專利名稱:3-氨基吡唑基〔3，4-d〕嘧啶衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及作為藥物的新的3-氨基吡唑基〔3，4-d〕嘧啶衍生物的制備方法。
更確切地講本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)代表的新的3-氨基吡唑基〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，
其中R1和R2各代表一個(gè)脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)，R3和R4各代表氫，烷基或?；?R5是烷基，烷氧基羰基或甲?；?點(diǎn)線標(biāo)志吡唑環(huán)上有兩個(gè)雙鍵，R5連續(xù)在吡唑環(huán)的1位上。這些化合物作為消炎，止痛，退燒藥。
在通式(Ⅰ)中，R1和R2代表的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)包括具有1至6個(gè)碳原子的烷基(例如甲基，乙基，直鏈或支鏈的丙基，丁基，戊基和己基)和具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基(例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，2至5個(gè)碳原子的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)象C2-5烷基和C2-5鏈烯基，特別優(yōu)先選用具有2至4個(gè)碳原子的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)象C2-4烷基和C2-4鏈烯基。R和R代表的烷基基團(tuán)優(yōu)先選用的例子是具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)，R3和R4代表的酰基基團(tuán)優(yōu)先選用的例子包括鏈烷?；貏e是那些不超過7個(gè)碳原子的(例如乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、環(huán)己烷羰基)，或相應(yīng)的三氟烷羰基基團(tuán)，象三氟乙?；蚍枷泗驶鶊F(tuán)(例如苯?；?。
R5代表的烷基基團(tuán)優(yōu)先選用的例子是可被囟素或羥基取代的低價(jià)烷基基團(tuán)，特別是具有1至4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、特丁基)。烷基羰基的例子包括低級(jí)(C1-4)烷氧羰基基團(tuán)，特別優(yōu)先選用甲氧基羰基和乙氧基羰基基團(tuán)。
在上述通式(Ⅰ)所代表的化合物中更主要的是具有下述分子式(Ⅰ′)的化合物。
其中R1和R2各代表一個(gè)具有2至4個(gè)碳原子的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)象C2-4烷基基團(tuán)和C2-4鏈烯基基團(tuán);R3和R4各代表氫或烷基;R5是烷氧基羰基。優(yōu)先選用R3是氫，R4是氫或甲基;R5是甲氧基羰基或乙氧基羰基的分子式(Ⅰ′)的化合物。優(yōu)先選用化合物(Ⅰ′)的鹽是其可作為藥物的鹽，例如無機(jī)酸鹽，象鹽酸鹽，氫溴鹽酸，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽和有機(jī)酸鹽，象乙酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽馬來酸鹽例如，可用下述三種方法生產(chǎn)通式(Ⅰ)所代表的化合物。
其中R1、R2和R5如上所定義。
除了R3和R4都是氫的情況外，其中每個(gè)符號(hào)都如上所定義。
在上面的反應(yīng)(a)中，每摩爾化合物(Ⅱ)需與2至5摩爾取代了的肼反應(yīng)，以醇，象甲醇，乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇為溶劑。反應(yīng)最好在室溫至100℃進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間1至5小時(shí)。(Ⅰa)和(Ⅰb)的產(chǎn)物比率根據(jù)R5的性質(zhì)而定。R5是甲基時(shí)(Ⅰa)是主產(chǎn)物，但隨著R5的增大生成(Ⅰb)的比率增加;在R5是特丁基基團(tuán)的情況下(Ⅰb)是主產(chǎn)物。在R5是一個(gè)吸電子基團(tuán)的情況下，象三氟乙基或烷氧基基團(tuán)，則(Ⅰb)也是主產(chǎn)物。用一般的分離方法，象硅膠色層分離柱從(Ⅰb)中分離(Ⅰa)。關(guān)于(Ⅱ)，本反應(yīng)的原料，在(Ⅱ)中R1和R2是甲基的化合物是已知的〔化學(xué)、藥物學(xué)公報(bào)26卷，3208頁，1978年〕(chemical and pharmacen ticl Bulletin∶26 3208(1978))，根據(jù)該文獻(xiàn)所述也能合成其它的化合物。
反應(yīng)(b)包括化合物(Ⅰa)的烷基化或?；蓡?或雙-取代了的產(chǎn)物(Ⅰc)，可以用烷基囟化物作為烷基化試劑，使用酸酐和囟酸作為?；噭?。每摩爾化合物(Ⅰa)所用的烷基化或?；噭┦?至10摩爾，最好是在酸接受劑存在下反應(yīng)。酸接受劑的例子包括碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和吡啶，反應(yīng)需在吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酸胺或其它可用用的溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫至100℃，反應(yīng)時(shí)間是1至10小時(shí)。單-和雙-取代了的產(chǎn)物的產(chǎn)量則根據(jù)試劑的類型及數(shù)量、反應(yīng)溫度、時(shí)間等而定，大量的試劑容易得到單取代產(chǎn)物。
(Ⅰb)→(ⅠC)的反應(yīng)可用與(Ⅰa)→(Ⅰc)反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
反應(yīng)(c)包括用甲基、烷氧基羰基、或甲?；鶊F(tuán)取代化合物吡唑環(huán)中的氫原子生成所需的(Ⅰd)和(Ⅰe)?？梢杂秘洞?、象碘代甲烷、碘代乙烷、碘代丙烷、碘代異丙烷、代丁烷，和溴代丁烷作烷基化試劑。優(yōu)先選用氯甲酸甲酯，氯乙酸甲酯等作為引入烷氧基羰基基團(tuán)的試劑。每摩爾的原料(Ⅱ)使用1至10摩爾的上述試劑，反應(yīng)最好在二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二烷和氯仿這樣的溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度是室溫至50℃，反應(yīng)時(shí)間是1至20小時(shí)。作為酸的接受劑可以用碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺等，而吡啶具有即可以作為酸的接受劑又可以作為溶劑的功能。作為甲?；噭褂眉姿岷痛姿狒幕旌衔?，過量部分作為溶劑，反應(yīng)最好在室溫進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為1至5小時(shí)。在這些反應(yīng)中，1-取代產(chǎn)物(Ⅰe)是付產(chǎn)物，用硅膠色層分離柱進(jìn)行提純。用已知或類似已知的方法生成用在這些反應(yīng)中的原料(Ⅲ〔日本未審查的專利申請(qǐng)31694/1974〕(The Japanese Un-examined patent publication No.31694/1974)。
式Ⅲ的化合物(Ⅲ′)，其中R1和R2是不同的，是新的和可以生產(chǎn)的，例如采用下列程序(d)
在這些分子式中R1，R2和R4如上所定義，X是一個(gè)囟素原子。
通過生成化合物(Ⅰ)的反應(yīng)可得到化合物(Ⅰ)的鹽，也可以向化合物(Ⅰ)中加入酸得到其鹽。分子式(Ⅰ)的3-氨基吡啶基〔3，4d〕嘧啶衍生物及其鹽對(duì)哺乳類動(dòng)物具有消炎、止痛、退燒作用，并可以作為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛或腰部風(fēng)濕疼、肩-胳膊-頸綜合癥或頸部綜合癥等的有效藥。當(dāng)化合物(Ⅰ)作為藥物使用時(shí)，可以口服或非腸道服用或合適的能藥用的載體，賦形劑，稀釋劑以一定的量混合制成粉，顆粒，片劑，膠囊，注射劑，栓劑和軟膏。根據(jù)疾病情況或癥狀，原因，服藥方式等的不同，化合物(Ⅰ)的劑量也不同。例如在患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成年人。服藥的情況下，優(yōu)先選擇的化合物(Ⅰ)的單一劑量范圍是0.1～20毫克/公斤體重，每日一到三次。
參比實(shí)施例1將61克二乙基巴比土酸溶于224毫升磷酰氯中，在室溫條件下，邊攪拌邊向該溶液內(nèi)滴入35毫升二甲基甲酰胺。滴加后，將反應(yīng)溶液回流3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液以使其干燥，將剩余的油狀殘留物分批添加到冰水中。過濾回收分離出的結(jié)晶，得到64克的6-氯-1，3-二乙基-5-甲?；蜞奏?，熔點(diǎn)88-89℃。
在室溫條件下將溶在1升乙醇中的50克該產(chǎn)物和50克鹽酸攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液內(nèi)加入1升水，過濾回收沉淀，得到克32.5克6-氯-1，3-二乙基尿嘧啶-5-Canbaldehgde肟，熔點(diǎn)115～116℃。將16克該產(chǎn)物溶在320毫升四氫呋喃中，在冰冷卻條件下，邊攪拌邊向溶液內(nèi)滴加30克磷酰氯，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干。將0200毫升二異丙醚加到殘余物中;分離出12.4克淡黃色6-氯-5-氰基-1，3-二乙基尿嘧啶菱形晶體，熔點(diǎn)92-94℃。
C9H10N3O2Cl的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 47.48 4.43 18.46測(cè)定值 47.29 4.31 18.35根據(jù)上述方法合成了如下的化合物
R1R2熔點(diǎn)(℃)C3H6C3H796-99異-C3H7異-C3H7101-103C4H9C4H994-96中間產(chǎn)物(6-氯-5-甲酰基和6-氯-5-氰基化合物)不同于這些化合物，不易結(jié)晶，因此在其后反應(yīng)中所用的中間產(chǎn)物沒有被提純。
參比實(shí)施例2將5克6-氯-5-氰基-1，3-二尿嘧啶和2.2毫升單水合肼加到220毫升甲醇中，攪拌十分鐘。在減壓條件下將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，用甲醇水溶液將殘留物重結(jié)晶，得到4.3克無色，針狀的3-氨基-5，7-二乙基吡唑基〔3，4-d〕嘧啶5，7(4H、6H)-雙酮，熔點(diǎn)246～248℃。以上述方法制備如下化合物。
R1R2熔點(diǎn)(℃)C3H7-C3H7227-229異-63H7異-C3H7291-295C4H9C4H9192-194參比實(shí)施例3將50克1.3-二丙基-巴比土酸懸浮于50毫升水中，在冰冷卻條件下，邊攪拌邊將500毫升磷酰氯滴入懸浮液中。將混合物回流3小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)至干。將殘余物倒入冰水，攪拌該混合物，分離出44克黃色的6-氯-1，3-二丙基尿嘧啶結(jié)晶，熔點(diǎn)59～63℃。
將44克的結(jié)晶懸浮于100毫升乙醇中，向懸浮液內(nèi)加入100毫升水合肼，攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液縮至大約原體積的1/2，將其冷卻;分離出34克黃色的6-肼基-1，3-二丙基尿嘧啶結(jié)晶，熔點(diǎn)149-151℃。
在100至110℃條件下，將12克該產(chǎn)物和8.5毫升硫氰酸甲酯加到100毫升二甲基甲酰胺中攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)溶液內(nèi)加10毫升水，讓混合物冷卻;分離出5.8克淡棕色的3-甲基氨基-5.7-二丙基吡唑基[3，4d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮結(jié)晶，熔點(diǎn)高于300℃C12H19N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.32 7.22 26.40測(cè)定值 54.47 7.26 26.50將4.52克6-肼基-1，3-二丙基尿嘧啶懸浮于60毫升二氯甲烷中，在室溫條件下邊攪拌邊將3.9克光氣亞胺氯化物(Shasegere irrinium ch-loride)滴入懸浮液中，攪拌1小時(shí)。減壓將反應(yīng)混合物濃縮至干，用乙醇水溶液將殘余物重結(jié)晶，得到4.8克無色的3-二甲基氯基-5，7-二丙基吡唑基〔3，4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)186-188℃C13H21N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 55.90 7.57 25.07測(cè)定值 56.04 7.67 24.95以上述方法合成下列化合物。
參比實(shí)施例熔點(diǎn)(%)R1R2R3R44 C3H7C3H7H C2H5208-2105 C4H9C4H9H C2H5166-1686 C4H9C4H9CH3CH3143-1457 C3H7C3H7H COCH3169-1718 C4H9C4H9H COCH3143-1459 異C5H11異-C5H11H CH3244-24610 異C5H11異-C5H11H C2H5122-12411 異C5H11異-C5H11CH3CH3159-16112 C5H11C5H11H CH3249-251參比實(shí)施例13在室溫條件下將7克6-氯-3-丙基尿嘧啶，10.28克丁基溴，10.28碳酸鉀6克碘化鉀和80毫升二甲基甲酰胺的混合物攪拌23小時(shí)。然后在減壓下將反應(yīng)溶液濃縮至干，將300毫升氯仿和300毫升水加到殘余物中，振蕩該混合物。用水洗滌氯仿層，然后減壓濃縮至干，得到棕色，油狀的6-氯-1-丁基-3-丙基尿嘧啶。將未提純的該產(chǎn)物溶于20毫升乙醇中，向該溶液內(nèi)加20毫升100%水合肼，然后在室溫條件下攪拌1小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用水洗滌殘余物，用乙醇，醋酸乙酯，異丙醚的混合液將殘余物重結(jié)晶，得到7克黃色的6-肼基-1-丁基尿嘧啶菱形結(jié)晶，熔點(diǎn)146～147℃C11H20N4O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.98 8.39 23.31測(cè)定值 55.13 8.53 23.416.5克6-肼基-1-丁基-3-丙基尿嘧啶和6.6克異硫氰酸甲酯溶于二甲基甲酰胺，在120℃攪拌24小時(shí)。將水和乙醇加至反應(yīng)溶液內(nèi)，冷卻混合物。以過濾方式回收分離出的淡黃色3-甲氨基-7-丁基-5-丙吡唑基〔3，4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮結(jié)晶。
產(chǎn)量4.6克，熔點(diǎn)284-286℃C13H21N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 55.90 7.58 25.07測(cè)定值 55.95 7.61 25.08
用上述方法生成下列化合物。
參比實(shí)施例R1R2R4熔點(diǎn)(℃)CH C14 C4H9C2H5CH3289-29215 CHC2H5CC4H9CH3288-29016 C2H5C3H7CH3291-294CH C17 C3H7C4H9CH3286-28818 CH2＝CH-CH2CC4H9CH3280-28219 異-C3H7異-C3H7CH3275-27820 異-C4H9異-C4H9CH3290-30021 CH2＝CH-CH2C3H7CH3289-297
實(shí)施例1在室溫條件下將2.5克6-氯-5-氰基-1，3-二乙基尿嘧啶和1.1克甲基肼放入110毫升甲醇中攪拌1小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用醋酸乙酯/甲醇將殘余物重結(jié)晶，得到2.27克無色，針狀的3-氨基-5.7-二乙基-甲基吡唑〔3，4d〕-嘧啶4.6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)193-194℃C10H15N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 50.62 6.37 29.52測(cè)定值 50.53 6.11 29.39實(shí)施例2-3用實(shí)施例1的方法制備如下的化合物。
實(shí)施例R1R2熔點(diǎn)(℃)2 C3H7C3H7126-1273 C4H9C4H9110-112
實(shí)施例4將1.5克6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶和0.9克甲氧基羰基肼放入40毫升甲醇中回流15小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，得到1.33克無色針狀的3-氨基-5，7-二乙基-2-甲氧基羰基吡唑基〔3，4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)209-211℃C11H15N5O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 46.97 5.38 24.90測(cè)定值 46.79 5.36 24.81實(shí)施例5-8根據(jù)實(shí)施例4的方法，得到如下的化合物。
實(shí)施例 R1R2R5熔點(diǎn)(℃)5 C2H5C2H5特-C4H9159-1616 C2H5C2H5CH2CF3200-2017 C3H7C3H7COOCH3179-1818 C4H9C4H9COOCH3151-153實(shí)施例9將0.5克6-氯-5-氰基-1，3-二乙基尿嘧啶和0.35克β-羥基乙基肼放入20毫升甲醇中回流2小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，殘余物在裝有30克硅膠的色層分離柱中用氯仿洗脫。在減壓下將第一餾分濃縮至干，用甲醇/乙醚將殘余物重結(jié)晶，得到190毫克無色針狀的3-氨基-5、7-二乙基-1-(β-羥基乙基)-吡唑〔3、4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮。
熔點(diǎn)150-153℃C11H17N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 49.43 6.41 26.20測(cè)定值 49.21 6.63 25.94在減壓條件下將第二餾分至干，用甲醇將殘余物重結(jié)晶，得到240毫克無色針狀的3-氨基-5、7-二乙基-2-(β-羥基乙基)鲞吝蚧[3.4-d]嘧啶-4.6(5H、7H)-二酮，溶點(diǎn)206-207℃C11H17N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 49.43 6.41 26.20測(cè)定值 48.82 6.42 25.76實(shí)施例10-12根據(jù)實(shí)施例9的方法，得到下列化合物。
實(shí)施例R5熔點(diǎn)(℃) 熔點(diǎn)(℃)10 C2H5147-149 185-18711 C3H7135-137 163-16512 C4H9122-124 124-126實(shí)施例13在室溫條件下將0.5克3-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡啶基〔3、4、-d-嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮和0.9克醋酸酐攪拌13小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用氯仿/異丙醚將殘余物重結(jié)晶，得到470毫克淡黃色針狀3-乙?；被?-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑〔3、4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)181-182℃。
C12H17N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 51.60 6.14 25.08測(cè)定值 51.77 5.98 24.84實(shí)施例14在加熱條件下將0.7克3-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑基(3，4d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮溶于20毫升吡啶中，向溶液內(nèi)加0.88克環(huán)乙烷羰酰氯，在50℃攪拌2小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用氯仿提取殘余物，用裝有35克硅膠的層析柱層析，用氯仿洗脫。收集主餾分，減壓濃縮至干，將殘余物用氯仿/異丙醚重結(jié)晶，得到0.64克無色菱形3-環(huán)己烷羰酰氨-5、7-二乙基-1-甲基-吡唑〔3、4d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮結(jié)晶，熔點(diǎn)165-167℃。
C17H25N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 58.77 7.25 20.16
測(cè)定值 58.83 7.32 19.56實(shí)施例15-22根據(jù)實(shí)施例13或14的方法合成下例化合物
實(shí)施例R1R2R3熔點(diǎn)℃15 C2H5C2H5C2H5CO 158-16016 C2H5C2H5C3H7CO 117-11917 C2H5C2H5C6H5CO 218-22118 C2H5C2H5CF3CO 131-13319 C3H7C3H7CH3CO 116-11720 C3H7C3H7C3H7CO 135-13621 C4H9C4H9CH3CO 105-10822 C4H9C4H9C3H7CO 105-107
實(shí)施例23在室溫條件下，將1克3-氨基-5、7-二丁基-2-甲氧基羰基吡唑基〔3、4b〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，690毫克碳酸鉀和0.3毫升碘甲烷放入15毫升二甲基酰胺中攪拌6小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，在氯仿和水相分配殘余物。在減壓條件下將氯仿相濃縮至干，用甲醇水溶液重結(jié)晶殘余物，得到0.7克無色菱形3-氨基5、7-二丁基-2-甲氧基羰基-3-甲基氨基吡唑基〔3、4-b)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)135-136℃。
C16H25N5O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.69 7.17 19.93測(cè)定值 54.78 7.16 20.07實(shí)施例24在70℃，將500毫克3-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑〔3、4-d〕-嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，780毫克碳酸鉀，940毫克碘甲烷放入15毫升二甲基乙酰胺中攪拌5小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干殘余物用氯仿和水以色層分配法所萃取，氯仿層則用裝有35克硅膠的層析柱分離，用氯仿洗脫。收集主要餾分，減壓濃縮至干，用氯仿/異丙醚將殘余物重結(jié)晶，得到260毫克無色菱形3-二甲基氨-5、7-二乙基-1-甲基吡唑-3、4-d)嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮結(jié)晶，熔點(diǎn)134-135℃。
C12H19N5O2的元素分析
C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.32 7.22 26.60測(cè)定值 54.04 7.34 26.29實(shí)施例25在70℃，30毫升二甲基乙酰胺中，1克3-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑〔3、4-d)-嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，1.76克碳酸鉀和2克碘乙烷反應(yīng)5小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例24處理該溶液，得到580克無色菱形3-乙基氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮結(jié)晶，熔點(diǎn)133-135℃。
C12H19N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.32 7.22 26.40測(cè)定值 54.01 7.05 26.36實(shí)施例26在40℃將1.1克3-乙基氨基-5、7-二乙基吡唑〔3、4d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，1克碳酸鉀和1毫升碘甲烷在30毫升二甲基乙酰胺中攪拌4小時(shí)。用氯仿和水色層分配法處理反應(yīng)溶液，用裝有30克硅膠的色層析柱萃取氯仿相，然后用氯仿洗脫。收集主要成份，在減壓條件下將其濃縮至干，用丙酮-乙烷將殘余物重結(jié)晶，得到0.7克無色針狀的3-7基氨基-5、7-二乙基-2-甲基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)150-152℃。
C12H19N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.32 7.22 26.40測(cè)定值 54.48 6.90 26.50實(shí)施例27-41根據(jù)實(shí)施例26的方法合成下列化合物。
實(shí)施例42將1.35克3-甲基-5、7-二丙基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-，6(5H，7H)-二酮溶于35毫升吡啶中，加1毫升氯甲酸乙酯到該溶液中，在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用氯仿和水色層分配法處理殘余物。用裝有50克硅膠的色層分離柱萃取氯仿層，用氯仿洗脫。收集主要餾分，在減壓下濃縮至干，用乙醇水溶液將殘余物重結(jié)晶，得到0.9克無色針狀的Z-乙氧基羰基-3-甲基氨基-5、7二丙基吡唑〔3、4d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)119-121℃。
C15H23N5O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 53.40 6.87 20.76測(cè)定值 53.39 6.88 20.90實(shí)施例431.5克5、7-二戊基-3-甲基氨基吡唑〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮懸浮于60毫升二烷中，加2.7克三乙基胺和2.24毫升氯甲酸乙酯到該懸浮液中，然后在40℃攪拌6小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，在氯仿相和水相色層分配殘余物。用裝有65克硅膠的色層分離柱萃取氯仿相，用氯仿洗脫，收集主要餾分，在減壓條件下濃縮至干，用水，乙醇將殘余物重結(jié)晶，得到850毫克無色，針狀的5、7-二戌基-2-甲氧基羰基3-甲基氰基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)137-139℃。
C18H29N5O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 56.98 7.70 18.46測(cè)定值 57.07 7.97 18.17
實(shí)施例44-49根據(jù)實(shí)施例42或43的方法合成下列化合物。
實(shí)施例 R1R2R3R4R5熔點(diǎn).(℃)44 C4H9C4H9H CH3CO2C2H5119-12145 C5H11C5H11H CH3CO2C2H597-10046 C4H9C4H9H H CO2C2H5122-12447 C4H9C4H9CH3CH3CO2C2H566-6848 C4H9C4H9CH3CH3CO2CH3102-10449 C4H9C2H5H CH3CO2C2H5153-156實(shí)施例50將0.7克3-乙基氨基-5、7-二丙基吡唑基〔3、4-d)嘧啶4，6(5H，7H)-二酮放入10毫升甲酸和醋酸酐混合物中在80-85℃攪拌2小時(shí)。在減壓條件下將反應(yīng)溶液濃縮至干，用乙醇水溶液重結(jié)晶殘余物，得到0.58克無色針狀的3-乙基氨基-2-甲?；?5、7-二丙基吡唑-3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)114-116℃。
C14H21N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.71 6.89 22.79測(cè)定值 54.71 6.97 22.91
實(shí)施例51-53根據(jù)實(shí)施例50的方法，合成下列化合物。
實(shí)施例 R1R2R3R4熔點(diǎn).(℃)51 C3H7C3H7H H 139-14152 C4H9C4H9H CH3130-31253 C4H9C4H9CH3CH369-71實(shí)施例54將4克3-氨基-5、7-二乙基-1-甲基吡唑〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮溶于130毫升乙醇中，加15毫升用鹽酸飽和過的乙醇到溶液中。將反應(yīng)冷卻，得到2.7克無色針狀的3-氨基-5，7-二乙基-1-甲基-吡唑基〔3、4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)196-196.5℃。
C10H15N5O2的元素分析
C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 41.18 6.22 24.01測(cè)定值 41.68 6.32 24.41實(shí)施例55根據(jù)實(shí)施例4的方法合成3-氨基-5，7-二異丙基-2-甲氧基羰基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)150～151℃。
實(shí)施例56根據(jù)實(shí)施例42的方法合成2-乙氧基羰基-3-甲氨基-5-丁基-7-乙基吡唑基〔3、4-d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，熔點(diǎn)177-179℃。
實(shí)施例57～67根據(jù)實(shí)施例43的方法，合成下列化合物。
實(shí)施例R1R2熔點(diǎn)(℃)57 C4H9C4H9129-13058 C3H7C3H7159-16059 異-C4H9異-C4H9184-18560 異-C3H7異-C3H7183-18461 C4H9C2H5130-13262 C2H5C4H9197-19963 C2H5C3H7203-20564 C4H9C3H7136-13865 C3H7C4H9135-13666 CH2＝CH-CH2- C4H9166-16867 CH2＝CH-CH2- C3H7165-167本發(fā)明的化合物(Ⅰ)所制備的藥物實(shí)例可作為治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，肩-胳膊-勁綜合癥，等的藥劑。例如，可制成如下制劑來使用。
1.片劑(1)3-丁基氨基-5、7-二乙基-1-甲基-吡唑基〔3、4d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮10毫克(2)乳糖 35毫克
(3)玉米淀粉 150毫克(4)微晶體纖維素 30毫克(5)硬脂酸鎂 +5毫克230毫克(1)，(2)和(3)的全量和(4)的2/3，(5)的重量的1/2相混合，制成顆粒。將(4)和(5)剩下的部分加到顆粒中，壓成片。
2膠囊(1)5、7-二丁基-2-乙氧基羰基-3-甲基氨基吡唑基〔3、4d)嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮10毫克(2)乳糖 100毫克(4)微晶體纖維素 70毫克(5)硬脂酸鎂 +10毫克190毫克(1)，(2)和(3)的全量與(4)重量和1/2混合，制成顆粒。將(4)的余量加到顆粒中，將該混合物裝入明膠膠囊。
生物試驗(yàn)試驗(yàn)1消炎作用(愛蘭苔膠水腫方法)使用一組由6只Jcl∶SD大鼠(6個(gè)星期雄性)組成的實(shí)驗(yàn)物，根據(jù)溫特(Witer)等人的方法〔實(shí)驗(yàn)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)，111卷，544頁1962年(Proc、Soc、Exp、Biol、Med，111，544，1962)來研究消炎作用?？诜?0毫克/公斤試樣，一小時(shí)后，將溶解在生理鹽水中的1%愛蘭苔膠溶液0.05ml以皮下注射的方法注射進(jìn)大鼠的后爪。在注射了愛蘭苔膠3小時(shí)后和注射愛蘭苔膠3小時(shí)前測(cè)定后爪的體積，以測(cè)出不同的水腫體積。通過比較來未用試樣處理和用試樣處理過的動(dòng)物來測(cè)定抑制率。
結(jié)果見表1。
消炎作用(反被動(dòng)阿圖斯反應(yīng))使用一組由6只Jcl∶SD的大鼠(7個(gè)星期，雄性)組成的實(shí)驗(yàn)物，用乙醚麻醉，剪去背部的毛，將1毫升含0.5%卵清蛋白生理鹽水溶液注射進(jìn)尾部靜脈，然后在左右背每邊的皮內(nèi)注射0.1毫升兔抗卵清蛋白抗血清，接著在左背皮內(nèi)再注射0.1毫升生理鹽水溶液。3小時(shí)后，將含有10毫克伊文思蘭的1毫升生理鹽水注射進(jìn)小鼠的內(nèi)靜脈，30分鐘后用乙醚將小鼠麻醉，剝皮。測(cè)定由染料滲漏染色了的水泡面積(毫米)。在注射卵清蛋白前，將試樣以20毫克/公斤的劑量給藥。比較用試驗(yàn)樣品處理過的和沒有用試驗(yàn)樣品處理過的動(dòng)物組，以此來測(cè)定染料滲漏的抑制率。
下面是這兩種方法的水腫抑制率和消炎作用效力之間的關(guān)系。
水腫抑制率(%) 消炎作用效力0-9 -10-19 ±20-39 +40-59 ++＞60 +++試驗(yàn)2止痛作用(苯醌扭動(dòng)法)根據(jù)西格蒙得等人的方法[試驗(yàn)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)，95卷，729頁1957年(Proc、5oc、Exp、Biol、Med，95，729，1957)]使用一組由10只Slc∶ICR小鼠(4個(gè)星期，雄性)組成的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來進(jìn)行止痛作用的研究?？诜囼?yàn)樣品，劑量50毫克/公斤，30分鐘后，按照每10克體重0.1毫升的劑量將0.02%的苯醌水溶液注射進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)腹中。注射后20分鐘，開始計(jì)算每只動(dòng)物的扭動(dòng)次數(shù)。比較處理和未處理動(dòng)物組的反應(yīng)次數(shù)，測(cè)出扭動(dòng)抑制率。結(jié)果見表1。下面是抑制率和止痛作用的關(guān)系。
扭動(dòng)抑制率(%) 止痛作用效力0-29 -30-49 ±50-69 +70-89 ++＞90 +++
權(quán)利要求
1.制備通式(1)的化合物和可作為藥物的該化合物鹽的方法，其特征在于，
其中R1和R2是脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)，R3和R4是氫，烷基或?；?，R5是烷基、烷基羰基或甲?；琑基團(tuán)連接在吡唑環(huán)的1或2位上，其中的點(diǎn)線標(biāo)志吡唑環(huán)中有兩個(gè)雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于其中的R1和R2是C1-6的烷基或C2-6的鏈烯基，R3和R4是氫，C1-6烷基，-CO-其中的烷基可以是三氟烷基、或芐基，R是可被一個(gè)囟原子或一個(gè)羥基任意取代的C的烷基，C1～4烷-O-CO-基或甲?；?br>3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于R1和R2是C2-5的烷基或C2-5的鏈烯基。
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于R5是C1～4的烷-O-CO基。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)4所述的方法，其特征在于R1和R2是C1-6的烷基，R3和R4是C1-4的烷基。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)5所述的方法，其特征在于R5是甲氧基羰基。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)6所述的方法，其特征在于R1和R2是丙基，R3和R4是氫。
8.根據(jù)權(quán)項(xiàng)6所述的方法，其特征在于R1和R2是丙基，R3和R4一個(gè)是
9.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于R5是C1-4烷基。氫，另一個(gè)是甲基。
10.根據(jù)權(quán)項(xiàng)9所述的方法，其特征在于R1和R2是C1-6烷基基團(tuán)，R3和R4是氫或C1-4烷基。
11.根據(jù)權(quán)項(xiàng)10所述的方法，其特征在于R5是甲基。
12.根據(jù)權(quán)項(xiàng)11所述的方法，其特征在于R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，R5是2-甲基。
13.根據(jù)權(quán)項(xiàng)11所述的方法，其特征在于R1和R2是丁基，R3和R4一個(gè)是氫另一個(gè)是甲基，R5是2-甲基。
14.根據(jù)權(quán)項(xiàng)11所述的方法，其特征在于R1和R2是丁基，R3和R4是甲基，R5是甲基。
15.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于R5是甲?；?。
16.根據(jù)權(quán)項(xiàng)15所述的方法，其特征在于R1和R2是丙基，R3和R4是甲基。
17.根據(jù)權(quán)項(xiàng)15所述的方法，其特征在于R1和R2是丁基，R3和R4是甲基。
18.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于R1和R2是C1-6烷基，R3和R4一個(gè)是氫另一個(gè)是甲基，R5是2-甲氧基羰基。
19.根據(jù)權(quán)項(xiàng)18所述的方法，其特征在于R1是丁基，R2是丙基。
20.根據(jù)權(quán)項(xiàng)18所述的方法，其特征在于R1和R2是丁基。
21.根據(jù)權(quán)項(xiàng)18所述的方法，其特征在于R1是乙基，R2是丁基。
22.生成具有下述通式的化合物及其鹽的方法，其特征在于其中
R1和R2是脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)，R3和R4是氫，烷基或?；?，R5是烷基，烷氧羰基或甲?；?，R5基團(tuán)接在吡唑環(huán)的1或2位，點(diǎn)線代表吡唑環(huán)有2個(gè)雙鍵，該方法包括(a)具有分子示式(Ⅱ)的化合物，
其中R1和R2如上所定義，與具有分子式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)，R2NH NH2(Ⅳ)其中R5如上所定義，生成具有分子式(Ⅴ)的化合物，
如果需要，分子式(Ⅴ)的化合物與烷基化試劑或酰基化試劑反應(yīng)或(b)具有分子式(Ⅳ)的化合物
其中R1，R2，R3，和R4如上所定義，與烷基化試劑，烷氧基羰基化試劑或甲?；噭┓磻?yīng)。
專利摘要
通式(Ⅰ)代表的新的3-氨基吡唑基〔3.4d〕嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，
文檔編號(hào)C07D487/00GK85104237SQ85104237
公開日1986年12月3日 申請(qǐng)日期1985年6月3日
發(fā)明者古川純康, 牧良孝 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan