì)水溶液中，將混合物攪拌到不損壞的程度。
吸附劑的再生溫度范圍，通常是大約10到大約40℃之間進(jìn)行的。這同樣是吸附劑保存和使用的條件。也可以在大約40到大約60℃之間進(jìn)行，為的是提高再生速度等。
因?yàn)樵偕僮魉玫碾娊橘|(zhì)水溶液比生理標(biāo)準(zhǔn)有較高的離子強(qiáng)度和滲透壓值，所以在吸附劑用電介質(zhì)水溶液再生后，為了安全最好用生理鹽水等沖洗，以將上述數(shù)值調(diào)節(jié)到生理標(biāo)準(zhǔn)。
雖然可以在體外循環(huán)治療完成后，再生吸附劑;但是也可以使用在體外循環(huán)中組合的二根吸附柱，這樣吸附和再生操作可以通過二根吸附劑柱中的一根交替地進(jìn)行，因?yàn)檫@樣再生操作可以做到快速、簡單，還可消毒。
根據(jù)本發(fā)明的方法，吸附后的吸附劑可以很快再生，既簡單又足夠安全。在體外循環(huán)治療中使用再生的吸附劑，幾乎不改變其選擇性和吸附能力，其治療費(fèi)用也較低。
本發(fā)明特別要解釋的是下面的參照實(shí)施例和實(shí)施例。然而，很清楚，本發(fā)明并不限于這些參照實(shí)例和實(shí)施例，可以在不違背本發(fā)明的范圍和精神的前提下，作不同的變動(dòng)和更改。
參照實(shí)例1將6毫升，飽和的氫氧化鈉溶液和15毫升的表氯醇加至10毫升的交聯(lián)聚丙烯酸酯凝膠中(東洋珍珠HM75是由東洋蘇打制造有限公司生產(chǎn)，脂蛋白的排除極限5×107，顆粒大小50到100微米)，后者是一種多孔性的硬質(zhì)膠?；旌衔镌?0℃攪拌下反應(yīng)2小時(shí)，得到環(huán)氧化的凝膠。在環(huán)氧化凝膠中加入20毫升的濃氨溶液，并使反應(yīng)物在50℃攪拌2小時(shí)，借以引入氨基。
由15毫升水溶解300毫克肝硫酯后調(diào)節(jié)其PH值到4.5得到一種溶液，將5毫升引入氨基的凝膠加入該溶液中。在形成的混合物中加入300毫克的1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺，并使PH值保持在4.5，然后在4℃振蕩24小時(shí)。反應(yīng)完成后，依次用2M的鹽水溶液、0.5M的鹽水溶液和水進(jìn)行沖洗，制得了有肝素固著的凝膠。
參照實(shí)例2在10毫升的多孔纖維素凝膠中(CK膠A-3由Chisso公司生產(chǎn)，排除極限5×107，顆粒大小45到105微米)加入20%的氫氧化鈉水溶液4克、庚烷12克和一滴TWEEN20非離子型表面活性劑。該混合物在40℃攪拌2小時(shí)，然后加入5克表氯醇，反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，所得凝膠用水洗并過濾，制得環(huán)氧化的纖維素凝膠。引入環(huán)氧基的數(shù)量為30μm(微摩爾)/1毫升柱體積。
在5毫升所制得的凝膠中，加入5毫升水和3克葡聚糖硫酸鈉，它的特性粘度為0.027dl/g，含硫量為17.7%。將混合物的PH值調(diào)至9，并在45℃振蕩16小時(shí)。然后過濾凝膠，并依次用2M鹽水溶液、0.5M鹽水溶液和水沖洗，制得了有葡聚糖硫酸鈉固著的纖維素凝膠。
從參照實(shí)施例1制得的吸附劑中，各取1毫升，分別裝入五根聚丙烯柱體內(nèi)，并用林格爾(Ringer′s)溶液沖洗。從患高脂血癥病人體內(nèi)取10毫升血漿，讓它通過吸附劑柱，使吸附劑被LDL和VLDL所飽和。然后使1毫升林格爾溶液通過柱體，以洗出殘留的血漿。
被吸附的LDL和VLDL的量，可以從通過吸附柱前后血漿中膽甾醇的濃度差別來測定。這是基于，幾乎所有的高脂血痊病人血漿中的膽甾醇都是由LDL和VLDL所引起的。
吸附結(jié)束后，分別使?jié)舛葹?.15摩爾/升，0.35摩爾/升、0.5摩爾/升、2摩爾/升和4摩爾/升的氯化鈉水溶液通過每一根柱體，然后依次用10毫升的生理鹽水和10毫升的林格爾溶液沖洗。重復(fù)上述相同的操作方法，測出每根柱子的LDL和VLDL的飽和吸附量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。在表1中以膽甾醇的飽和吸附量來代表LDL和VLDL的飽和吸附量。
表1再生溶液 每毫升凝膠中膽甾醇的飽和(氯化鈉水溶液) 吸附量 (毫克)(摩爾/升) 再生前 再生后0.15 10.2 1.50.35 10.5 9.50.5 10.3 10.1
2.0 10.0 9.84.0 10.1 9.9實(shí)施例2除了使用參照實(shí)例2所得到的吸附劑外，其他都按實(shí)施例1的操作步驟重復(fù)操作，并測定再生過程前后的飽和吸附量。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2。
表2再生溶液 每毫升凝膠中膽甾醇的飽和(氯化鈉水溶液) 吸附量 (毫克)(摩爾/升) 再生前 再生后0.15 14.2 1.00.35 14.3 13.00.5 14.1 13.82.0 14.4 14.14.0 10.1 13.8實(shí)施例3除了用氯化鉀代替氯化鈉外，其他都重復(fù)實(shí)施例2的操作步驟，并測定再生過程中飽和吸附量的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表3。
表3再生溶液 每毫升凝膠中膽甾醇的飽和吸附(氯化鈉水溶液) 量 (毫克)摩爾/升 再生前 再生后0.15 14.0 1.20.35 14.1 13.20.5 14.4 14.02.0 14.2 14.04.0 14.3 14.權(quán)利要求
1.一種體外循環(huán)治療中所使用的吸附劑吸附能力再生的方法，吸附劑中的多陰離子化合物是固定在不溶于水的載體上，其特征在于吸附后的吸附劑用濃度為0.18到6摩爾/升的電介質(zhì)水溶液沖洗。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，電介質(zhì)水溶液的濃度是0.3到2摩爾/升。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，電介質(zhì)水溶液是一種氯化鈉水溶液。
專利摘要
在體外循環(huán)治療中所使用的吸附劑吸附能力再生的方法。所用吸附劑是在不溶于水的載體上固定的多陰離子化合物，其特征在于，吸附后的吸附劑可用濃度為0.18到6摩爾/升的電介質(zhì)水溶液沖洗。根據(jù)本發(fā)明的方法，吸附后的吸附劑可以很快再生，既簡單并且相當(dāng)安全。在體外循環(huán)治療中使用再生過的吸附劑，幾乎不改變其選擇性和吸附飽和量，并且也降低了治療費(fèi)用。
文檔編號(hào)B01J20/34GK86100107SQ86100107
公開日1986年10月1日 申請(qǐng)日期1986年1月10日
發(fā)明者谷敘孝, 林恒夫 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan