專利名稱:用做止痛藥和消炎劑的3-取代的2-羥基吲哚-1-甲酰胺的制備的制作方法
本申請(qǐng)是關(guān)于一類新化合物，該類化合物是用作新藥物。特別是這類新化合物是2-羥基吲哚-1-甲酰胺的衍生物，在3-位被酰基取代。這些新化合物是環(huán)氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的酶抑制劑。
本發(fā)明的這些化合物是用作哺乳動(dòng)物，特別是人使用的止痛藥，用來給外科手術(shù)和外傷病人止痛。
除做速效止痛藥外，本發(fā)明的化合物還用作哺乳動(dòng)物，特別是人的長期用藥，以減緩慢性病的癥狀，如可減緩由于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎所引起地發(fā)炎和疼痛癥狀。
本發(fā)明給出了一類新穎的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物及其在醫(yī)藥上采用的堿鹽。這類化合物的分子式如下

式中，X是氫、氟、氯、溴、1-4碳烷基、3-7碳環(huán)烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基、三氟甲基、1-4碳烷基亞硫酰基、1-4碳烷基磺?；?、硝基、苯基、2-4碳鏈烷?；?、苯甲?；?、噻吩甲酰基、2-4碳鏈烷酰氨基。苯甲酰氨基和每一個(gè)烷基中有1-3碳的N，N-二鏈烷基氨磺酰基;Y是氫、氟、氯、溴、1-4碳烷基、3-7碳環(huán)烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基和三氟甲基;或X和Y連在一起為4，5-亞甲基二氧基、5，6-亞甲基二氧基，6，7-亞甲基二氧基或4，5-亞乙基二氧基、5，6-亞乙基二氧基、6，7-亞乙基二氧基;或X和Y連在一起，與相鄰的碳原子相接，形成一個(gè)二價(jià)的基Z，Z取自下面的基

式中，W是氧或硫;
R1是1-6碳烷基、3-7碳環(huán)烷基、4-7碳環(huán)烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3碳的苯烷基、烷基中有1-3碳的(取代苯基)烷基、烷基中有1-3碳的苯氧烷基、烷基中有1-3碳的(取代苯氧)烷基、烷基中有1-3碳的(硫代苯氧)烷基、萘基、二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;
其中，取代苯基、(取代苯基)烷基、(取代苯氧)烷基等上的取代基是氟、氯、溴、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基和三氟甲基;n是0、1或2;Q是由下面一些化合物所得出的二價(jià)基，這些是呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是氫或1-3碳烷基。
分子式(Ⅰ)的化合物對(duì)于象關(guān)節(jié)炎這樣的疾病，其是速效止痛藥、速效消炎劑。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，可以看出哺乳動(dòng)物，特別是人對(duì)止痛藥的反應(yīng);可以治療他們的炎癥。并且本發(fā)明還提供了含有分子式(Ⅰ)的化合物的醫(yī)藥配方及醫(yī)藥上采用的載體。
本發(fā)明首先選取的分子式(Ⅰ)的化合物;其中，Y是氫;X是5-氯、6-氯、5-氟、6-氟、5-三氟甲基、6-三氟甲基。在這些首先選取的基中，特別選取的化合物是這樣一些化合物，其R1是芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
本發(fā)明其次選取的分子式(Ⅰ)的化合物其中，X是5-氯、5-氟、而Y是6-氯、6-氟。在這些其次選取的基中，特別選取的化合物是這樣一些化合物，其R1是芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
本發(fā)明特別選取的化合物為
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是5-氯;Y是氫;R1是2-噻吩基);
5-三氟甲基-3-(2-〔2-噻吩基〕乙?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是5-三氟甲基;Y是氫;R1是(2-〔2-噻吩基〕乙酰基〕;
6-氟-3-(2-苯基乙?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是6-氟;Y是H;R1是芐基);
6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙酰基)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是5-氟;Y是6-氯;R1是芐基;
5，6-二氟-3-(2-呋喃甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是5-氟;Y是6-氟;R1是2-呋喃基;
5，6-二氟-3-(2-噻吩甲?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(IX是5-氟;Y是6-氟;R1是2-噻吩基。
本發(fā)明還提供了一類分子式為(Ⅱ)的新穎化合物，

式中，X和Y定義同上。分子式為(Ⅱ)的這類化合物用作分子式為(Ⅰ)的化合物的中間體。
本發(fā)明的止痛和消炎用的化合物是分子式為(Ⅰ)的化合物，其中X、Y和R1定義同上。因而，本發(fā)明的化合物是2-羥基吲哚，即分子式為(Ⅲ)的二環(huán)酰胺的衍生物。

更特別的是，本發(fā)明的止痛藥和消炎劑在2-羥基吲哚的1-位有一個(gè)甲酰胺取代基，-C(＝O)-NH2，在其3-位有一個(gè)?；〈?，-C(＝O)-R1，并且該苯環(huán)還可以被X和Y基取代。X和Y可以是某些單價(jià)取代基，定義同上，或者當(dāng)X和Y連在苯環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，可代表亞甲基二氧基，-OCH2O-或亞乙基二氧基，-OCH2CH2O-。當(dāng)X和Y連到2-羥基吲哚的苯環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，可形成一個(gè)二價(jià)的基團(tuán)Z，Z與他們所接的碳原子連在一起形成一個(gè)稠合的碳環(huán)或雜環(huán)。上面已列出一些二價(jià)的Z基團(tuán)(例如Z1-Z5)。這樣，當(dāng)Z是Z1時(shí)，X和Y與他們相接的碳原子連在一起代表一個(gè)稠合的環(huán)戊烯環(huán);當(dāng)Z是Z5時(shí)，X和Y與他們相接的碳原子連在一起代表一個(gè)稠合的呋喃或噻吩環(huán)。從而可以知道當(dāng)Z是Z4或Z5時(shí)，Z基可以兩種可能的方式相連接。例如當(dāng)X和Y在碳-5和碳-6，并且為Z5時(shí)，分子式(Ⅰ)包括下列兩個(gè)分子式

此外，當(dāng)由技術(shù)熟練的人來鑒別時(shí)，本發(fā)明的分子式為(Ⅰ)的止痛、消炎用的化合物可能烯醇化其中X、Y和R1的定義同前，因而它們可以一種或多種互變異構(gòu)體(烯醇的)形式存在。我們認(rèn)為分子式為(Ⅰ)的化合物的所有這樣的互變異構(gòu)(烯醇的)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
由分子式為(Ⅱ)的適當(dāng)?shù)?-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物可以


式中，X和Y定義同上。這通過把-C(＝O)-R1這一取代基連到2-羥基吲哚核的3-位上來實(shí)現(xiàn)。
把分子式為(Ⅱ)的化合物與分子式為R1-C(＝O)OH的羧酸的活性衍生物反應(yīng)，可以接上-C(＝O)-R1這個(gè)取代基。在惰性溶劑中，在1～4當(dāng)量的矸性試劑存在下，分子式為(Ⅱ)的化合物與1molar當(dāng)量或稍過量的分子式為R1-C(＝O)OH的化合物的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)。惰性溶劑至少溶介一種反應(yīng)試劑，并且不與反應(yīng)試劑或產(chǎn)物相互發(fā)生不利的反應(yīng)。因而實(shí)際上，通常使用的是極性、非質(zhì)子傳遞的溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜。使用一般方法來活化分子式R1-C(＝O)OH的酸。例如如下的一些化合物都可以使用，這些化合物是酰鹵(例如酰氯)、對(duì)稱的酸矸(R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1)，帶有位阻的低分子羧酸的混合酸(R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3，R3是大體積的低碳烷基，如叔丁基)和混合的羧酸-磷酸
(R1-C(＝O)-O-C(＝O)OR4，R4是低分子烷基)。另外，也可以使用N-羥基酰亞胺酯(如N-羥基丁二酰亞胺酯和N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯)、4-硝基苯基酯、硫羥酸酯(如硫羥酸苯基酯)、2，4，5-三氯苯基酯及其類似的化合物。因而，在R1為雜芳基(例如，呋喃基)的情況下，當(dāng)要把-C(＝O)-R1取代基連到分子式為Ⅱ的2-羥基吲哚化合物的3-位時(shí)，有時(shí)可把分子式R1-C(＝O)-O-R4的簡單的烷基酯(R4是低分子量的烷基，例乙基)用做分子式R1-C(＝O)-OH的酸的活性衍生物。
在分子式為(Ⅱ)的化合物與分子式R1-C(＝O)-OH的酸的活性衍生物反應(yīng)時(shí)，可使用各種各樣的堿性試劑。不過，較好的堿性試劑是叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
分子式為(Ⅱ)的化合物與分子式R1-C(＝O)-OH的酸的活潑衍生物的反應(yīng)通常在-10-25℃的溫度進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間30分鐘到幾小時(shí)。反應(yīng)完時(shí)，反應(yīng)介質(zhì)通常用水稀釋并酸化，然后過濾回收產(chǎn)物。產(chǎn)物可用標(biāo)準(zhǔn)方法，如重結(jié)晶來提純。
可用兩種方法制備分子式為(Ⅱ)的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物。第一種方法是用三氟乙酸和三氟乙酸環(huán)化分子式為Ⅳ的2-(2-脲基苯基)乙酸化合物，即

式中X和Y定義同上。一般，分子式為Ⅳ的化合物的三氟乙酸溶液與2-5molar當(dāng)量，一般約3molar當(dāng)量的三氟乙酸矸反應(yīng)，生成的溶液加熱回流0.5-3小時(shí)，一般約回流1小時(shí)。除去溶劑，得到分子式(Ⅱ)的化合物，如果需要的話，該化合物可以通過象重結(jié)晶這樣的一般工藝來提純。換句話說，分子式(Ⅱ)的化合物可以直接用來生成分子式為(Ⅰ)的化合物。
堿性水解分子式為Ⅴ的化合物，可制備分子式為Ⅳ的化合物。


式中，X和Y定義同上;R2是一個(gè)低碳烷基或低碳環(huán)烷基。特別有用的R2是異丁基和環(huán)己基。
在室溫，或稍高于室溫，用大大過量的氫氧化鉀稀水溶液(例如0.5N-3.0N，通常1.0N)處理分子式為Ⅴ的化合物，使該化合物進(jìn)行堿性水解。這里所用的化合物Ⅴ，其中的R2是異丁基或環(huán)己基。反應(yīng)通常進(jìn)行得相當(dāng)迅速，通常1-2小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完畢。然后，酸化反應(yīng)混合物(用HCl)，過濾，或用揮發(fā)的、與水不混溶的有機(jī)溶劑進(jìn)行溶劑萃取來分離產(chǎn)物。如果需要，分子式為Ⅳ的化合物可用重結(jié)晶提純，也可直接環(huán)化成分子式為(Ⅱ)的2-羥基-1-甲酰胺。
適當(dāng)?shù)姆肿邮綖棰龅?-羥基吲哚與分子式R2-C(＝O)-N＝C＝O的異氰酸酰基酯反應(yīng)，可制備分子式為Ⅴ的化合物

加熱基本上是等克分子量的兩種反應(yīng)試劑，用甲苯回流幾小時(shí)，例如，2小時(shí)，可使(Ⅵ)轉(zhuǎn)化成Ⅴ。
制備分子式為(Ⅱ)的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物的第二種方法是分子式為(Ⅵ)的2-羥基吲哚與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，得到分子式為(Ⅶ)的中間體N-氯磺?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺，然后水解除去氯磺?；?，即

反應(yīng)程序的第一步是適當(dāng)?shù)姆肿邮綖棰龅?-羥基吲哚化合物與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑介質(zhì)中進(jìn)行，即該溶劑不與氯磺?；惽杷狨セ騈-氯磺?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺產(chǎn)物分子式Ⅶ)反應(yīng)。該溶劑不需完全溶解反應(yīng)試劑。代表性的溶劑是二烷基醚，例如二乙醚;環(huán)醚，如二噁烷和四氫呋喃;芳香烴，如苯、二甲苯、甲苯;氯代烷，如二氯甲烷和氯仿;乙腈;及其混合物。
反應(yīng)溫度一般是從室溫(約20℃)到所用溶劑的回流溫度，一般用25℃-110℃較為有利。如果需要，溫度低于20℃，例如低到-70℃，也可使用。不過，實(shí)際上從所需產(chǎn)品的產(chǎn)率在經(jīng)濟(jì)上合理考慮，應(yīng)避免溫度低于0℃。
一般地，分子式為Ⅵ的2-羥基吲哚化合物和氯磺酰異氰酸酯是在等molar到過量30%氯磺酰異氰酸酯，即，1∶1～1∶13的情況下反應(yīng)。氯磺酰異氰酸酯過量太多是不好的，并且必須從經(jīng)濟(jì)方面考慮是不用的。
如果需要，生成的分子式為(Ⅶ)的氯磺?；苌锟梢苑蛛x，也可在同一反應(yīng)器中，不須分離而直接轉(zhuǎn)化成分子式為(Ⅱ)的化合物。采用技術(shù)上成熟的一些已知方法，如過濾、溶劑蒸發(fā)等，可分離分子式為Ⅶ的氯磺?；衔镏虚g體。
不管分離與否，用水，含水酸或含水
處理分子式為Ⅶ的化合物，可使分子式為Ⅶ的氯磺衍生物水解。單獨(dú)使用水，或者使用含水酸作水解試劑較為有利，甚至象在例子中，水解在兩相系統(tǒng)進(jìn)行也是如此。水解速度迅速，足以克服反應(yīng)試劑的溶解性問題。不過，從大規(guī)模制備考慮，與其他水解方法比較，只能使用水是更經(jīng)濟(jì)的。
使用一種含水的有機(jī)酸作水解劑，有時(shí)可避免反應(yīng)體系成為兩相，當(dāng)使用含水乙酸時(shí)，常常會(huì)是這種情況。對(duì)于水解這一步，酸量不是關(guān)鍵，其可在小于或大于等克分子當(dāng)量之間變動(dòng)。所用酸的濃度也不是關(guān)鍵。一般，當(dāng)水解這一步使用含水酸時(shí)，每mole化合物Ⅶ可使用0.1-3mole酸，酸的濃度從約1molar到6molar，一般以處理方便為準(zhǔn)。使用含水酸常常需要把分子式為Ⅶ的中間體分離，并且需要單相水解混合物。代表性的酸是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和苯甲酸。
分子式為(Ⅷ)的化合物與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)，然后水解，也可制備分子式(Ⅰ)的化合物，這是另一種制備方法。式中，X、Y和R1的定義同上。分子式為(Ⅷ)的化合物與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，然后水解。這些過程進(jìn)行的方法與前面介紹的把2-羥基吲哚化合物(Ⅵ)轉(zhuǎn)換成氯磺酰基化合物(Ⅶ)，然后水解，得到分子式

為(Ⅱ)的化合物，方法是相同的。
把配代基-C(＝O)-R1連到所要的2-羥基吲哚化合物(Ⅵ)的3-位上可制得分子式(Ⅷ)的化合物。在低碳鏈烷醇溶劑中，例如乙醇溶劑中，在有低碳鏈烷醇的堿金屬鹽(例如乙醇鈉)存在，根據(jù)一般的方法，分子式為(Ⅵ)的化合物與分子式R1-C(＝O)-OH的適當(dāng)?shù)乃岬难苌锓磻?yīng)，就可進(jìn)行這種酰化反應(yīng)。可采用的分子式為R1-C(＝O)-OH的酸的衍生物為酰氯、分子式為R1-C(＝O)-O-C(＝O)R1、R1-C(＝O)-O-C(＝0)-R3和R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4的酸酐、分子式為R1-C(＝O)-OR4的簡單的烷基酯。其中R3、R4的定義同上。通常，分子式為R1-C(＝O)-OH的酸的衍生物稍微過量，以此衍生物為基準(zhǔn)，鏈烷醇鹽的用量為1-2molar當(dāng)量。反應(yīng)溫度開始為0-25℃，然后把反應(yīng)混合物加熱到50-130℃，一般在大約80℃，以使反應(yīng)完全。在這樣的反應(yīng)條件下，通常使用的反應(yīng)時(shí)間為幾小時(shí)(例如2小時(shí))到幾天(例如二天)。反應(yīng)完后，冷卻反應(yīng)混合物，用過量水稀釋，并酸化。過濾或用一般的溶劑萃配的方法回收分子式為(Ⅷ)的產(chǎn)物。
可以從另外一些分子式為(Ⅱ)的化合物方便地制備一些分子式為(Ⅱ)的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物，這通過把一個(gè)X或Y取代基轉(zhuǎn)化成另外的不同的X和Y取代基來進(jìn)行。例如分子式為(Ⅱ)的化合物，其中的X是烷基亞硫?；蛲榛酋；?，可以通過氧化，由適當(dāng)?shù)姆肿邮綖?Ⅱ)，其X是烷基硫基的化合物來制備。這樣的氧化可采用一般的方法進(jìn)行，例如，使用象3-氯過氧苯甲酸這樣的過氧羧酸。把烷基硫基轉(zhuǎn)化成烷基亞硫?；?，使用1.0-1.2molar當(dāng)量氧化劑;把烷基硫基轉(zhuǎn)化成烷基磺?；?，使用2.0-2.4molar當(dāng)量的氧化劑。此外，分子式為(Ⅱ)，X是烷基酰氨基或苯甲酰氨基的化合物可以使相應(yīng)的X是氨基的化合物?；瘉碇苽??？梢愿鶕?jù)一般的方法，用烷酰氯或苯甲酰氯來進(jìn)行酰化。
用已知的方法或與之類似的方法，可制備分子式(Ⅵ)的2-羥基吲哚化合物。請(qǐng)參考“Rodd′S Chemistry of Carbon Compounds”，Second Editior，S.Coffey editor，Volume IV Part A，Elsevier Scientific Publish-ing Company，1973，pp.448-450;Gassman et al.，Journal of Organic Chemistry，42，1340(1977);Wright et al.，Journal of the American Chemical Society，78，221(1956);Beckett et al.，Tetrahedr-on，24，6093(1968);United States Patents Nos.3882236，4006161和4160032;Walker，Journal of the American Chemical Society，77，3844(1955);Protive et al.，Collection of Czechoslovakian Chemical Communications，44，2108(1979);McEvoy et al.，Journal of Organic Chemistry，38，3350(1973);Simet，Journal of Organic Chemistry，28，3580(1963);Wieland et al.，Chemische Berichte，96，253(1963);和其中所引的參考資料。
分子式(Ⅰ)的化合物是酸性的，它們生成堿性鹽。所有這些堿性鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，它們可由一般的方法制備。例如，它們可通過簡單的酸堿中和而制備，用量通常采用化學(xué)計(jì)量比，無論是水溶液、非水溶液還是部分含水溶液介質(zhì)都可用;一種鹽為另一種鹽相互轉(zhuǎn)換也可以。鹽的回收方法可采用過濾、用非溶劑沉淀然后過濾、溶劑蒸發(fā)等都適用，或者若是水溶液，可用冷凍干燥的方法?？芍苽涞姆肿邮綖?Ⅰ)的典型的鹽是伯、仲、叔胺鹽，堿金屬鹽以及堿土金屬鹽。特別有用的是鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽以及三乙醇胺鹽。
有機(jī)和無機(jī)型的堿性試劑都是成鹽適用的堿性試劑。這些試劑有氨、有機(jī)胺、堿金屬、氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物、堿金屬的烷醇鹽、堿土金屬的氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬氫化物、堿土金屬的烷醇鹽。例如，有代表性的堿是氨;伯胺，如正丁胺、正丙胺、苯胺、環(huán)己胺、苯甲胺、對(duì)-甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺;仲胺，如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、嗎啉、吡咯烷和哌啶;叔胺，如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉;氫氧化物，如氫氧化鈉;鏈烷醇鹽，如乙醇鈉及甲醇鉀;氫化物，如氫化鈣及氫化鈉;碳酸鹽，如碳酸鉀及碳酸鈉。
分子式為(Ⅰ)的止痛和消炎用的化合物的溶劑化物，例如水合物，如半水合物、一水合物也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
分子式(Ⅰ)的化合物具有止痛作用。這一作用已用老鼠試驗(yàn)證明，老鼠試驗(yàn)表明其能使服用2-苯基-1，4-苯醌(PBQ)所導(dǎo)致的腹部強(qiáng)直仃止。所用的方法是按照Siegmund等人在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729-731(1957)所介紹的方法，該法適立高容許量〔請(qǐng)參看Milne and Twomey，Agents and Actions，10，31-37，(1980)〕。這些試驗(yàn)中所用的老鼠是Carworth雄性、白化體CF-1種，重18-20g。在服藥試驗(yàn)前一夜，所有老鼠都禁食。
分子式為(Ⅰ)的化合物溶解或懸浮在賦形劑中。賦形劑由乙醇(5%)、乳化劑620(聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物，5%)和鹽水(90%)組成。這一賦形劑也用作對(duì)照物。劑量按對(duì)數(shù)分等級(jí)(即……0.32、1.0、3.2、10、32……mg/kg)，并且是按可用的鹽來計(jì)算劑量，而不按酸計(jì)算。給藥方式采用口服，濃度可變到1.0ml/kg老鼠這一恒定劑量。Milne和Twoney的上述方法是用來確定藥效。給老鼠口服化合物，一小時(shí)后腹膜內(nèi)注射PBQ，劑量為2mg/kg。然后，立即把各只老鼠分別放進(jìn)暖和的有機(jī)玻璃室，注射PBQ后五分鐘開始，記錄隨后的五分鐘內(nèi)，腹部收縮的老鼠的數(shù)量。止痛的效果(%MPE)是這樣來計(jì)算抑制腹部收縮的數(shù)量比同一天內(nèi)同時(shí)試驗(yàn)的對(duì)照動(dòng)物的數(shù)量。至少這樣測定4次(N≥5)，得到的劑量一反應(yīng)數(shù)據(jù)用來求出MPE50，后者能較好地估計(jì)腹部收縮減到對(duì)照水準(zhǔn)的50%的劑量。
分子式為(Ⅰ)的化合物也具有消炎作用。這一作用也可用老鼠試驗(yàn)來證明，這一方法是根據(jù)一般角叉等引起老鼠腳浮腫來試驗(yàn)?！瞁inter et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1963)〕。
把體重150g到190g的不麻醉的、成熟的雄性白化體老鼠點(diǎn)數(shù)、稱重，并在右側(cè)踩上用墨水作上標(biāo)記。每個(gè)老鼠的爪子浸到水銀中正好到墨水標(biāo)記處。水銀裝在玻璃缸里，與Statham壓力變送器相連。變送器的輸出通過控制單元，送到微伏計(jì)。讀出浸了老鼠爪子后所排出的水銀的體積。用管飼法給藥。給藥后一小時(shí)，給做標(biāo)記的爪子的足底組織注射進(jìn)角叉等溶液，以引起浮腫。角叉等溶液用量0.05ml，濃度1%。此后，立即測定注射過的足的體積。注射角叉等液后三小時(shí)腳的體積的增加表示發(fā)炎反應(yīng)。
由于分子式為(Ⅰ)的化合物的止痛作用，它們可用作哺乳動(dòng)物的速效鎮(zhèn)痛藥，例如，用于控制手術(shù)后的疼痛及外傷疼痛。另外，分子式(Ⅰ)的化合物也用作哺乳動(dòng)物的長期用藥，以減輕慢性疾病的癥狀。這些癥狀如象風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥、骨關(guān)節(jié)炎和其它肌肉與骨骼的失調(diào)所引起的疼痛等。
分子式(Ⅰ)的化合物及其醫(yī)藥上采用的鹽無論是用作止痛劑還是消炎劑，都可單獨(dú)做哺乳動(dòng)物用藥。但最成還是按一般的醫(yī)藥慣例，與醫(yī)藥上采用的載體或作為醫(yī)藥成分的稀釋劑一道使用。服用化合物可采用口服或非腸道使用。非腸道給藥包括靜脈注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射和局部給藥等。
分子式(Ⅰ)的化合物及其醫(yī)藥上采用的鹽組成的醫(yī)藥配方中，載體對(duì)有效成分的重量比一般是在1∶4-4∶1的范圍內(nèi)，最好1∶2-2∶1。不過，在給定的情況下，所選的這個(gè)比例取決如下一些因素如有效組分的溶解度、打算使用的劑量、給藥的方式等。
若本發(fā)明的分子式(Ⅰ)的化合物用作口服藥，這化合物可做成片劑或膠囊、水溶液或懸浮液。若做成口服用的片劑，通常使用的載體是乳糖和玉米淀粉，并加入硬脂酸鎂這樣的潤滑劑。若做成口服用的膠囊，所用的稀釋劑是乳糖和玉米米淀粉。若要做成含水的懸浮液口服時(shí)，除有效組分外，還要用乳化劑和懸浮劑。若需要可加某些甜化劑或香料。若是采用肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射和靜脈注射，通常制成有效組分的無菌溶液，溶液的PH值應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)，并緩沖。若用作靜脈注射，應(yīng)控制溶質(zhì)的總濃度，使得制備液是等滲。
當(dāng)分子式(Ⅰ)的化合物及其鹽用于病人時(shí)，每天的劑量通常照醫(yī)生的處方而定。此外，劑量隨每個(gè)病人的年紀(jì)、體重、對(duì)藥的反應(yīng)不同而異，劑量也隨病人癥狀的輕重、所用藥的效力的不同而變化。不過，若作止痛的速效用藥，在多數(shù)實(shí)例中，需用時(shí)的有效劑量為0.01-0.5g(例如，每4-6小時(shí)服一次)。若長期服用，在多數(shù)實(shí)例中，有效劑量是每天0.01-1.0g，最好每天20-250mg，可一次使用，也可分開服用。另一方面，在某些情況下，需要使用劑量可超出這些限度。
為了進(jìn)一步說明，下面給出了一些實(shí)施例和制備方法。
實(shí)施例1
5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
把含21.1g(0.1mole)5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺和26.9g(0.22mole)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的200ml N，N-二甲基甲酰胺，攪拌成糊狀物，冷卻到冰溶溫度，然后逐滴加入含16.1g(0.11mole)2-噻吩甲酰氯的50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，繼續(xù)攪拌約30分鐘，然后把反應(yīng)混合物倒入1l水和75ml3N鹽酸的混合物中，把形成的混合物在冰浴中冷卻，然后過濾收集固體，并用水洗滌，然后用1800ml乙酸重結(jié)晶，得到26.6g標(biāo)題化合物，其是松散的黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)230℃(分介)。
由類似的實(shí)驗(yàn)得到的標(biāo)題化合物的元素分析結(jié)果如下
分析結(jié)果計(jì)算值對(duì)C14H9CIN2O3S
C，52.42;H，2.83;N，8.74%。
測定值C，52.22;H，2.81;N，8.53%。
實(shí)施例2
基本上按照實(shí)施例1的方法，合適的2-羥基吲哚-1-甲酰胺與所需的分子式為R1-CO-Cl的酰氯反應(yīng)，得到下面的化合物

分析結(jié)果如下表



實(shí)施例3
5-氯-3-乙酰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
把含842mg(4.0mmole)5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺和1.08g(8.8mmole)4-(N，N-二甲基酰氨)吡啶的15mm N，N-二甲基甲酰胺攪拌成糊狀物，冷含到冰浴溫度，然后逐滴加入含449mg(4.4mmole)乙酐的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，繼續(xù)攪拌約30分鐘，然后把反應(yīng)混合物倒入75ml水和3ml 3N鹽酸的混合物中。把生成的混合物在冰浴中冷卻，過濾回收固體，用乙酸重結(jié)晶，得到600mg松散的、淺桃紅色的結(jié)晶，熔點(diǎn)237.5℃(分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值對(duì)C11H9ClN2O3;
C，52.29;H，3.59;N，11.09%。
測定值C，52.08;H，3.63;N，11.04%。
實(shí)施例4
基本上按照例1或例3的方法，合適的2-羥基吲哚-1-甲酰胺與所需的分子式為R1-CO-OH的羧酸的活性衍生物反應(yīng)，得到下面的化合物

上式中X、Y、和R1所代表的基團(tuán)，及相應(yīng)的化合物的熔點(diǎn)列于下表
實(shí)施例4
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
H H 2-呋喃基 223d
10 H H 2-噻吩基 210d
H H 2-(2-噻吩基)甲基 233d
H H 環(huán)己基 213d
H H 異丙基 205-206
H H 環(huán)丙基 207.5-208.5
15 H H 苯氧基甲基 187.5d
H H (4-氯苯氧基)甲基 190d
H H 甲基 200-201.5
5-Cl H 環(huán)己基 210d
5-F H 苯氧基甲基 201-202d
20 5-F H 異丙基 230d
5-F H 環(huán)己基 222d
5-Cl H 異丙基 229d
5-Cl H 環(huán)丙基 243.5d
6-F H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 111.5-114
4-Cl H 2-噻吩基 165-167d
4-Cl H 2-呋喃基 183-185d
5 5-CH36-F 2-呋喃基 210-215
6-F H 甲基 226.5-229
5-OCH36-OCH3甲基 226-230
5-OCH36-OCH32-噻吩基 195-197
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
6-Cl H 環(huán)己基 225-226
10 5-CF3H 異丙基 203d
5-F H 環(huán)丙基 228.5d
H H 4-氯苯基 229d
H H 4-甲基苯基 214.5d
H H 芐基 226.5d
15 H H 1-(苯基)乙基 188.5-189.5
5-CF3H 環(huán)丙基 265d
5-CF3H 環(huán)己基 185-186
5-CF3H 甲基 225d
5-CF3H 苯基 221.5d
20 5-CF3H 4-氯苯基 225d
5-CF3H 4-甲基苯基 224d
6-CF3H 異丙基 199-202
6-CF3H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 192-198
6-SCH3H (2-噻吩基)甲基 214-215
25 4-SCH3H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 200-202
6-F H 異丙基 188-191
6-SCH3H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 218.5-220.5
5 5-CF3H 芐基 217d
5-CF3H 1-(苯基)乙基 208d
5-CF3H 苯氧基甲基 205.5-206.5d
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
5-CH36-CH32-呋喃基 220d
4-CH35-CH32-呋喃基 191d
10 5-CH36-CH32-噻吩基 197d
4-CH35-CH32-噻吩基 205d
5-CH36-CH3(2-噻吩基)甲基 231d
5-Cl H 苯基 232.5d
5-Cl H 4-氯苯基 242d
15 5-Cl H 4-甲基苯基 231d
5-Cl H 芐基 244.5d
6-Cl H 芐基 229-230d
4-Cl H 環(huán)己基 188-189
4-Cl H 異丙基 158-160
20 4-SCH3H 2-呋喃基 203-206
6-Br H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 232-235
5-CH3H (2-噻吩基)甲基 243-244d
6-Cl H 4-氯苯基 220-222
5-CH3H 苯基 215-216.5d
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
5-OCH3H 4-氯苯基 238-240d
5-OCH3H 苯基 209-210d
5 5-OH3H 環(huán)己基 219-220d
4-Cl H 甲基 184d
5-OCH3H 異丙基 194-195
5-OCH3H 環(huán)己基 221-222
5-CH3H 甲基 223-224d
10 5-Cl H 環(huán)戊基 214-215d
5-Cl H 環(huán)丁基 214-215d
5-CF3H 環(huán)戊基 188-189
6-Cl H 環(huán)丁基 227d
6-Cl H 環(huán)戊基 224-225.5d
15 5-Cl H 1-苯基乙基 206d
5-Cl H 苯氧基甲基 218d
5-F H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 216d
5-CF3H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 212d
6-Br H 2-呋喃基 234-237
20 6-Cl H 1-(苯基)乙基 222-223d
5-NO2H 2-噻吩基 220.5-225
5-NO2H 芐基 232-236
5-OCH3H 1-(苯基)乙基 204-205.5
5-OCH3H 2-噻吩基 188-189d
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
6-Cl H 苯基 236-237d
5 5-CH3H 4-氯苯基 247-248d
H H 2-吡咯基 214-215d
5-Cl H 2-吡咯基 217-218d
5-F H 3-噻吩基 236.5d
5-Cl H 3-噻吩基 238d
10 5-F H 3-呋喃基 229.5d
5-Cl H 3-呋喃基 231.5d
6-Cl H 3-呋喃基 223.5d
5-CF3H 3-呋喃基 214d
5-F H (3-噻吩基)甲基 239.5d
15 5-Cl H (3-噻吩基)甲基 237d
6-Cl H (3-噻吩基)甲基 220.5d
5-CF3H (3-噻吩基)甲基 210.5d
5-Cl 6-Cl 2-噻吩基 227d
5-Cl 6-Cl (2-噻吩基)甲基 243d
20 6-C6H5H 2-噻吩基 212d
6-C6H5H (2-噻吩基)甲基 215d
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
H H 2，4-二氯苯基 221d
5-Cl H 三氟甲基 224-225d
5 5-CH3H 2-呋喃基 214-215d
5-CH3H 芐基 249-250d
5-CH3H 2-噻吩基 221-222d
5-OCH3H (2-噻吩基)甲基 239-242d
5-Cl H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基 219-225d
10 5-CF3H 三氟甲基 217-219d
5-OCH3H 芐基 240-241d
5-OCH3H 甲基 233-234d
5-CF3H 3-噻吩基 225d
6-Cl H (3-噻吩基)甲基 220.5d
15 H H 5-嘧啶基 238-240d
5-Cl H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 211.5d
H H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 210.5d
6-Cl H 二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 219d
5-Cl H 1-苯基乙基 192-1932
20 5-CF3H 1-苯基乙基 169.5-170.53
5-Cl H 1-苯基乙基 193-1944
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
5-CF3H 1-苯基乙基 172-1735
5-CF3H 3-三氟甲基芐基 153-155d
5 6-Cl H 3-三氟甲基芐基 200-202d
H H 2-氯芐基 236d
5-Cl H 2-氯芐基 237.5d
5-F H 2-氯芐基 231d
5-CF3H 2-氯芐基 198.5-199.5
10 5-F H 3-三氟甲基芐基 214-215d
6-Cl H 3-噻吩基 210-212d
6-Cl H 2-氯芐基 231d
5-Cl H 4-氯芐基 242-243d
6-Cl H 4-氯芐基 195-198d
15 5-F H 4-氯芐基 232-234d
5-Cl H 3-氯芐基 222-225d
5-F H 3-氯芐基 219-220d
H H 3-三氟甲基芐基 235-236d
5-C6H5CO H 芐基 231d
20 5-C6H5CO H (2-噻吩基)甲基 236-238
5-C6H5CO H 2-噻吩基 185-187
5-CH3CO H 芐基 239-241
5-C4H3SCO6H (2-噻吩基)甲基 230-232
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
6-F H 5-甲基-3-異 224-226
5-Cl H 5-甲基-3-異 252-254
5 5-CH3CO H (2-噻吩基)甲基 226-227
5-C4H3SCO6H 芐基 243-245
5-F H 5-甲基-3-異噁唑基 225-226
5-F 6-Cl (2-噻吩基)甲基 228-230
5-F 6-Cl 2-呋喃基 250-251
10 5-F 6-Cl 2-噻吩基 220-221
5-Cl H 1，2，3-噻二唑-4-基 234-238
6-F H 1，2，3-噻二唑-4-基 225-227
5-F 6-Cl 芐基 243-245
6-CF3H 1-苯基乙基 228-2317
15 6-F H 1-苯基乙基 192-1948
5-Cl H 1-苯基乙基 220-222
6-F H 1-苯基乙基 200-202
6-F H 2-苯基乙基 149-150.5
5-Cl H 2-苯基乙基 199-201
20 5-F 6-F 2-呋喃基 240-241.5
5-F 6-F 芐基 234-237
5-F 6-F (2-噻吩基)甲基 236-238
5-NO2H 2-呋喃基 157-160
實(shí)施例4(續(xù))
X Y R1熔點(diǎn)(℃)1
5-NO2H (2-噻吩基)甲基 209-212
5-Cl H 3-三氟甲基芐基 218-219
5 5-NO2H 1-苯基乙基 208.5-211
5-Cl H (2-呋喃基)甲基 233-236
6-F H (2-呋喃基)甲基 212-214
6-F H 1，2，5-噻二唑-3-基 237.5-241
5-Cl H 1，2，5-噻二唑-3-基 240.5-243
10 6-CF3H 1-苯基乙基 235-2379
6-F H 1-苯基乙基 194-19610
6-F H 1-苯基乙基 166-17011
6-CF3H 1-苯基乙基 205-20711
6-CF3H (2-噻吩基)甲基 217-218
15 5-F 6-Cl 2-四氫呋喃基 213.5-215
5-NO2H 2-四氫呋喃基 216-219
5-Cl H 4-異噻唑基 255
5-Cl H 2-噻唑基 227
5-Cl H 1-甲基-5吡唑基 254
實(shí)施例4(續(xù))
1.符號(hào)“d”表示熔融的化合物伴有分解。
2〔alpha〕23D＝-300.3°
3〔alpha〕23D＝-174.3°
4〔alpha〕23D＝+303.8°
5〔alpha〕23D＝+169.7°
65-(2-thenoyl)
7〔alpha〕23D＝+154.9°
8〔alpha〕23D＝+184.9°
9〔alpha〕23D＝-170.9°
10〔alpha〕23D＝-198.3°
11初始的2-苯基3-戊酮氯化物是外消旋的。
實(shí)施例5
用實(shí)施例1的方法，2-噻吩甲酰氯和2-呋喃甲酰氯與5，6-亞甲基二氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺反應(yīng)，分別得到如下產(chǎn)物5，6-亞甲基二氧基-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，熔點(diǎn)215～217℃(分解)，和5，6-亞甲基二氧基-3-(2-呋喃甲?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，熔點(diǎn)234～235℃(分解)。
實(shí)施例6
用實(shí)施例1的方法，合適的酰氯與所需的2-羥基吲哚-1-甲酰胺反應(yīng)，可得到下面的化合物

式中X、Y及R1代表的基團(tuán)如下表
X and Y＊R1
4-CH2-CH2-CH2-5 2-呋喃基
5-CH2-CH2-CH2-6 2-噻吩基
10 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 2-呋喃基
5-CH＝CH-CH＝CH-6 (2-噻吩基)甲基
5-O-CH2-CH2-6 2-噻吩基
5-CH2-CH2-O-6 2-呋喃基
5-S-CH2-CH2-6 2-噻吩基
15 5-O-CH＝CH-6 2-呋喃基
5-S-CH＝CH-6 (2-噻吩基)甲基
5-CH＝CH-S-6 2-呋喃基
＊本欄分子式左邊的數(shù)字表示分子式的這一端連到2-羥基
20 吲哚核上的位置;右邊的數(shù)字表示分子式的這一端連到2-羥基吲哚核上的位置。
實(shí)施例7
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
把含429.9g(2.04mole)5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的4l N，N-二甲基甲酰胺攪拌成糊狀物，向該糖狀物中加入547.9g(4.48mole)4-(N，N-二甲胺基)吡啶，然后把該混合物冷卻到8℃。在攪拌下，在30多分鐘內(nèi)把含328g(2.23mole)噻吩甲酰氯的Sooml N，N-二甲基甲酰胺加到該混合物中，其溫度要保持在8～15℃。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在攪拌下，把反應(yīng)混合物倒進(jìn)510ml濃鹽酸和12l水的混合物中，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾收集固體先水洗，接著用甲醇洗，干燥，得到675.6g標(biāo)題化合物。
把673.5g(2.1mole)上述標(biāo)題化合物加到13l甲醇中，并將混合物加熱回流，再向該回流的混合物中加136g(2.22mole)乙醇胺。把形成的溶液冷卻到50℃，加入65g脫色碳，然后把溶液重新加熱到回流溫度并維持1小時(shí)。熱溶液用Supercel(硅藻土)過濾，把濾液冷卻到40℃。慢慢地，在30分鐘內(nèi)，向該濾液中加392ml濃鹽酸?；旌衔锢鋮s到20～23℃，攪拌30分鐘，過濾收集固體，用甲醇洗滌，干燥，得到589g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)229～231.5℃(分解)
實(shí)施例8
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的乙醇胺鹽
把含321mg(1.0mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的25-30ml二異丙醇的糊狀物加熱到沸騰，然后加入含有67mg乙醇胺的1ml2-異丙醇溶液，在2～3分鐘內(nèi)得到黃色溶液。將溶液加熱沸騰到12～13ml，然后冷卻，過濾回收固體，得到255mg標(biāo)題化合物，(黃色晶體)，熔點(diǎn)165.5～167℃(稍有分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值對(duì)C16H16ClN3O4S
C，50.32;H，4.22;N，11.00%
測定值C，50.52;H，4.44;N，10.88%。
實(shí)施例9
5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-羥基吲哚-1-酰胺的鈉鹽。
A、把含20g(62.4mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇攪拌成糊狀物，在室溫逐滴加入4.14ml(68.6mmole)乙醇胺，得到清液，然后加入含6.74g(124.7mmole)甲醇鈉的甲醇溶液。把形成的混合物加熱到約90℃，冷卻，攪拌過夜，過濾收集固體，室溫高真空下干燥過夜，得到18.12g粗制產(chǎn)物。將其用甲醇-異丙醇重結(jié)晶，得到兩種產(chǎn)物，第一種1.73g，第二種10.36g，兩種都是5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺鈉鹽的水化合物，熔點(diǎn)都是236～238℃。
分析結(jié)果
計(jì)算值 測定值 測定值
C14H8ClN2O3SNα、H2O 第一產(chǎn)物 第二產(chǎn)物
C 46.48 46.99 46.71
H 3.06 2.68 2.70
N 7.74 7.98 7.79
把第一種產(chǎn)物的殘余物重新干燥，得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的無水鈉鹽，熔點(diǎn)237～238℃。
分析結(jié)果
計(jì)算值 測定值
C14H8ClN2O3SNα重新干燥的第一種產(chǎn)物
C 48.92 48.23
H 2.64 2.81
N 8.15 7.89
B、把含20g(62.4mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇攪拌成糊狀物，然后在室溫，逐滴加入4.14ml(68.6mmole)乙醇胺。向得到的清液中加6.74g粉沫狀甲醇鈉，攪拌過夜。過濾回收固體，高真空下干燥一夜，得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的半水合物，熔點(diǎn)，238～239℃。
分析結(jié)果
計(jì)算值 測定值
C14H8ClN2O3SNα、0.5H2O
C 47.67 47.72
H 2.85 2.73
N 7.94 7.70
實(shí)施例10
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺鉀鹽
重復(fù)實(shí)施9B的方法，只不過用7.00g氫氧化鉀甲醇溶液代替了粉狀甲醇鈉。得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的鉀鹽的單水化物，熔點(diǎn)214～216℃。
分析結(jié)果
計(jì)算值 測定值
C14H8ClN2O3SK、H2O
C 44.30 44.29
H 2.93 2.67
N 7.41 7.22
實(shí)施例11
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的銨鹽
基本上按照實(shí)施例9B的方法，用氨的甲醇溶液代替粉狀甲醇鈉，得到無水標(biāo)題鹽，熔點(diǎn)203～204℃。
分析結(jié)果
計(jì)算值 測定值
C14H8ClN2SO3、NH3
C 49.64 49.75
H 3.86 3.53
N 12.41 12.20
實(shí)施例12
2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在194mg(1.0mmole)2-(2-脲苯基)乙酸的4ml三氟乙酸的溶液中加入630mg(3.0mmole)三氟乙酸酐。把該混合物加熱回流約一小時(shí)，然后冷卻，真空蒸發(fā)除去溶液。在5-8ml飽和碳酸氫鈉中研制殘余物，過濾收集固體，乙醇重結(jié)晶，得到61mg標(biāo)題化合物(無色針狀)，熔點(diǎn)179～180℃(稍有分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值，C9H18N2O2
C，61.36;H，4.58;N，15.91%
測定值C，61.40;H，4.80;N，15.77%。
實(shí)施例13
5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
按照實(shí)施例12的方法，4.78g(0.021mole)-2-(5-氯-2-脲苯基)乙酸與8.0g(0.063mole)三氟乙酸酐的75ml三氟乙酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，接著用乙腈把粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到80mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)211℃(分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值;C9H7ClN2O2
C，51.32;H，3.35;N，13.30%
測定值C，51.37;H，3.37;N，13.53%。
實(shí)施例14
實(shí)施例15
2-羥基吲哚-1-甲酰胺
攪拌5.86g(44.0mmole)2-羥基吲哚和160ml干甲苯的混合物，加入7.47g(52.8mmole)氯磺酰異氰酸酯，立即放出氯化氫。把該混合物攪拌回流15分鐘，然后冷卻到室溫。在冷卻后的混合物中加50ml水(開始時(shí)放出一些HCl)，攪拌混合物1.5小時(shí)，過濾收集形成的固體，干燥后為4.10g。濾液用100ml乙酸乙酯抽提。產(chǎn)生的抽提物用鹽水(2×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，在試壓下蒸發(fā)提取物，得到4.16g固體。把二次得到的固體混合，用200ml乙腈溶解重結(jié)晶。接著在試壓下濃縮該溶液到約75ml。過濾分離出少量的無定形物質(zhì)。把濾液脫色，在試壓下濃縮到約50ml，然后結(jié)晶。過濾，干燥得到3.0g(38%)暗紅色晶體-標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16
6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
按照實(shí)施例15的方法，用6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚(1.0g，6.0mmole)和氯磺酰異氰酸酯(1.03g，7.3mmole)在甲苯中(30ml)可制得標(biāo)題化合物。用水(5ml)水解。得到的產(chǎn)物0.58g(46%)，熔點(diǎn)200～203℃。
分析結(jié)果計(jì)算值C10H9N2O2F
C，57.69;H，4.36;N，13.46%
C，57.02;H，4.41;N，12.85%。
為了精確的測定化合物的質(zhì)量，在水解和質(zhì)量分析之前，要把氯磺酰中間物除去。要精確測定質(zhì)量的化合物是C10H8N2O4SCl307.9848。
實(shí)施例17
2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在2-羥基吲哚(13.3g，0.10mole)和甲苯(150ml)的糊狀物中加入氯磺酰異氰酸酯(15.6g，0.11mole)，在蒸汽浴上把反應(yīng)混合物加熱10分鐘。(在三分鐘內(nèi)形成的清凈溶液，幾乎立即形成了沉淀)反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻30分鐘，過濾出固體，空氣干燥。
把上面得到的氯磺酰中間體加到2∶1乙酸/水(240ml)的混合物中，在蒸汽浴上加熱所形成的糊狀物10分鐘，然后在冰浴中冷卻，過濾出非白色固體，空氣中干燥。把母液濃縮到糊狀，過濾，又得到1.2g產(chǎn)物。上面得到的兩部分固體一起用約250ml乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物11.48g(65%)。
實(shí)施例18
取代的-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
用實(shí)施例17的方法，把合適的2-羥基吲哚和氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著水解，可制得下面的化合物



實(shí)施例19
5，6-亞甲基二氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
用實(shí)施例17的方法，把5，6-亞甲基二氧基-2-羥基吲哚和氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著水解，可制得5，6-亞甲基二氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。用乙酸重結(jié)晶。產(chǎn)物熔點(diǎn)237～238℃(分解)。
實(shí)施例20
用實(shí)施例17的方法，把合適的2-羥基吲哚與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著水解，可制得下面的三環(huán)化合物

X和Y☆
4-CH2-CH2-CH2-5
5-CH2-CH2-CH2-6
6-CH2-CH2-CH2-CH2-7
5-CH＝CH-CH＝CH-6
6-O-CH2-CH2-6
5-CH2-CH2-O-6
5-S-CH2-CH2-6
5-O-CH＝CH-6
5-S-CH＝CH-6
5-CH＝CH-S-6
☆ 上表中分子式左邊的數(shù)字表示分子式的這一端連到2-羥基吲哚核上的位置，右邊的數(shù)字表示分子式的這一端連到2-羥基吲哚核上的位置。
實(shí)施例21
6-甲硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在5°～10℃，把氯磺酰異氰酸酯(5.66g，0.04mole)加到6-甲硫基-2-羥基吲哚(6.0g，0.033mole)和乙腈(60ml)的糊狀物中，攪拌一小時(shí)，再加水(100ml)并繼續(xù)攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(600ml)抽提含水的溶液，然后相繼用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)，所得的灰色固體用乙腈重結(jié)晶，得到3.0g產(chǎn)物。另外可從母液中得到0.71g產(chǎn)物。產(chǎn)物總重3.71g(50.6%)，熔點(diǎn)176～179℃。
實(shí)施例22
5，6-二甲氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
按照實(shí)施例21的方法，用5，6-二甲氧基-2-羥基吲哚(8.0g，0.042mole)，氯磺酰異氰酸酯(7.08g，0.05mole)和乙腈(75ml)可制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯的抽提液蒸發(fā)得到的粗制產(chǎn)物用乙腈/乙酸(1∶1)重結(jié)晶。產(chǎn)物6.02g(60%)，熔點(diǎn)206.5～209℃。
實(shí)施例23
6-三氟甲基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在6-三氟甲基-2-羥基吲哚(8.0g，0.04mole)的乙腈(80ml)糊狀物中加入氯磺酰異氰酸酯(6.65g，0.047mole)，并把混合物攪拌45分鐘，然后加水(100ml)，把該含水混合物攪拌一小時(shí)，過濾出沉淀，用乙腈重結(jié)晶，得到0.92g標(biāo)題化合物。用乙酸乙酯(300ml)抽提濾液，接著用MgSO4干燥抽提物，然后在試壓下蒸發(fā)，用乙腈重結(jié)晶，另外得到2.2g產(chǎn)物。
把所有的母液一起用乙腈結(jié)晶，并減壓濃縮，另外又得到1.85g產(chǎn)物，全部產(chǎn)物是4.97g(51%)，熔點(diǎn)207.5～210℃。
實(shí)施例24
重復(fù)實(shí)施例23的方法，但用合適的取代的2-羥基吲哚，得到下面的化合物。

X Y 熔點(diǎn)(℃)
4-SCH3H 181～184
6-F H 191.5～194
6-Br H 205～208
5-NO2H 201～205
5-F 6-Cl 229～2311
5-F 6-F 198～201
1.甲苯作溶劑進(jìn)行反應(yīng)。原料和產(chǎn)物中含有某些相應(yīng)的4-氯-5-氟-異構(gòu)物。
實(shí)施例25
6-苯基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在5℃、攪拌下，把2.2ml(25.8mmole)氯磺酰異氰酸酯加到含有4.5g(21.5mmole)6-苯基-2-羥基吲哚的100ml甲苯和25ml四氫呋喃的混合物中，在0～5℃繼續(xù)攪拌一小時(shí)，然后加100ml水，過濾回收固體，并加到40ml冰醋酸和80ml水的混合物中。所形成的混合物在100℃加熱一小時(shí)，冷卻、過濾、干燥殘余物，得到3.1g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)188～189℃。
實(shí)施例26
5-芐基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在室溫，把10.1g(42mmole)5-芐基-2-羥基吲哚、4.4ml(51mmole)氯磺酰異氰酸酯和300ml四氫呋喃的混合物攪拌6小時(shí)，然后真空蒸發(fā)除去溶劑，把殘余物加到150ml冰醋酸和300ml水中，將所形成的混合物加熱回流2小時(shí)。然后冷卻，傾析除去上層清液。把粘稠的殘余物在乙腈中研制，過濾回收固體，用1∶1正丙醇和乙腈的混合物重結(jié)晶，得到4.1g固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)210～211℃。
實(shí)施例27
基本上按照實(shí)施例26的方法，5-乙?；?-羥基吲哚和5-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著用乙酸水溶液水解，得到下面的化合物
5-乙?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺，產(chǎn)率34%，熔點(diǎn)225℃(分解)(由CH3CN)和
5-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，產(chǎn)率51%，熔點(diǎn)200℃(分解)(從CH3OH/CH3CN)。
實(shí)施例28
5-乙酰氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
0.5g(2.6mmole)5-氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺和0.35g4-(N，N-二甲基-氨基)吡啶混合，在10℃攪拌，然后加入0.20ml(2.8mmole)乙酰氯，繼續(xù)在約-10℃攪拌20分鐘，在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入20ml 1N鹽酸，過濾回收固體，干燥，得到0.20g奶油色固體標(biāo)題化合物。
按上述方法，用丁酰氯代替乙酰氯，可得到5-丁酰氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。
實(shí)施例29
5-苯甲酰氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
基本上按照實(shí)施例28的方法，用苯酰氯?；?-氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，可得到奶油色固體標(biāo)題化合物，收率90%，熔點(diǎn)223～226℃。
實(shí)施例30
4-甲基磺酰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在室溫下，在四氫呋喃中用24molar當(dāng)量的3-氯過苯甲酸氧化2.5g4-甲硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺制備標(biāo)題化合物，分離出固體產(chǎn)物(0.81g，收率28%)。
實(shí)施例31
6-甲基磺?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺
按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在室溫下，在四氫呋喃中用2.1molar當(dāng)量的3-氯過苯甲酸氧化1.25g 6-甲硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，可得到1.13g標(biāo)題化合物，其含有相應(yīng)的亞砜雜質(zhì)。
實(shí)施例32
4-甲基亞磺?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在大約0℃，在四氫呋喃中，用1.1molar當(dāng)量的3-氯過苯甲酸氧化1.0g 4-甲硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，得到0.9g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)198.5～200℃。
用類似的方法，用3-氯過苯甲酸氧化6-甲基硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺可得到6-甲基亞磺酰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。
實(shí)施例33
3-(2-呋喃甲酰)-6-氟-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
基本上按照實(shí)施例21的方法，用3-(2-呋喃甲酰)-6-氟-2-羥基吲哚(0.30g，1.2mmole)、氯磺?；惽杷狨?0.20g，1.4mmole)、乙腈(15ml)和水(10ml)可制得標(biāo)題化合物60mg收率17%，熔點(diǎn)231～235℃。
實(shí)施例34
3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
1.5g(5.4mmole)3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚和15ml干乙腈混合，攪拌成糊狀物，加入0.52ml(5.9mmole)氯磺酰異氰酸酯，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。分出去一少部分該反應(yīng)混合物，過濾、真空蒸發(fā)，得到一點(diǎn)N-氯磺?；?3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺樣品，熔點(diǎn)166～169℃。在攪拌下，慢慢地把30ml水加到留下的那一部分反應(yīng)混合物中，加完后，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。然后把反應(yīng)混合物倒入含冰屑的1N鹽酸中，攪拌20分鐘，過濾回收黃色固體，用水和二異丙醚洗滌，用冰醋酸重結(jié)晶，得到200mg第一部分標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)213～215℃。已回收過第一部分標(biāo)題化合物的母液進(jìn)一步沉淀出黃色固體。過濾回收后者固體，得到470mg第二部分標(biāo)題化合物，把它用冰醋酸重結(jié)晶，然后跟第一部分產(chǎn)物混合一起用冰醋酸重結(jié)晶，得到280mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)232～234℃。
制備1
2-(2-脲基苯基)乙酸
2.9g(0.01mole)N-環(huán)己基-羰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的50ml 1N氫氧化鉀溶液的糊狀物，在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，在此期間固體逐漸溶解。在溶解完時(shí)把反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化(用冰冷卻)，然后用乙酸乙酯抽提，用飽和氯化鈉溶液洗滌抽提物，用Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)，得到油狀固體。用二異丙醚洗滌油狀固體，然后用乙醇重結(jié)晶，得到70mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)174.5℃(分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值，C9H10N2O3
C，55.66;H，5.19;N，14.43%
測定值C，55.37;H，5.33;N，14.38%。
制備2
2-(5-氯-2-脲基苯基)乙酸
基本按照制備1的方法，用1N氫氧化鉀水解N-異丁酰基-5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，可制得標(biāo)題化合物，收率43%。完全水解后，酸化反應(yīng)混合物，產(chǎn)物沉淀。過濾回收沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187.5℃(分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值，C9H9ClN2O3
C，47.28;H，3.97;N，12.26%
測定值C，47.11;H，3.98;N，12.20%。
制備3
N-環(huán)己基羰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
把20.0g(0.15mole)2-羥基吲哚和150ml甲苯混合、攪拌成糊狀物，加入29.6g(0.19mole)環(huán)己基羰基異氰酸酯。混合物加熱回流約30分鐘，然后冷卻到室溫。過濾回收固體，用乙醇重結(jié)晶。得到26.5g松散、無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)144.5～145.5℃。
分析結(jié)果計(jì)算值，C16H18N2O3
C，67.11;H，6.34;N，9.79%
測定值C，67.00;H，6.36;N，9.77%。
制備4
N-異丁?；?5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
把8.38g(0.05mole)5-氯-2-羥基吲哚和250ml甲苯混合攪拌成糊狀物，加入6.79g(0.06mole)異丁酰異氰酸酯，反應(yīng)混合物加熱回流5.5小時(shí)，冷卻到室溫，過濾除去少量不溶物，然后真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙腈(加助劑脫色炭)重結(jié)晶，接著用乙醇重結(jié)晶，得到3.23g標(biāo)題化合物(桃紅色結(jié)晶)，熔點(diǎn)139～141℃。
分析結(jié)果計(jì)算值C18H18ClN2O3
C，55.62;H，4.67;N，9.98%
測定值C，55.53;H，4.48;N，9.97%。
制備5
5-氯-2-羥基吲哚
100g(0.55mole)5-氯靛紅和930ml乙醇混合、攪拌成糊狀物，加入40ml(0.826mole)水合肼，形成紅色溶液，加熱回流3.5小時(shí)，在此期間出現(xiàn)沉淀。把反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后過濾回收沉淀，得到5-氯-3-亞肼基-2-羥基吲哚(黃色固體)，真空干燥，干燥的固體重105.4g。
在10分鐘內(nèi)，分批把上面干燥的固體加到含125.1g甲醇鈉的900ml無水乙醇的溶液中，把形成的溶液加熱回流10分鐘，然后真空濃縮成膠質(zhì)固體。把膠質(zhì)固體溶于400ml水中，得到的水溶液用活性炭脫色，然后倒入含有冰屑的1l水和180ml濃鹽酸的混合物中，褐色固體沉淀，過濾收集，徹底水洗，干燥，然后用二乙醚洗滌，最后用乙醇重結(jié)晶，得到48.9g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)193～195℃(分解)。
以類似的方法，把5-甲基靛紅用水合肼處理，再用甲醇鈉的乙醇處理，可轉(zhuǎn)化成5-甲基-2-羥基吲哚，產(chǎn)物在173～174℃熔融。
制備6
4，5-二甲基-2-羥基吲哚和5，6-二甲基-2-羥基吲哚
用“Organic Syntheses”Collecfive Volume I，P327介紹的方法，3，4-二甲基苯胺與水合氯醛和羥胺反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成3，4-二甲基異亞硝基N-乙酰苯膠。按照Baker等人“Journal of Organic Chenistry”17，149(1952)介紹的方法，把3，4-二甲基-異亞硝基N-乙酰苯胺用硫酸環(huán)化，可得到4，5-二甲基靛紅(熔點(diǎn)225～226℃)和5，6-二甲基靛紅(熔點(diǎn)217～218℃)。
基本上按照制備5的方法，4，5-二甲基靛紅用水合肼處理，接著用乙醇鈉的乙醇處理，可轉(zhuǎn)化成4，5-二甲基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)245.5～247.5℃。
同樣，基本上按照制備5的方法，把5，6-二甲基靛紅用水合肼處理，接著用乙醇鈉的乙醇溶液處理，可轉(zhuǎn)化成5，6-二甲基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)196.5～198℃。
制備7
4-氯-2-羥基吲哚和6-氯-2-羥基吲哚
A、3-氯-異亞硝基N-乙酰苯胺
113.23g(0.686mol)水合氯醛和2l水混合、攪拌成溶液，加入419g(295mol)硫酸鈉，接著加入由89.25g(0.70mol)3-氯苯胺、62ml濃鹽酸和500ml水制得的溶液。形成厚厚的沉淀。然后在攪拌下把含155g(2.23mol)羥胺的500ml水溶液加到反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌，并把反應(yīng)混合物慢慢加熱，保持在60～75℃約6小時(shí)，在此期間另加1l水以利攪拌。然后冷卻反應(yīng)混合物，過濾回收沉淀，干燥，得到136.1g3-氯-異亞硝基N-乙酰苯胺。
B、4-氯靛紅和6-氯靛紅
775ml濃硫酸予熱到70℃，在攪拌下加入136g 3-氯-異亞硝基N-乙酰苯胺，加入速度以保持反應(yīng)物的溫度在75～85℃。當(dāng)把所有固體加完時(shí)，把反應(yīng)混合物加熱到90℃，維持30分鐘。然后冷卻，并在攪拌下慢慢倒在約2l的冰上。若要保持溫度低于室溫可另加冰。形成桔紅色沉淀，過濾回收沉淀，水洗，干燥。把得到的固體放在2l水中攪拌成糊狀，然后另加約700ml 3N氫氧化鈉使其變成溶液。過濾溶液，然后用濃鹽酸把PH調(diào)到8，在此時(shí)，加入120ml水和濃鹽酸的混合物(水80份，濃鹽酸20份)。過濾收集固體，水洗、干燥，得到50g粗制4-氯靛紅。將回收過4-氯靛紅的濾液進(jìn)一步用濃鹽酸酸化到PH＝0，其進(jìn)一步形成沉淀，過濾回收、水洗、干燥得到43g粗制6-氯靛紅。
把粗制4-氯靛紅用乙酸重結(jié)晶，得到43.3g在258～259℃熔融的產(chǎn)物。
把粗制6-氯靛紅用乙酸重結(jié)晶，得到36.2g在261～262℃熔融的產(chǎn)物。
C、4-氯-2-羥基吲哚
把43.3g4-氯靛紅和350ml乙醇混合、攪拌成糊狀物，加入17.3ml水合肼，然后把反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)、冷卻、過濾收集沉淀，得到43.5g4-氯-3-亞基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)235～236℃。
把含22g鈉的450ml無水乙醇的溶液攪拌，分批加入43.5g4-氯-3-亞肼基-2-羥基吲哚，所生成的溶液加熱回流30分鐘，冷卻，然后濃縮到膠狀。將其溶在400ml水中，用活性炭脫色。把形成的溶液倒在1l水和45ml濃鹽酸的混合物中，過濾收集形成的沉淀，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到22.4g4-氯-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)216～218℃(分解)。
D、6-氯-2-羥基吲哚
基本上按照上面C的方法，36.2g 6-氯靛紅與水合肼反應(yīng)，然后與乙醇中的乙醇鈉反應(yīng)，得到14.2g 6-氯-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)196～198℃。
制備8
5，6-二氟-2-羥基吲哚
采用類似于制備7的A和B的方法，把3，4-二氟苯胺與水合氯醛和羥膠反應(yīng)，接著用硫酸重結(jié)晶，得到5，6-二氟靛紅。其與水合肼反應(yīng)，接著與乙醇中的乙醇鈉反應(yīng)，以類似制備5的方法，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187～190℃。
制備9
5-氟-2-羥基吲哚
在-60～-65℃，把含11.1g(0.1mol)4-氟苯胺的200ml二氯甲烷溶液攪拌，逐滴加入含10.8g(0.1mol)次氯酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液，在-60～-65℃繼續(xù)攪拌10分鐘，然后逐滴加入含13.4g(0.1mol)2-(甲基硫)乙酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液，在-60℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在-60～-65℃逐滴加入含11.1g(0.11mol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液。除去冷浴，當(dāng)反應(yīng)混合物暖到室溫時(shí)，加入100ml水。分離兩相，有機(jī)相用飽和和氯化鈉溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。把殘余物溶解到350ml乙醚中，再加40ml 2N鹽酸。在室溫把該混合物攪拌過夜。分離兩相，乙醚相用水洗，然后用飽和氯化鈉洗。用Na2SO4干燥的醚相真空茶發(fā)，得到17g桔褐色固體(其在異丙醚中研制過)。把該固體用乙醇重結(jié)晶，得到5.58g5-氟-3-甲硫基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)151.5～152.5℃。
分析結(jié)果計(jì)算值，C
H
ONFS
C，54.80;H，4.09;N，7.10%
測定值C，54.74;H，4.11;N，7.11%。
把上述5-氟-3-甲基硫基-2-羥基吲哚(986mg，5.0mmol)加到含有2茶匙阮內(nèi)鎳的50ml無水乙醇中，然后把反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。傾析除去催化劑，并用無水乙醇洗滌。把幾部分乙醇溶液混合，真空蒸發(fā)。把殘余物溶于二氯甲烷。用Na2SO4干燥該二氯甲烷溶液并真空蒸發(fā)，得到475mg 5-氟-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)121～134℃。
以類似的方法，4-三氟甲基苯膠與過氯酸叔丁酯，2-(甲基硫基)乙酸乙酯和三乙胺反應(yīng)，然后用阮內(nèi)鎳還原所得到的3-硫基甲-5-三氟甲基-2-羥基吲哚，得到5-三氟甲基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)189.5～190.5℃。
制備10
5-甲氧基-2-羥基吲哚
以類似于制備9的方法，可由4-甲氧基苯胺制取5-甲氧基-2-羥基吲哚，只不過開始的氯化一步用氯氣二氯甲烷溶液代替過氯酸叔丁酯。標(biāo)題化合物在150.5～151.5℃熔融。
制備11
6-氯-5-氟-2-羥基吲哚
在攪拌下，把24.0g(0.165mole)3-氯-4-氟苯胺和13.5ml(0.166mole)吡啶加到130ml甲苯中。把形成的溶液冷卻到大約0℃，然后加入13.2ml(0.166mole)2-氯乙酰氯，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用100ml 1N鹽酸抽提兩次，接著用飽和氯化鈉溶液抽提。得到的甲苯溶液用硫酸鎂干燥，然后真空下濃縮，得到32.6g(收率88%)N-(2-氯乙?；?-3-氯-4-氟苯胺。
把26.63gN-(2-氯乙?；?-3-氯-4-氟苯胺與64g無水氯化鋁完全混合，把混合物加熱到210～230℃，并維持8.5小時(shí)。然后在攪拌下，把反應(yīng)混合物倒到冰和1N鹽酸的混合物上，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾收集固體(220g)。把該固體溶解到1∶1乙酸乙酯-己烷中，用800g硅膠色層分離。沖洗柱子，然后蒸發(fā)各餾分，得到11.7gN-(2-氯乙?；?-3-氯-4-氟苯胺，然后得到3.0g6-氯-5-氟-2-羥基吲哚。后者用甲苯重結(jié)晶，得到1.70g標(biāo)題化合物(收率7%)，熔點(diǎn)196～206℃，核磁共振譜分析表明產(chǎn)物中含某些4-氯-5-氟-2-羥基吲哚雜質(zhì)。
制備12
6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚
把11.62g(57.6mmol)N-(2-氯乙?；?-3-氟-4-甲基苯膠和30.6g(229.5mmol)無水氯化鋁的緊密混合物加熱到210～220℃，4小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，然后加到100ml 1N鹽酸和50ml冰中。形成褐色固體，過濾收集固體，并用含水乙醇重結(jié)晶，得到三種產(chǎn)物，分別重為4.49g、2.28g和1.0g。重為1.0g的產(chǎn)物進(jìn)一步用水重結(jié)晶，得到280mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)168.5～171℃。
制備13
6-溴-2-羥基吲哚
在9.4g氫化鈉中加入195ml二甲亞砜，接著逐滴加入22.37ml丙二酸二甲酯，加完，把混合物加熱到100℃，并保持40分鐘。此刻一次加入25g1，4-二溴-2-硝基苯。反應(yīng)混合物保持100℃4小時(shí)，然后把它加到1l飽和氯化銨溶液中。用乙酸乙酯抽提形成的混合物。抽提物用氯化銨溶液、水和飽和氯化鈉洗滌，用MgSO4干燥、蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到22.45g 2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯。
把17.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯和含4.6g氯化鋰的150ml二甲亞砜溶液放在100℃的油浴中，3小時(shí)后，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后把它倒入500ml乙酸乙酯和500ml飽和氯化鈉溶液中。分離二層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯抽提。把有機(jī)層混在一起，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，和真空蒸發(fā)。用硅膠作吸附劑，乙酸乙酯-己烷作沖洗劑，把殘余物色層分離，得到9.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)-乙酸甲酯。
在7.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯和75ml乙酸溶液中加入6.1g鐵粉，把反應(yīng)混合物放在100℃油浴中，1小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去溶劑，把殘余物溶于250ml乙酸乙酯中，把溶液過濾，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，活性炭脫色和真空蒸發(fā)，得到5.3g 6-溴-2-羥基吲哚白色結(jié)晶，熔點(diǎn)213～214℃。
以同樣的方法，用1，4，5-三氯-2-硝基苯作原料，可制得5，6-二氯-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)209～210℃。
制備14
6-苯基-2-羥基吲哚
在攪拌下，把50ml二甲亞砜加到3.46g(0.072mole)氫化鈉中，接著逐滴加入含8.2ml(0.072mole)丙二酸二甲酯的10ml的甲亞砜溶液，全加完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入含10g(0.036mole)4-溴-3-硝基二苯基的50ml二甲亞砜溶液。把反應(yīng)混合物加熱到100℃保持1小時(shí)，冷卻，倒在含5g氯化銨的冰-水混合物上。得到的混合物用乙酸乙酯抽提，用氯化鈉溶液洗滌抽提物，并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到一種油狀物，用硅膠進(jìn)行色層分離，用甲醇重結(jié)晶，得到6g 2-(3-硝基-4-聯(lián)苯基-丙二酸二甲酯，熔點(diǎn)82～83℃。
把上面的一部分(5g)硝基化合物用鉑催化劑進(jìn)行氫氣還原，還原是在50ml四氫呋喃和10ml甲醇中，在約5kg/cm2壓力進(jìn)行，還原后得到相應(yīng)的膠。把后者化合物在乙醇中回流16小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑回收產(chǎn)物，用甲醇重結(jié)晶，得到1.1g 6-苯-2-羥基吲哚-1-羥酸乙酯，熔點(diǎn)115～117℃
上面的乙酯(1.0g)和100ml 6N鹽酸加熱回流3小時(shí)，然后在室溫靜置3天。過濾收集固體并干燥，得到700mg 6-苯基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)175～176℃。
制備15
5-乙酰基-2-羥基吲哚
把27g(0.202mole)氯化鋁加到95ml二硫化碳中，接著在攪拌下逐滴加入含3ml(0.042mole)乙酰氯的5ml二硫化碳溶液，繼續(xù)攪拌5分鐘，然后加入4.4g(0.033mole)2-羥基吲哚。把形成的混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻。傾析除去二硫化碳，殘余物在水中研制，過濾回收固體，干燥后得到3.29標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)225～227℃。
基本上按照上面的方法，在氯化鋁存在下，2-羥基吲哚與苯甲酰氯反應(yīng)，2-羥基吲哚與噻吩甲酰氯反應(yīng)，可得到下面的化合物
5-苯甲酰基-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)203～205℃(由CH3OH)和5-(2-噻吩甲?；?-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)211～213℃(由CH3CN)。
制備16
參考Beckett et al.Tetrahedron，24 6093(1968)和Sumpter et al，Journal of the American Chem-ical Soeiety，67，1656(1945)，可把2-羥基吲哚溴化制得5-溴-2-羥基吲哚。
按照制備5的方法，5-n-丁基靛紅與水合肼反應(yīng)，接著與乙醇中的甲醇鈉反應(yīng)，可制得5-n-丁基-2-羥基吲哚。按照制備7的A和B的方法，用水合氯醛和羥胺處理4-n-丁基苯胺，接著用硫酸環(huán)化，可制得5-n-丁基靛紅。
用標(biāo)準(zhǔn)方法(碳酸鉀和乙基碘在丙酮中)把3-羥基-6-硝基-甲苯轉(zhuǎn)化成3-乙氧基-6-硝基-甲苯，接著按照Beckett et al.，Tetrahedron，24，6093(1968)介紹的把3-甲氧基-6-硝基-甲苯轉(zhuǎn)化成5-甲氧基-2-羥基吲哚的方法，把3-乙氧基-6-硝基甲苯轉(zhuǎn)化成5-乙氧基-2-羥基吲哚，這樣可制得5-乙氧基-2-羥基吲哚。以同樣的方法，只是用n-丁基碘代替乙基碘，可制備5-n-丁氧基-2-羥基吲哚。
按照Walker，Journal of the American Chemical Society，77，3844(1955)介紹的方法，可制備5，6-二甲氧基-2-羥基吲哚。
按照美國專利3，882，236介紹的方法可制備7-氯-2-羥基吲哚。
按照美國專利4，006，161介紹的方法可制備4-硫甲基-2-羥基吲哚和6-硫甲基-2-羥基吲哚。以同樣的方法，用4-丁基硫苯胺代替3-甲基硫苯胺，可制備5-n-丁基硫基-2-羥基吲哚。
按照MCEVOY et al.，Jourical of Organic Chemis-try，38，3350(1973)介紹的方法，可制備5，6-亞甲基二氧基-2-羥基吲哚。
按照Protiva et al.，Collection of Czechoslov-akian Chemical Communications，44 2108(1979)和美國專利4，160，032介紹的方法，可制備6-氟-2-羥基吲哚。
按照Simet，Journal of Organic Chemistry，28 3580(1963)介紹的方法，可制備6-三氟甲基-2-羥基吲哚。
按照Wieland et al.，Chemische Berichte，96 253(1963)介紹的方法，可制備6-甲氧基-2-羥基吲哚。
按照Sumpter et al.，Journal of the American Chemical Society，67 499(1945)介紹的方法，可制備5-硝基-2-羥基吲哚。
按照制備5的方法，5-環(huán)丙基靛紅和5-環(huán)庚基靛紅分別與水合肼、接著與乙醇中的甲醇鈉反應(yīng)，可制備5-環(huán)丙基-2-羥基吲哚和5-環(huán)庚基-2-羥基吲哚。按照制備方法7的A和B，4-環(huán)丙基苯胺和4-環(huán)庚基苯胺分別用水合氯醛和羥胺處理，接著用硫酸環(huán)化，可制得5-環(huán)丙基靛紅和5-環(huán)庚基靛紅。
制備17
3-(2-呋喃甲酰)-2-羥基吲哚
把含5.5g(0.24mole)鈉的150ml乙醇溶液在室溫?cái)嚢韬蠹尤?3.3g(0.10mole)2-羥基吲哚。把形成的糊狀物冷卻到冰浴溫度，然后在10～15分鐘內(nèi)，逐滴加入15.7g(0.12mole)2-呋喃甲酰氯。移走冰浴，另加100ml乙醇，然后把反應(yīng)混合物加熱回流17小時(shí)，靜置過夜，過濾收集固體。把該固體加到400ml水中，形成的混合物用濃鹽酸酸化，用冰冷卻，過濾收集固體。把固體殘余物用150ml乙酸重結(jié)晶，得到8.3g黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)209～210℃(分解)。
分析結(jié)果計(jì)算值，C13H
O
N
C，68.72;H，3.99;N，6.17%
測定值C，68.25;H，4.05;N，6.20%。
制備18
用制備17的方法，用2-羥基吲哚與合適的?；确磻?yīng)，另外得到如下產(chǎn)物
3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)189～190℃，收率17%;
3-(2-〔2-噻吩基〕乙?；?-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)191～192.5℃，收率38%;和
3-(2-苯氧基乙酰基)-2-羥基吲哚，熔點(diǎn)135～136℃，收率42%。
制備19
3-(3-呋喃甲酰)-2-羥基吲哚
把含2.8g(0.12mole)鈉的200ml乙醇溶液攪拌，加入13.3g(0.10mole)2-羥基吲哚，接著加入16.8g3-糠酸乙酯?；旌衔锛訜峄亓?7小時(shí)，冷卻，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物放在200ml乙醚中研制，過濾收集固體并丟棄。真空蒸發(fā)濾液，殘余物在異丙醇中研制，過濾回收固體，把其懸浮在200ml水中，然后用濃鹽酸酸化。攪拌該混合物，形成固體，過濾回收固體。后一種固體用乙酸重結(jié)晶，接著用乙腈重結(jié)晶，得到705mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)185～186℃。
分析結(jié)果計(jì)算值，C13H9O3N
C，68.72;H，3.99;N，6.17%
測定值C，68.72;H，4.14;N，6.14%。
制備20
5-氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
在含5.0g 5-硝基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的110ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.5g 10%鈀/碳催化劑，在初始?jí)毫?kg/cm2的氫氣氛下振動(dòng)所形成的混合物，直到加氫反應(yīng)仃止。過濾除去催化劑，濾液用鹽水稀釋，乙酸乙酯抽提。抽提物用MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到暗色油狀物，把其在水中研制后固化，得到3.0g標(biāo)題化合物(黃色固體)，熔點(diǎn)189～181℃
權(quán)利要求
1、分子式為(Ⅰ)的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物或其在醫(yī)藥上可采用的
性鹽的制備方法
其中X是氫、氟、氯、溴、1～4碳烷基、3～7碳環(huán)烷基、1～4碳烷氧基、1～4碳烷基硫基、三氟甲基、1～4碳烷基亞硫?；?、1～4碳烷基磺酰基、硝基、苯基、2～4碳鏈烷?；?、苯甲?；⑧绶约柞?、2-4碳鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、或在每一烷基中有1～3個(gè)碳的N，N-二烷基氨磺酰；Y是氫、氟、氯、溴，1～4碳烷基、3～7碳環(huán)烷基、1～4碳烷氧基、1～4碳烷基硫基或三氟甲基；
或，X和Y連在一起是一個(gè)4，5-、5，6或6，7-亞甲二氧基或一個(gè)4，5-、5，6-或6，7-亞乙二氧基；
或，X和Y連在一起并連到相鄰的碳原子上，形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)Z，這里Z選自
其中W是氧或硫；
R1是1～6碳烷基、3～7碳環(huán)烷基、4～7碳環(huán)鏈烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1～3碳的苯基烷基、烷基中有1～3碳的(取代苯基)烷基、烷基中有1～3碳的苯氧基烷基、烷基中有1～3碳的(取代苯氧基)烷基、烷基中有1～3碳(硫代苯氧基)烷基，萘基、二環(huán)[2、2、1]庚-2-基、二環(huán)[2、2、1]-庚-5-烯-基或-(CH2)n-q-R0；
其中，在上述取代苯基、(取代苯基)烷基和(取代苯氧基)烷基上的取代基是氟、溴、氯、1～4碳烷基、1～4碳烷氧基或三氟甲基；n是0，1或2；q是由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氧噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、吡嘧啶、吡嗪、苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩當(dāng)中的任一化合物衍生的一個(gè)兩價(jià)基團(tuán)；及R0是氫或1～3碳烷基。其特征在于分子式為(Ⅱ)的化合物與分子式為R1-C(=0)-OH的羧酸活性衍生物反應(yīng)。
2、按照權(quán)利要求
1的方法，其特在于X和Y分別是氫、氟、氯、溴、1～4碳烷基，1～4碳烷氧基、1～4碳烷基硫基、硝基或三氟甲基;
或X和Y連在一起，是4，5-、5，6-或6，7-亞甲基二氧基;和
R1是1～6碳烷基、3～7碳環(huán)烷基、苯基、取代苯基、烷基中有1～3碳的苯基烷基、烷基中有1～3碳的苯氧基烷基、烷基中有1～3碳的(取代苯基)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、烷基中有1～3碳的烷基呋喃基、烷基中有1～3碳的烷基噻吩基、烷基中有1～3碳的呋喃基烷基、烷基中有1～3碳的噻吩基烷基或二環(huán)〔2.2.1〕庚-2基
在上述的取代苯基、取代苯氧基上的取代基是氟、氯、溴、1～4碳烷基或1～4碳烷氧基。
3、按照權(quán)利要求
1或2的方法，其特征是在惰性溶劑中，在1～4molar當(dāng)量的
性試劑存在下，用1molar當(dāng)量或稍過量的分子式為R1-C(＝O)-OH的羧酸的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
4、按照權(quán)利要求
1～3中的任一方法，其特征在于分子式為R1-C(＝O)-OH羧酸的活性衍生物是酰鹵、分子式為R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1的對(duì)稱酸酐、分子式為R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3的混合酸酐、分子式為R1-C(＝O)-O-C)-OR4的混合酸酐、分子式為R1-C(＝O)-OR4的烷基酯、N-羥基酰亞胺酯、4-硝基苯基酯、噻吩基酯、或2，4，5-三氯苯基酯，其中R3是低碳烷基，而R4是低分子量烷基。
5、按照權(quán)利要求
1～4的任一方法，其特征在于過程是在極性的非質(zhì)子傳遞性溶劑中，在-10～25℃的溫度下完成的。所說的
性試劑是叔胺。
6、按照權(quán)利要求
1～5的任一方法，其特征在于X是氫、5-氯、5-氟或5-三氟甲基;Y是氫、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;R1是芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
7、按照權(quán)利要求
6的方法，其特征在于X是5-氯、Y是氫和R1是2-噻吩基。
8、按照權(quán)利要求
6的方法，其特征在于X是5-氟，Y是6-氯和R1是芐基。
專利摘要
某些新的2-羥基吲哚-1-甲酰胺化合物，在3-位有一個(gè)?；〈涫黔h(huán)氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的酶抑制劑，用作哺乳動(dòng)物的止痛藥和消炎劑。本發(fā)明的這類化合物特別是用于外科手術(shù)和外傷病人止痛，并減緩人體的一些慢性疾病的癥狀，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。
文檔編號(hào)C07D491/00GK85101028SQ85101028
公開日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者卡頓 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan