專利名稱：用咪唑并吡唑的衍生物作止痛藥和消炎劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是使用咪唑并吡唑一類的衍生物作為止痛藥和消炎劑以及用于許多其它意想不到的和有價值的治療目的，尤其是抗?jié)兒蛯?-脂氧合酶(5-lipoxygenase)的抑制活性。本發(fā)明也提供了將包括這一類的某些新化合物作為新組合物，以及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的化合物具有各種治療活性，包括止痛和消炎作用。已知許多化合物是具有這種活性的，其中阿司匹靈是眾所周知的。但是，具有這種活性的已知化合物，如阿司匹靈，有一個主要缺點它們在消化系統(tǒng)易于引起問題，最終會引起潰瘍。我們十分意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物完全不會導(dǎo)致潰瘍，實際上它們具有抗?jié)兓钚裕谀吵潭壬显谄渥饔弥兴鼈兙哂凶鳛榭節(jié)儎┑膬r值。
由美國專利US4500630和US4788134以及J.HeterocyclicChem.10.411～413(1973)中，本發(fā)明所使用的某些化合物是已知的。在J.HeterocyclicChem.的文章中沒有說明其實用性，而美國專利僅僅揭示了該化合物可分別用作照相材料的偶合劑和用于照相材料的銀鹽。在任何現(xiàn)有技術(shù)中完全不可能使我們意識到本發(fā)明所用的化合物具有任何治療活性，更不可能知道該化合物具有我們無意發(fā)現(xiàn)的良好的和有價值的活性范圍，直到我們發(fā)現(xiàn)為止，從沒有人在這以前提出這類化合物可用于治療。
特別是，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有以下活性止痛和消炎;抗?jié)?和5-脂氧合酶抑制活性。
本發(fā)明的一個目的是提供一系列具有止痛和消炎活性的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有抗?jié)兓钚缘幕衔铩?br> 本發(fā)明的再一個目的是提供具有5-脂氧合酶抑制活性的化合物。
用于本發(fā)明的化合物是通式(Ⅰ)的化合物
其中R1和R2分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C25烷基;取代的C1～C6烷基，該烷基至少有一個取代基，該取代基選自由下面定義的取代基(a)所包括的基團(tuán);C3～C8環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基或每個烷基部分是C1～C4，芳基部分為C6～C10，并且是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自由下面定義的取代基(b)中所包括的基團(tuán);芳基鏈烯基，其中芳基部分是C6～C10的芳基基團(tuán)，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面所定義的取代基(b)中包括的基團(tuán)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基基團(tuán)，至少有一個取代基的C6～C10芳基基團(tuán)，該取代基選自下面定義的取代基(b)中包括的基團(tuán);芳族雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)具有5～8個環(huán)原子，其中1到3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述基團(tuán)是未被取代的或至少有一個選自下面定義的取代基(b)中包括的基團(tuán)的取代基，并且是單環(huán)或被稠合到苯環(huán)上的;氰基;和鹵素原子。R3是氫原子，C1～C25烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C6烷基，該取代基選自由下面定義的取代基(a)包括的基團(tuán);芳烷基，其中烷基或每個烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10，并且是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面定義的取代基(b)包括的基團(tuán);C1～C6脂族羧?；鶊F(tuán);或芳香族羧酰基，其中芳基部分為C6～C10碳環(huán)芳基，該碳環(huán)芳基是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面定義的取代基(b)所包括的基團(tuán)。
R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C25烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C6烷基，該取代基選自下面定義的取代基(a)所包括的基團(tuán);C3～C8環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而該芳基或每個芳基部分是C6～C10，并且是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面所定義的取代基(b)中包括的基團(tuán);芳基鏈烯基，其中芳基部分是C6～C10芳基基團(tuán)，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面定義的取代基(b)所包括的基團(tuán)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基的C6～C10芳基，該取代基選自下面定義的取代基(b)所包括的基團(tuán);具有5～8個環(huán)原子的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其中從1到3個環(huán)原子是選自包括氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面定義的取代基(b)所包括的基團(tuán)，并且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上。
取代基(a)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C7烷氧基羰基和具有5-8個環(huán)原子的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是選自包括氮，氧和硫雜原子的雜原子，所述基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下面定義的取代基(b)所包括的基團(tuán)，并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的。
取代基(b)C1～C6烷基;鹵素原子;C1～C6烷氧基;芳氧基;其中芳基部分是未被取代的C6～C10碳環(huán)芳基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而該芳基或每個芳基部分是C6～C10，并且是未被取代的;C1～C6脂族羧酰基;芳香族羧?；?，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);C1～C6脂族羧酸基;芳族羧酸基，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該碳環(huán)芳基是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?芳族羧?；被?其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該碳環(huán)芳基是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子基團(tuán);C1～C4鹵代烷基;氨基甲醯基;烷基氨基甲?；投榛被柞；渲型榛蛎總€烷基是C1～C4;羧基;羥基;氰基;和C2～C7烷氧基羰基;以及其藥物可接受的鹽。
其中，化合物是新的并且本身是要求保護(hù)的，除了那些化合物，其中R1是氫原子而R2是未被取代的烷基或芳基或者其中R1是鹵素原子而R2是氫原子，未被取代的烷基或環(huán)烷基，或者其中R1是未被取代的烷基而R2是未被取代的烷基。
本發(fā)明也提供了用于治療或予防疾病或包括疼痛、炎癥和潰瘍的病癥的方法，通過將有效量的活性化合物對經(jīng)受上述疾病或病癥的哺乳動物給藥，其中所述活性化合物是選自包括式(Ⅰ)的化合物以及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了減輕或緩和過敏反應(yīng)的方法，通過對經(jīng)受過敏反應(yīng)的哺乳動物給藥一種有效量的5-脂氧合酶的抑制劑，其中所述的抑制劑是選自包括式(Ⅰ)的化合物以及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供了用于治療或予防疼痛、炎癥、潰瘍或過敏性反應(yīng)的藥物組合物，該組合物含有有效量的活性化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑相混合，其中所述的活性化合物是選自包括式(Ⅰ)的化合物以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的方法，下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
在本發(fā)明的化合物中，R1、R2、R3、R4或R5是烷基，它們可以是1～25個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最好含有1～6個碳原子，1～4個碳原子更好，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、己基、異己基、2-甲基戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、辛基、2-甲基庚基、5-甲基庚基、2-乙基己基、2-乙基-3-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、壬基、2-甲基辛基、7-甲基辛基、4-乙基庚基、3-乙基-2-甲基己基、2-乙基-1-甲基己基、癸基、2-甲基壬基、8-甲基壬基，5-乙基辛基、3-乙基-2-甲基庚基、3，3-二乙基己基、十一烷基、2-甲基癸基、9-甲基癸基、4-乙基壬基，3，5-二甲基壬基、3-丙基辛基、5-乙基-4-甲基辛基、十二烷基、1-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、3-乙基癸基、5-丙基壬基，3，5-二乙基辛基、十三烷基、11-甲基十二烷基、7-乙基十一烷基、4-丙基癸基、5-乙基-3-甲基癸基、3-戊基辛基、十四烷基、12-甲基十三烷基、8-乙基十二烷基、6-丙基十一烷基、4-丁基癸基、2-戊基壬基、十五烷基、13-甲基十四烷基、10-乙基十三烷基、7-丙基十二烷基、5-乙基-3-甲基十二烷基、4-戊基癸基、十六烷基、14-甲基十五烷基、6-乙基十四烷基、4-丙基十三烷基、2-丁基十二烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、7-乙基十五烷基、3-丙基十四烷基、5-戊基十二烷基、十八烷基、16-甲基十七烷基、5-丙基十五烷基、十九烷基、17-甲基十八烷基、4-乙基十七烷基、二十烷基、18-甲基十九烷基、3-乙基十八烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基和二十五烷基。其中，我們通常選用甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基和二十五烷基基團(tuán)。其中甲基、乙基、丙基和丁基基團(tuán)更好。在R1和R2的情況下，甲基和乙基通常是用于止痛、消炎和抗?jié)兊幕衔镏凶詈玫耐榛鶊F(tuán)，而C4～C11烷基通常是用作5-脂氧合酶抑制劑的化合物中最好的基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2、R3、R4或R5是取代的烷基時，至少有一個取代基選自上文定義的取代基(a)所包括的基團(tuán)。烷基的實例是上述未取代烷基實例中所給的那些C1-C6基團(tuán)。由R1、R2、R3、R4或R5代表的烷基上所存在的取代基(a)的數(shù)目，原則上是不受限制的，除了因可取代的位置數(shù)，以及可能因位阻所限以外。通常，在任何烷基上取代基的最大數(shù)目最好是3，但在有些特殊情況下也可以超過這個數(shù)目。
可以包括在取代基(a)中的基團(tuán)和原子的實例有羥基、羧基和氰基;
鹵素原子，如氟、氯、溴和碘原子;
C2～C7烷氧基碳基(即烷氧基部分有1～6個碳原子)，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔-戊氧基羰基、己氧基羰基和異己氧基羰基基團(tuán)。
具有5-8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中從1到3個環(huán)原子是選自包括氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或者至少有一個取代基，該取代基選自以下定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)，并且是單環(huán)或被稠合到苯環(huán)上;這種取代基和由此衍生的取代基團(tuán)將在下文中更詳細(xì)地討論。
取代的烷基實例包括具有羥基取代基的基團(tuán)，如羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基和2-羥基丙基基團(tuán);至少有一個鹵素取代基的基團(tuán)，如氟代甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基、氯代甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、碘代甲基、2-碘乙基、3-碘丙基、4-碘丁基、5-碘戊基、6-碘己基、溴代甲基、三溴甲基、2-溴乙基、2，2，2-三溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基和6-溴己基基團(tuán);具有氰基取代基的基團(tuán)，如氰甲基，2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、2-氰丙基、4-氰丁基、5-氰戊基和6-氰己基基團(tuán);具有羧基取代基的基團(tuán)，如，羧基甲基、2-羧基乙基，1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基，5-羧基戊基和6-羧基己基基團(tuán);和具有烷氧基羰基取代基的基團(tuán)，如，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基，4-乙氧基羰基丁基、3-丙氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、2-丙氧基羰基戊基、5-叔-丁氧基羰基戊基、6-甲氧基羰基己基和6-乙氧基羰基己基基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2、R4或R5是環(huán)烷基基團(tuán)時，它有3～8個環(huán)碳原子，實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基基團(tuán)，其中環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)最好。
當(dāng)R1、R2、R4或R5是鏈烯基基團(tuán)時，它有2-6個碳原子，最好是3或4個碳原子，而且可以是直鏈的或支鏈的基團(tuán)。實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基基團(tuán)，其中烯丙基、2-丁烯基和2-甲基烯丙基是最好的。
當(dāng)R1、R2、R3、R4或R5是芳烷基時，其烷基部分是C1～C4，其芳基或每個芳基部分是C6～C10，并且是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)。芳基的數(shù)目一般為1～3個，但這并不受限制。這種烷基的實例包括有1～4個碳原子的那些烷基并且在上文例舉的可以由R1等代表的有關(guān)烷基。芳基基團(tuán)的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基基團(tuán)，而且這些可以是取代的或未取代的。最好的未取代的芳烷基基團(tuán)包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基和2-萘基甲基基團(tuán)。這類基團(tuán)也可以至少有一個，最好是1～3個下面所定義和例舉的取代基(b)中的取代基。
取代基(b)的實例包括C1～C6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、己基和異己基基團(tuán);鹵素原子，特別是氯、氟、溴和碘原子;
C1～C6烷氧基基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基和異己氧基基團(tuán);
芳氧基基團(tuán)，其中芳基部分是未被取代的C6～C10碳環(huán)芳基，如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基基團(tuán);
芳烷氧基基團(tuán)，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10并且是未取代的，如芐氧基，苯乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基基團(tuán);
C1～C6脂族羧?；鶊F(tuán)，如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊酰基、異戊酰基、叔戊酰基、己?；⒈；?、異丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯?；彤惗∠；鶊F(tuán);
芳族羧?；鶊F(tuán)，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基基團(tuán)，它是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)，如苯甲?；⑤良柞；⒓妆锦；?鄰一、間一或?qū)σ?，2，4，6-三甲基苯甲?；却郊柞；?鄰一、間一、或?qū)σ?和甲氧基苯甲?；?鄰一、間一、或?qū)σ?基團(tuán);
C1～C6脂族羧酸基團(tuán)，如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、異丁酸基、戊酸基、異戊酸基、叔戊酸基、己酸基、丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙炔酸基、丁烯酸基和異丁烯酸基基團(tuán);
芳族羧酸基團(tuán)，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基基團(tuán)，它是未取代的或者至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)，如苯甲酸基、萘甲酸基、甲苯酸基(鄰一、間一、或?qū)σ?，2，4，6-三甲基苯甲酸基、氯代苯甲酸基(鄰一、間一或?qū)σ?和甲氧基苯甲酸基(鄰一、間一、或?qū)σ?基團(tuán);
氨基基團(tuán)C1～C4烷基氨基基團(tuán)和二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基部分是C1～C4，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基，異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丁基氨基和乙基丁基氨基基團(tuán)C1～C6脂族羧?；被鶊F(tuán)，如甲酰氨基，乙酰氨基、丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、叔戊酰氨基、己酰氨基、丙烯酰氨基、異丁烯酰氨基、丙炔酰氨基、丁烯酰氨基和異丁烯酰氨基;
芳族羧酰氨基基團(tuán)，其中芳基部分為C6～C10碳環(huán)芳基，它是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)，如苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基，甲苯?；被?鄰一、間一或?qū)σ?、2，4，6-三甲基苯甲?；被?、氯代苯甲?；被?鄰一、間一、或?qū)σ?和甲氨基苯甲?；被?鄰一、間一、或?qū)σ?基團(tuán);
C1～C4鹵代烷基基團(tuán)，如三氟甲基、2，2，2-三氯乙基，2-鹵代乙基(如，2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2，2-二溴乙基、2，2，2-三溴乙基、4-氯丁基、4-溴丁基和4-氟丁基基團(tuán);
氨甲?；鶊F(tuán);
烷基氨甲酰基和二烷基氨甲?；渲型榛蛎總€烷基基團(tuán)是C1～C4，如甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；?、丙基氨甲?；?、異丙基氨甲?；?、丁基氨甲?；?、異丁基氨甲?；?、仲丁基氨甲?；?、叔丁基氨甲?；?、二甲基氨甲?；?、二乙基氨甲酰基、二丙基氨甲?；?，二丁基氨甲酰基、甲基乙基氨甲酰基、甲基丁基氨甲酰基和乙基丁基氨甲?；鶊F(tuán);
羧基基團(tuán);和C2～C7烷氧基羰基基團(tuán)(即烷氧基部分有1～6個碳原子，最好為1～4個)，如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基和異己氧基羰基。
當(dāng)R1、R2、R4或R5是芳基鏈烯基基團(tuán)時，芳基部分是C6～C10的芳基基團(tuán)，它是未被取代的或至少有一個取代基，該取代基選自上述定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基基團(tuán)。芳基基團(tuán)的實例是和芳烷基基團(tuán)的有關(guān)芳基形成部分所給出的一樣。鏈烯基基團(tuán)的實例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基基團(tuán)，而芳基基團(tuán)可以是在這些鏈烯基基團(tuán)的任何碳原子上的取代基。這種芳基鏈烯基基團(tuán)的實例包括苯乙烯基、α-甲基苯乙烯基、肉桂基，3-(1-萘基)-2-丙烯基和3-苯基-1-丙烯基基團(tuán)以及在芳基部分至少有一個取代基的這種基團(tuán)，該取代基選自取代基(b)所包括的基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2、R4或R5是芳基時，它有6～10個環(huán)碳原子而且可以是未被取代的或可以至少有一個取代基，該取代基選自上面定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)。較好的未取代的芳基基團(tuán)包括苯基、1-萘基和2-萘基基團(tuán)。優(yōu)選的取代基如上面所例舉的。取代的和未取代的基團(tuán)的優(yōu)選實例包括未取代的基團(tuán)，如苯基、2-萘基和1-萘基;鹵取代的基團(tuán)，如對-氟苯基、鄰-氟苯基、間-氟苯基、對-溴苯基、間-溴苯基、鄰-氯苯基、對-氯苯基、間-氯苯基和3，4-二氯苯基基團(tuán);鹵代烷基取代的基團(tuán)，如對-三氟甲基苯基、間-三氟甲基苯基和鄰-三氟甲基苯基基團(tuán);烷基取代的基團(tuán)，如對-甲苯基、間-甲苯基和鄰-甲苯基基團(tuán);烷氧基取代的基團(tuán)，如對甲氧基苯基、間-甲氧基苯基、鄰-甲氧基苯基和3，4-二甲氧基苯基基團(tuán);氨基取代的基團(tuán)，如對-氨基苯基基團(tuán);芳氧基取代的基團(tuán)，如對苯氧基苯基基團(tuán);芳烷氧基取代的基團(tuán)，如對-芐氧基苯基、間-芐氧基苯基和鄰-芐氧基苯基基團(tuán);羥基取代的基團(tuán)，如對-羥基苯基、鄰-羥基苯基和間-羥基苯基基團(tuán);氰基取代的基團(tuán)，如對-氰基苯基基團(tuán);?；〈幕鶊F(tuán)，如對苯甲?；交鶊F(tuán);羧基取代的基團(tuán)，如對-羧基苯基基團(tuán);氨甲?；〈幕鶊F(tuán)，如，對-氨甲?；交鶊F(tuán);以及烷氧基羰基取代的基團(tuán)，如對-甲氧基羰基苯基和對-乙氧基羰基苯基基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2、R4或R5或者取代基(a)是芳族雜環(huán)基團(tuán)時，它有5-8個環(huán)原子，最好是5或6個，其中從1到3個是選自包括氮、氧和硫雜原子的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)最好有1～3個雜原子，其中0或1～3個可以是氮原子而0、1或2個可以是硫和/或氧原子(當(dāng)然其總數(shù)不超過3)。芳族雜環(huán)基團(tuán)是具有雙鍵的芳族排列的雜環(huán)基團(tuán)?；鶊F(tuán)可以未取代的或可以至少有一個取代基，該取代基選自下面所定義的取代基(b)包括的基團(tuán)，它可以是單環(huán)或者它可以是稠合到苯環(huán)上的。未取代的雜環(huán)基團(tuán)實例包括噻吩基(如2-噻吩基或3-噻吩基)、呋喃基(如2-呋喃基)、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(如3-吡唑基)、噻唑基、異噻唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基(如哌啶子基和4-哌啶基)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吖庚因基、吖辛因基、三吖辛因基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基和異二氫吲哚基基團(tuán)。這種取代的雜環(huán)基團(tuán)實例包括6-甲基-3-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基，5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、1-甲基-2-吡咯基、1，5-二甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、4-甲基-5-咪唑基、4-甲基-5-惡唑基、4-吡唑基、5-甲基-4-吡唑基、1-甲基-2-吲哚基、5-甲氧基-2-吲哚基、5-氯-2-吲哚基、異喹啉基(如1-異喹啉基)和喹啉基(如2-喹啉基)基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2、R4或R5是雜環(huán)取代的烷基，雜環(huán)部分可以是上面限定和例舉的任一雜環(huán)基團(tuán)，而烷基部分可以是上面提到的具有1～6個碳原子的任一烷基基團(tuán)，優(yōu)選的是C1或C2基團(tuán)，即甲基或乙基基團(tuán)。這種雜環(huán)取代的烷基基團(tuán)特例包括糠基、2-(2-呋喃基)乙基、2-噻吩甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-惡唑基甲基、5-異惡唑基甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、2-(3-吡啶)乙基、3-(3-吡啶)丙基和3-吲哚基甲基基團(tuán)，其中雜環(huán)部分可以是未取代的，或者可以至少有一個取代基，該取代基選自上面定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)。
當(dāng)R3是脂族羧?；鶗r，它有1～6個碳原子。該?；鶊F(tuán)可以有飽和的或不飽和的碳鏈。在飽和碳鏈的情況下，基團(tuán)是C1～C6的鏈烷?；鶊F(tuán)，最好是C2～C4鏈烷?；鶊F(tuán)，在不飽和的碳鏈情況下，基團(tuán)是C3～C6鏈烯?；蜴溔蝉；?，最好是鏈烯酰基基團(tuán)，它可以有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。這種脂族羧酰基團(tuán)的實例包括乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?-甲基丙?；?、戊?；?、2-甲基丁?；?、新戊?；?、戊?；?、異戊酰基、己?；?、2-甲基戊?；?、3-甲基戊?；?、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、丙炔?；惗∠；?、丁烯酰基和異丁烯?；鶊F(tuán)。
當(dāng)R3是芳族羧?；鶗r，基團(tuán)的芳基部分是C6～C10的碳環(huán)芳基基團(tuán)，它是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自上面定義和例舉的取代基(b)所包括的基團(tuán)。這種基團(tuán)的實例，包括苯甲酰基、1-萘甲?；?-萘甲?；鶊F(tuán)，以及具有一個或多個上面定義的取代基的這些基團(tuán)，如，鄰一、間一或?qū)σ患妆锦；⑧徱?、間一或?qū)σ患籽醣郊柞；袜徱?、間一、或?qū)β缺郊柞；鶊F(tuán)。
通常，當(dāng)取代基是上面所述的，除了在涉及芳基基團(tuán)上取代基有特殊說明、由于在接受取代基基團(tuán)上可取代位置的原因，以及還可能有位阻限制的以外，在這些取代基的數(shù)目上是沒有限制的。雖然以專業(yè)人員熟知的不同方式可以得到確切的取代基數(shù)目，但原則上，除了有另外說明以外，這些取代基最好是1～3個。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物類別包括(A)式(Ⅰ)的化合物，其中R1和R2分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C11烷基;至少具有一個取代基的取代的C1～C6烷基，該取代基選自下文定義的取代基(a1)所包括的基團(tuán);C3～C6環(huán)烷基基團(tuán);C2～C6鏈烯基基團(tuán);芳烷基基團(tuán)，其中烷基部分是C1～C4，而芳基部分是一苯基，該苯基是未取代的或者至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán);苯基鏈烯基基團(tuán)，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基基團(tuán);至少有一個選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán)的取代基的C6～C10芳基基團(tuán);芳香雜環(huán)基團(tuán)，它有5或6個環(huán)原子，其中1到3個是選自氮、氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán)，而且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上的;和鹵素原子;
(B).式(Ⅰ)的化合物，其中R3是氫原子;C1～C11烷基基團(tuán);至少有一個取代基的取代的C1～C6烷基基團(tuán);該取代基選自下文定義的取代基(a1)包括的基團(tuán);芳烷基基團(tuán)，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的或至少有一個取代基的苯基，該取代基選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán);C1～C6脂族羧酰基基團(tuán);或者是未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；?，該取代基選自下文定義的取代基(b1)所包括的基團(tuán);
(C).式Ⅰ的化合物，其中R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子、C1～C11烷基基團(tuán);至少有一個取代基的取代的C1～C6烷基基團(tuán)，該取代基選自下文定義的取代基(a1)包括的基團(tuán);C3～C6環(huán)烷基基團(tuán);C2～C6鏈烯基基團(tuán);芳烷基基團(tuán)，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的或至少有一個取代基的苯基基團(tuán)，該取代基選自下文定義的取代基(b1)包括的基團(tuán);苯基鏈烯基基團(tuán)，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b1)包括的基團(tuán)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基基團(tuán);至少有一個選自下文定義的取代基(b1)包括的基團(tuán)的取代的C6～C10芳基基團(tuán);和芳族雜環(huán)基團(tuán)，它有5或6個環(huán)原子，其中1～3個是選自包括氮、氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個選自下文定義的取代基(b1)包括的基團(tuán)的取代基，并且是單環(huán)的或是稠合到苯環(huán)上的。
取代基(a1)羥基、鹵素原子、羧基、氰基、C2～C4烷氧基羰基和芳族雜環(huán)基團(tuán)，它有5或6個環(huán)原子，其中1～3個是選自包括氮、氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個選自下面定義的取代基(b1)包括的基團(tuán)，并且是單環(huán)的或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?未取代的或至少有一個取代基的苯甲酰基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);C1～C6脂族羧酸基;未取代的或至少有一個取代基的苯甲酸基，該取代基選自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子基團(tuán);氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；被撊〈x自包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和鹵素原子基團(tuán);C1～C4鹵代烷基;氨基甲酰基;烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基或每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基;
以及其藥物上可用的鹽。
特別好的化合物是那些，其中R1和R2由上文(A)定義，R3由上文(B)定義而R4和R5由上文(C)定義的化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)中的那些化合物;其中R1和R2分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基的C1～C4烷基，該取代基選自下文所定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);芐基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);肉桂基;苯基;萘基;至少有一個選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán)的取代基的苯基或萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是選自包括氧、氮和硫雜原子的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，它選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);以及鹵素原子。
R3是氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基，該取代基選自下面定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);未取代的或至少有一個取代基的芐基，該取代基選自下面定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);C2～C4脂族羧酰基;或者是未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；撊〈x自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基;該取代基選自下文定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);未取代的或至少有一個取代基的芐基，該取代基選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);肉桂基;苯基;萘基;至少有一個選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán)的取代基的苯基和萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個是選自包括氮、氧和硫雜原子組的雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);取代基(a2)羥基;鹵素原子;氰基;羧基，C2～C4烷氧基羰基和有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是選自包括氮，氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，它選自下文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
取代基(b2)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;三氟甲基;羥基;氰基;氨基;氨基甲?；?苯氧基;C2～C6脂族羧?；?未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；?，該取代基選自包括C1～C2烷基;C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);C2～C4脂族羧酸基;未取代的或至少有一個取代基的苯甲酸基，該取代基選自包括C1～C2烷基、C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);羧基;和C2～C5烷氧基羰基;以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明化合物的還有更優(yōu)選的類是式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫原子或C1～C6烷基;
R2是苯基;至少有一個取代基的取代的苯基，該取代基是選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個是選自包括氮、氧和硫雜原子基團(tuán)的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，它選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
R3是氫原子;C1～C4烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基基團(tuán)，該取代基選自上文定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);C2～C4脂族羧?；?或未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；?，該取代基選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基，該取代基選有上面定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);和有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是雜原子，它選自包括氮、氧和硫雜原子的組，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明化合物的另一個更優(yōu)選化合物類是式(Ⅰ)化合物，其中R1是苯基;至少有一個取代基的取代的苯基，該取代基選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個是選自包括氮、氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
R2是氫原子或C1～C6烷基基團(tuán);
R3是氫原子;C1～C4烷基基團(tuán);至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基，該取代基選自上文定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);C2～C4脂族羧?；?未取代的或至少有一個取代基的苯甲?；?，該取代基選自上文所定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C4烷基，該取代基選自上文定義的取代基(a2)包括的基團(tuán);有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是選自包括氮，氧和硫雜原子組的雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基，該取代基選自上文定義的取代基(b2)包括的基團(tuán);
以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選類的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫原子或甲基或乙基;
R2是苯基;至少有一個取代基的取代的苯基，該取代基選自包括甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基基團(tuán);噻吩基;呋喃基或至少有一個取代基的噻吩基或呋喃基，該取代基選自包括甲基、甲氧基、氯原子和三氟甲基基團(tuán);
R3是氫原子;C1～C2烷基;C2～C4脂族羧烷基;芐基;氰代甲基;(C1～C4烷氧基)羰基甲基，或苯甲酰基;
R4和R5分別選自以下的基團(tuán)氫原子;C1～C2烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C2烷基，該取代基選自包括C2～C3烷氧基羰基的基團(tuán);
以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選類的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R1是苯基;至少有一個取代基的苯基，該取代基選自包括甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基基團(tuán);噻吩基;呋喃基或至少有一個取代基的噻吩基或呋喃基，該取代基選自包括甲基、甲氧基、氯原子和三氟甲基基團(tuán);
R2是氫原子或甲基或乙基基團(tuán);
R3是氫原子;C1～C2烷基;芐基;氰代甲基(C1～C4烷氧基)羰基甲基;C2～C4脂族羧酰基;或苯甲?；?
R4和R5分別選自以下基團(tuán)氫原子;C1～C2烷基;至少有一個取代基的取代的C1～C2烷基，該取代基選自包括C2～C3烷氧基羰基基團(tuán);
以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明化合物必需含有堿性基團(tuán)，因而能形成酸加成鹽。對本發(fā)明來說，其形成所用的這些鹽和酸的性質(zhì)是沒有嚴(yán)格要求的，只要化合物可用于治療，鹽是藥物上可接受的，眾所周知，這意味著該化合物不比游離堿的活性低(或相當(dāng)?shù)?;或者不比游離堿的毒性大(或相當(dāng)大)。但是，當(dāng)該化合物是用于其他方面，例如，制備其他化合物時作為中間體，那這種限制也沒有必要。
能形成這種鹽的酸的實例包括無機(jī)酸、如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸或硝酸;有機(jī)磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸和有機(jī)羧酸，如草酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸和蘋果酸。
本發(fā)明化合物的特例是式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5由下面表1定義。在表中使用了以下的縮略符號Ac乙?；鵄ll烯丙基Boz苯甲酰基Bu丁基Bz芐基Car氨基甲?；鵈t乙基Etc乙氧基羰基Fur呋喃基Hdc十六烷基
Hpdc十七烷基Hx己基Imid咪唑基Ind吲哚基Me甲基Mec甲氧基羰基Ndc十九烷基Nn壬基Np萘基Oc辛基Oxa惡唑基Pdc十五烷基Ph苯基Pn戊基iPn異戊基Pr丙基iPr異丙基Pyaz吡唑基Pyr吡啶基Pyrr吡咯基iQuin異喹啉基Tdc十三烷基Tfm三氟甲基Then噻吩甲基
Thi噻吩基Ude十一烷基表1化合物 R1R2R3R4R5編號1HPhHHH2Hp-FPhHHH3Hp-TfmPhHHH4Hm-TfmPhHHH5Ho-TfmPhHHH6Hp-MePhHHH7Hm-MePhHHH8Ho-MePhHHH9Hp-MeOPhHHH10Hm-MeOPhHHH11Ho-MeOPhHHH12Hp-BrPhHHH13Hm-BrPhHHH14Ho-ClPhHHH15Hp-ClPhHHH16Hm-ClPhHHH17H3，4-diClPhHHH18MePhHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號19EtPhHHH20iPrPhHHH21PrPhHHH22BuPhHHH23 F3CCH2- Ph H H H24AllPhHHH25BzPhHHH26PhPhHHH27Mep-ClPhHHH28Etp-ClPhHHH29HBzHHH30HPhMeHH31Hm-TfmPhEtHH32HPhAcHH33Hp-ClPhBozHH34HPhHMeH35HPhHHMe36 H Ph H EtcCH2- H37 H Ph H H EtcCH2-38 Me Ph H EtcCH2- H39 HOCH2- Ph H H H
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號40BrPhHHH41PhHHHH42Mep-TfmPhHHH43Allp-TfmPhHHH44Mem-ClPhHHH45 F3CCH2- p-ClPh H H H46Allp-ClPhHHH47HPhHPhH48HPhHHPh49H1-Me-2-IndHHH50H1-Me-2-PyrrHHH51H1，5-diMe-2-PyrrHHH52H3，5-diMe-2-PyrrHHH53H2-ThiHHH54H3-Me-2-ThiHHH55H5-Cl-2-ThiHHH56H5-Me-2-ThiHHH57Me2-ThiHHH58Et2-ThiHHH59Ph2-ThiHHH60H2-FurHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號61H5-me-2-FurHHH62H2，5-diMe-3-FurHHH63H2-PyrHHH64H4-PyrHHH65H3-PyrHHH66H6-Me-3-PyrHHH67H2，6-diCl-4-PyrHHH68H2-MeO-3-PyrHHH69H4-Me-5-OxaHHH70H5-Meo-2-IndHHH71H5-Cl-2-IndHHH72H1-iOuinHHH73H3-PyazHHH74H4-Me-5-ImidHHH75H2-ThenHHH76PhMeHHH77PhEtHHH78PhPrHHH79PhiPrHHH80PhBuHHH81PhHMeHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號82PhHEtHH83PhHAcHH84PhHBozHH85PhHHMeH86PhHHHMe87 Ph H H EtcCH2- H88 Ph H H H EtcCH2-89 Ph Me H EtcCH2- H90p-TfmPhHHHH91p-TfmPhMeHHH92m-TfmPhHHHH93m-TfmPhMeHHH94o-TfmPhHHHH95o-TfmPhMeHHH96p-FPhHHHH97p-FPhMeHHH98p-BrPhHHHH99p-BrPhMeHHH100p-ClPhHHHH101p-ClPhMeHHH102p-ClPhEtHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號103m-ClPhHHHH104m-ClPhMeHHH105o-ClPhHHHH106o-ClPhMeHHH1073，4-diClPhHHHH108p-MePhHHHH109p-MePhMeHHH110m-MePhHHHH111m-MePhMeHHH112o-MePhHHHH113o-MePhMeHHH114p-MeOPhHHHH115p-MeOPhMeHHH116m-MeOPhHHHH117m-MeOPhMeHHH118o-MeOPhHHHH119o-MeOPhMeHHH120p-NH2PhHHHH121p-NH2PhMeHHH1223，4-diMeOPhHHHH1233，4-diMeOPhMeHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號1242-NpHHHH1252-NpMeHHH126p-PhOPhHHHH127p-PhOPhMeHHH128p-BzOPh-HHHH129p-BzOPh-MeHHH130o-BzOPh-HHHH131o-BzOPh-MeHHH132p-HOPhHHHH133p-HOPhMeHHH134m-HOPhHHHH135m-HOPhMeHHH136p-CNPhHHHH137p-CNPhMeHHH138p-BozPhHHHH139p-BozPhMeHHH1402-ThiHHHH1412-ThiMeHHH1422-ThiEtHHH1433-Me-2-ThiHHHH1445-Me-2-ThiHHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號1455-Cl-2-ThiHHH1462-FurMeHHH1475-Me-2-FurMeHHH1481-Me-2-PyrrMeHHH1491，5-diMe-2-PyrrMeHHH1502-PyrHHHH1512-PyrMeHHH1523-PyrMeHHH1534-PyrMeHHH1546-Me-2-PyrHHHH1551-Me-2-IndMeHHH1565-MeO-2-IndMeHHH1575-Cl-2-IndMeHHH1584-Me-5-OxaMeHHH1594-PyazMeHHH1605-Me-4-PyazMeHHH161p-HOOC-PhHHHH162p-EtcPhMeHHH163p-CarPhMeHHH164Hp-HOOC-PhHHH165Mep-MecPhHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號166Mep-CarPhHHH1673-ThiHHHH1683-ThiMeHHH169OcPhHHH170NnPhHHH171UdcPhHHH172Pdc2-ThiHHH173Hdc2-ThiHHH174iPnPhHHH1752-MePnPhHHH1761-MeHxPhHHH177iPn2-ThiHHH178Hpdcp-MePhHHH179Nnp-ClPhHHH180PhiPnHHH181PhOcHHH182PhNnHHH183PhDcHHH184PhUdcHHH185PhTdcHHH186PhPdcHHH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R4R5編號187PhHPdcHHH188PhNdcHHH1892-ThiiPrHHH190 H Ph EtcCH2- H H191 H Ph CNCH2- H H192Ho-HOPhHHH193Meo-HOPhHHH194Ho-BzOPhHHH195Meo-BzOPhHHH196Ho-HOPhBzHH197Meo-HOPhBzHH198Meo-BzOPhBzHH199Mep-HOPhHHH200Mep-BzOPhHHH201Hm-HOPhHHH202Mem-HOPhHHH203Hm-BzOPhHHH204Mem-BzOPhHHH205Me2-NpHHH206HPh2-EtcEtHH
在上面列出的化合物中，下列的化合物是優(yōu)選的，即化合物1，4，9、15、17、18、27、41、53、57、58、60、76、93、101、108、109、114、140、141和146，而更優(yōu)選的化合物是1.6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑15.6-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑18.7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑41.7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑53.6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑57.7-甲基-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑76.6-甲基-7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑101.6-甲基-7-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑108.7-(對-甲苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑140.7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑141.6-甲基-7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑以及其藥物上可用的鹽。
本發(fā)明化合物可以使用本領(lǐng)域所熟知的用于制備這類化合物的各種方法進(jìn)行制備。一般來說，可以通過式(Ⅱ)化合物的閉環(huán)作用制備化合物;
(其中R1、R2、R4和R5由上文定義，以＞C＝Y(jié)表示的基團(tuán)是羰基或是乙縮醛基團(tuán))然后，如有必要，將產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
(其中R3′是除氫原子以外的任何對R3定義的基團(tuán);而Z是鹵素原子，C1～C4鏈烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基團(tuán))。
式(Ⅱ)的化合物可以通過式(Ⅳ)的吡唑衍生物
(其中R1和R2由上文定義)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)而制備的
(其中＞C＝Y(jié)，R4和R5由上文定義的;而X是鹵素原子，C1～C4鏈烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)。
式(Ⅲ)和式(Ⅴ)的化合物中的取代基Z和X的實例分別包括鹵素原子，如氯，溴和碘原子;低鏈烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基基團(tuán);芳基磺酰氧基，如苯基磺酰氧基和對-甲苯基磺酰氧基基團(tuán)。以＞C＝Y(jié)表示的乙縮醛基團(tuán)的實例包括二-(低烷基)乙縮醛基團(tuán)，如二甲基乙縮醛和二乙基乙縮醛基團(tuán)。
式(Ⅳ)的吡唑衍生物與羰基化合物或式(Ⅴ)的乙縮醛的反應(yīng)是一般的反應(yīng)，最好在溶劑中進(jìn)行。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要它對反應(yīng)或有關(guān)試劑沒有不利的影響。適宜的溶劑的實例包括鹵代碳?xì)浠衔?，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷和三氯甲烷;芳烴，如苯、甲苯和二甲苯;腈類，如乙腈;和酰胺類，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺。
反應(yīng)是在有堿存在下進(jìn)行的，堿的性質(zhì)同樣沒有嚴(yán)格要求。合適的堿的實例包括氫化物，特別是堿金屬氫化物，如氫化鈉;有機(jī)堿，如三乙基胺。
反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對發(fā)明來說，合適的反應(yīng)溫度是不嚴(yán)格的。通常，我們發(fā)現(xiàn)，在10℃到所用溶劑的沸點左右范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)所需時間也是很寬的，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)的溫度和試劑的性質(zhì)。但是，只要反應(yīng)是在上述的優(yōu)選條件下進(jìn)行，一般1～10小時的期間是足夠的。
或者，式(Ⅱ)的化合物可以通過式(Ⅵ)的化合物
(其中R1和R2是上文定義的)與式(Ⅶ)的化合物反應(yīng)而制備的
(其中R4、R5和Y由上文定義的)。反應(yīng)是一般的而且最好在溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)是不嚴(yán)格要求的，只要它對反應(yīng)沒有不利的影響。適宜的溶劑實例包括鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如三氯甲烷、二氯甲烷和四氯化碳;芳烴，如苯、甲苯和二甲苯;醇類，如甲醇、乙醇和異丙醇;酰胺類，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺;和腈類，如乙腈。反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對發(fā)明來說，選擇合適的反應(yīng)溫度是不嚴(yán)格的。一般，我們發(fā)現(xiàn)，在10℃到溶劑沸點溫度左右的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)都是適宜的。反應(yīng)所需的時間同樣是非常廣，它取代于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，在許多情況下，一般1～20小時的時間是足夠的。
反應(yīng)完成后，通過通常的方法可以從反應(yīng)混合物中回收所需的化合物。例如，可以將反應(yīng)混合物倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，如有必要，進(jìn)行干燥。然后，通過減壓蒸餾從溶劑中分離。如有必要，可以用通常的方法，如各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進(jìn)一步純化化合物。
然后，通過閉環(huán)反應(yīng)可以將得到的式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫原子。該反應(yīng)通過至少加入催化量的適宜的酸，如有機(jī)磺酸(如，對-甲苯磺酸)或無機(jī)酸(如，鹽酸或硫酸)，最好是二惡烷中的氯化氫，而進(jìn)行的。為了加速反應(yīng)，酸催化劑的量可以從催化量到大大地過量(如，每當(dāng)量的式(Ⅱ)化合物約用10當(dāng)量的酸)其變化是很寬的。反應(yīng)是一般的，最好在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)是沒有嚴(yán)格要求，只要它對反應(yīng)沒有不利的效應(yīng)。適宜的溶劑的實例包括芳烴，如苯、甲苯和二甲苯;醚類，如二惡烷和四氫呋喃和醇類，如甲醇和乙醇。反應(yīng)是在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對發(fā)明來說，合適的反應(yīng)溫度的選擇是不嚴(yán)格的。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)，在室溫到所用溶劑的沸點溫度左右的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)所需的時間變化同樣是很寬的，這決定于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而在大多數(shù)情況下，一般5分鐘到2小時的時間是足夠的。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)的方法可以從反應(yīng)混合物中回收所需的式(Ⅰa)化合物。例如，一種合適的回收方法包括將反應(yīng)混合物倒入冰水中;加入氨水或碳酸氫鈉使之成堿性;用有機(jī)溶劑萃取混合物。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法可以從萃取物中獲得所需的化合物。如有必要，用一般的技術(shù)，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法可以進(jìn)一步純化所得化合物。
(其中R1、R2、R4和R5由上文限定)。
式(Ⅰa)的化合物也可以通過將式(Ⅱ)的中間化合物和PPA(多磷酸)加熱而制得。
式(Ⅰ)的化合物，其中R3是除氫原子以外的基團(tuán)，就是說是式(Ⅰb)的化合物
(其中R1、R2、R3、R4和R5由上文定義)，可以通過將式(Ⅰa)的化合物與化學(xué)式(Ⅲ)的化合物
(其中Z和R3′是上文定義)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
反應(yīng)是一般的，最好在有溶劑時進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)是不嚴(yán)格的，只要它對反應(yīng)沒有不利的影響。適宜的溶劑實例包括鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷，三氯甲烷和四氯化碳;芳烴，如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;和酰胺類，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基酰胺。反應(yīng)是在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，選擇合適的反應(yīng)溫度對發(fā)明來說并不嚴(yán)格。一般我們發(fā)現(xiàn)在0℃到所用溶劑的沸點溫度左右的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)都是合適的。反應(yīng)所需的時間同樣地變化很廣，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，在多數(shù)情況下，一般由1～20小時的時間是足夠的。
對堿的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它對分子的其它部分沒有不利的影響。合適的堿的實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀;堿金屬的氫化物，如氫化鈉;和有機(jī)堿，如吡啶和三乙基胺。
反應(yīng)完成后，可以用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中回收所需的化合物，所得化合物通過常規(guī)的技術(shù)，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法可以進(jìn)一步進(jìn)行純化。
用作原料的式(Ⅳ)化合物可以用Takamizawa等人的方法〔Yakugaku′Zasshi84，1113(1964)〕進(jìn)行合成。
由下文給出的生物活性數(shù)據(jù)表明，式(Ⅰ)的咪唑并吡唑衍生物及其鹽具有優(yōu)良的止痛、消炎和抗過敏活性而且也具有抗?jié)兊男Ч?。它們是低毒并具有有限的付作用。因此，它們在治療、緩和和予防各種病癥中是有價值的，例如，用于改善和治療慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、腰痛、頸-肩-上肢綜合癥等。它們也可以用于治療和予防過敏反應(yīng)?？紤]到對所需給藥方式進(jìn)行選擇，本發(fā)明化合物最好以藥物組合物單獨給藥或者與各種藥物上可用的載體、稀釋劑或賦形劑混合給藥?；衔锟梢钥诜蚍墙?jīng)腸道地給藥，并且是以合適的制劑，包括粉劑、粒劑、片劑、膠囊、針劑、栓劑、軟膏和硬膏形式給藥。本發(fā)明化合物的劑量是不同的，這取決于疾病或病癥的程度和性質(zhì)，以及給藥的方式，次數(shù)和周期。但是對成人來說，適宜的劑量是0.025～0.3克，可以是單劑量給藥或分劑量給藥，例如口服給藥可以每天1～3次。
通過下面非限制性實施例1～62，進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備。在以后的實施例63和64說明了使用這些化合物制備藥物制劑。然后闡述了本發(fā)明化合物的生物活性。
實施例16-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑在室溫下將1.0克3-氨基-5-(三氟甲基苯基)吡唑和5毫升二甲基甲酰胺，在攪拌下慢慢滴加到0.15克55%(W/W)氫化鈉的礦物油懸浮液中，礦物油本身是懸浮在15毫升二甲基甲酰胺中，將所得混合物在室溫攪拌一小時，之后在室溫在攪拌下加入1.06克2，2-二甲氧基乙基溴。然后將混合物在70～80℃攪拌3小時。在3小時結(jié)束時，反應(yīng)混合物分配在乙酸乙脂和水中。用水和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥。然后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，得到700毫克油狀的中間化合物，3-氨基-2-二甲氧基乙基-5-(4-三氟甲基苯基)吡唑。
將上述700毫克中間化合物和7.0克多磷酸的混合物在100℃攪拌30分鐘，其后將反應(yīng)混合物倒入冰水中并加入碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取混合物在無水硫酸鎂上干燥并在減壓的條件下蒸發(fā)以除去溶劑，得到粗制結(jié)晶的標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)乙酸乙酯和己烷作洗脫液而純化這些粗制晶體，然后將產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷的混合液中重結(jié)晶，得到0.3克6-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑〔1，2-b〕吡唑，呈淡棕色針狀晶體，熔點為134～135℃。
元素分析C12H8N3F3的計算值C57.37%;H3.21%;N16.73%;F22.69%測得值
C58.80%;H3.35%;N16.79%;F22.14%。
實施例2～5采用實施例1中所描述的同樣方法合成以下化合物表2實施例號化合物號熔點(℃)24134～13531187～189418189～20059201～204實施例66-(4-氟代苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑在室溫將2.0克3-氨基-5-(4-氟代苯基)吡唑和10毫升二甲基甲酰胺，在攪拌下慢慢滴加到0.3克55%(W/W)氫化鈉的礦物油懸浮液中，礦物油本身是懸浮在20毫升二甲基甲酰胺中，將所得混合物在相同溫度下再攪拌1小時。然后在室溫攪拌下，滴加2.1克2，2-二甲氧基乙基溴。加料完成后，將混合物在80～90℃時攪拌3小時，3小時結(jié)束時，反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中并用水和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層。然后在無水硫酸鎂上干燥并在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，得到1.2克油狀的中間化合物3-氨基-2-二甲氧基乙基-5-(4-氟代苯基)吡唑。
將上述1.2克中間化合物、10毫升4N氯化氫的二惡烷溶液和5毫升乙醇的混合物回流加熱30分鐘，其后，在減壓條件下蒸發(fā)以除去混合物中的溶劑組成，殘余物分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的水溶液中。用氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥。隨后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，得到粗制晶體的標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)乙酸乙酯和己烷作洗脫液而純化這些粗制晶體，然后將產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到0.5克6-(4-氟代苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑，呈淡紫色針狀晶體，熔點為225～227℃。
元素分析C11H8N3F的計算值C，65.67%;H，4.01%;N，20.88%;F，9.44%測得值C，65.97%;H，4.25%;N，20.99%;F，9.22%。
實施例7～19采用實施例6中所描述的同樣方法合成以下化合物。
實施例編號化合物編號熔點(℃)76197-200815203-205942235-2371019190-1931120206-2081222179-1801325160-1631429147-1491523206-2081624163-1651717169-1721848242-2451912225-227實施例206-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑在室溫，將1.0克5-(2-噻吩基)-3-氨基吡唑的5毫升二甲基甲酰胺溶液，在攪拌下慢慢滴加到0.26克55%(W/W)氫化鈉的礦物油懸浮液中，礦物油本身是懸浮在15毫升二甲基甲酰胺中。然后，將所得混合物在室溫攪拌1小時，其后加入1.3克2，2-二甲氧基乙基溴，使混合物在50～60℃時反應(yīng)3小時。在3小時結(jié)束時，將混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗滌有機(jī)層并在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色層法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，純化殘余物，得到0.9克油狀的中間化合物。
將0.9克上述中間化合物，5毫升4N氯化氫的二惡烷溶液和3毫升乙醇的混合物回流加熱10分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成堿性。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化鈉水溶液洗滌萃取物，并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液而純化殘余物。產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到0.35克無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點在199～203℃。
元素分析C9H7N3S的計算值C，57.12%;H，3.73%;N，22.21%;F，16.94%測得值C，57.09%;H，3.69%;N，22.08%，F(xiàn)，17.05%實施例217-甲基-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑在室溫，將1.9克3-氨基-4-甲基-5-(2-噻吩基)吡唑在15毫升二甲基甲酰胺的溶液，在攪拌下，慢慢滴加入0.5克55%(W/W)的氫化鈉的礦物油懸浮液中，該礦物油本身是懸浮在10毫升二甲基甲酰胺中。將所得混合物在室溫攪拌1小時，其后加入2.0克2，2-二甲氧基乙基溴，使混合物在60～70℃反應(yīng)4小時。在4小時結(jié)束時，將所得混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗滌有機(jī)層并在無水硫酸鎂上干燥，之后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液而純化殘余物，得到0.4克油狀中間化合物。
將0.4克上述中間化合物，4毫升4N氯化氫的二惡烷溶液和1.5毫升乙醇的混合物回流加熱10分鐘，其后將反應(yīng)混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成堿性。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化鈉水溶液洗滌萃取液并在無水硫酸鎂上干燥，之后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液而純化殘余物，產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷的混合液中重結(jié)晶，得到0.14克標(biāo)題化合物，呈淡棕色針狀結(jié)晶，熔點在205～208℃。
元素分析C10H9N3S的計算值C，59.09%;H，4.46%;N，20.67%;S，15.77%。
測得值C，59.12%;H，4.49%;N，20.52%;S，16.06%。
實施例226-(2-呋喃基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑在室溫，將2.0克5-(2-呋喃基)-3-氨基吡唑在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在攪拌下，慢慢滴加到0.59克55%(W/W)的氫化鈉的礦物油的懸浮液中，該礦物油本身是懸浮在15毫升二甲基甲酰胺中，在室溫將所得混合物攪拌1小時，然后加入2.7克2，2-二甲氧基乙基溴，使混合物在60～70℃反應(yīng)4小時。在4小時結(jié)束時將所得混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗滌有機(jī)層并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液而純化殘余物，得到1、2克油狀中間化合物。
將上述1.2克中間化合物、10毫升4N氯化氫的二惡烷溶液和4毫升乙醇的混合物回流加熱20分鐘，其后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并加入氨水溶液，使之成堿性。用乙酸乙酯萃取混合物，用氯化鈉水溶液洗滌萃取液并在無水硫酸鎂上干燥，其后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷混合物作為淋洗液而純化殘余物，產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷混合液中重結(jié)晶，得到0.44克標(biāo)題化合物，呈淡棕色針狀結(jié)晶，熔點在186～188℃。
元素分析C9H7N3O的計算值C，62.42%;H，4.07%;N，24.27%。
測得值C，62.36%;H，4.23%;N，24.14%。
實施例23～25采用實施例20～22中所描述的同樣方法，合成下列化合物。
表4實施例號化合物號熔點2359230～2352458167～1692565205～208實施例261-乙基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕-吡唑氯化氫在室溫，將800毫克6-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑和5毫升二甲基甲酰胺，在攪拌下，慢慢滴加到76毫克55%(W/W)氫化鈉的礦物油懸浮液中，該礦物油本身是懸浮在10毫升二甲基甲酰胺中，所得混合物在室溫攪拌30分鐘。然后在用冰水冷卻的同時，滴加497毫升乙基溴，將所得混合物在室溫攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水和氯化鈉水溶液依次洗滌乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液而純化產(chǎn)品，得到油狀的標(biāo)題化合物。通過加入4N氯化氫的二惡烷溶液，由該油狀物中形成其氯化氫，由丙酮和二乙醚的混合物中重結(jié)晶，得到750毫克1-乙基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑氯化氫，呈淡棕色棱形結(jié)晶，熔點在135～141℃。
元素分析C14H13N3ClF3的計算值
C，53.26%;H，4.15%;N，13.31%，Cl，11.23%;F，18.05%。
測得值C，53.18%;H，4.21%;N，13.32%;Cl，11.28%;F，18.00%。
實施例27和28列于表5的化合物也是使用實施例26中所描述的方法制備的。
表5實施例號化合物號熔點(℃)27197(氯化氫)185～18728198125～127實施例297-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑(化合物41號)在室溫，將2.0克3-氨基-4-苯基吡唑在10毫升二甲基甲酰胺的溶液，在攪拌下，慢慢滴加到0.55克55%(重量)氫化鈉的礦物油懸浮液中，該礦物油本身是懸浮在20毫升二甲基甲酰胺中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，其后加入1.8毫升2，2-二甲氧基乙基溴，然后將全部混合物在60～70℃攪拌4小時。在4小時結(jié)束時，將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水洗滌有機(jī)相并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，留下殘余物，通過硅膠柱色譜法，用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷混合液洗脫，而純化殘余物，得到0.45克油狀中間化合物。
將上述全部油狀物，5毫升4N氯化氫的二惡烷溶液和2毫升乙醇的混合物回流加熱30分鐘。在回流結(jié)束時，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成堿性。用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化鈉水溶液洗滌萃取液并在無水硫酸鎂上干燥。然后在減壓條件下蒸發(fā)以除去溶劑，首先通過硅膠柱色譜法，使用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，然后由乙酸乙酯和己烷的混合液中重結(jié)晶而純化殘余物，得到0.2克標(biāo)題化合物，呈無色針狀結(jié)晶，熔點在212～214℃。
元素分析C11H9N3的計算值C，72.11%;H，4.95%;N，22.94%。
測得值C，71.86%;H，5.18%;N，22.83%。
實施例30～53基本上按照實施例29中描述的同樣方法制得以下化合物。
表6實施例編號化合物編號熔點(℃)3076164-1663180164-16632140181-18233100＞23034101220-22435108210-21236109231-2333793190-1913897185-18739114204-20540115178-18041170144-1454290＞2604392205-20744104214-21645106180-18246117186-18747119194-19548123193-19649124＞25050125＞25051141178-18052167192-19453168176-178
實施例542-乙氧基羰基甲基-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑(化合物38號)將0.78毫升4-氯乙酰乙酸乙酯加到1.0克3-氨基-4-甲基-5-苯基-1H-吡唑在25毫升乙腈的溶液中，然后將混合物在室溫攪拌4天。4天后過濾分出結(jié)晶，在減壓下蒸發(fā)以濃縮母液。將殘余物分配在乙酸乙酯和水中，用水洗滌有機(jī)相并在無水硫酸鈉上干燥。在減壓條件下蒸餾掉溶劑，用柱色譜法通過硅膠，用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷混合液作洗脫液而純化殘余物，得到80毫克油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.20(3H，三重峰，J＝8.0Hz);
2.15(3H，單峰);
3.60(2H，單峰);
4.15(2H，四重峰，J＝8.0Hz);
7.15(1H，單峰);
7.2～7.8(5H，多重峰)。
實施例551-乙氧基羰基甲基-6-苯基咪唑并〔1，2-b〕-吡唑(化合物190號)在室溫，將0.4克6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕-吡唑在10毫升二甲基甲酰胺的溶液，在攪拌下，慢慢滴加到96毫克55%(W/W)氫化鈉的礦物油懸浮液中，該礦物油本身是懸浮在10毫升二甲基甲酰胺中，然后再攪拌混合物1小時。在攪拌結(jié)束時，加入0.24毫升溴乙酸乙酯和10毫升二甲基甲酰胺，然后將全部混合物在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中，用水洗滌有機(jī)相并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓條件下蒸餾掉溶劑，首先用柱色譜法通過硅膠，用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，然后由乙酸乙酯和己烷混合物中重結(jié)晶而純化殘余物，得到0.38克標(biāo)題化合物，呈片狀，熔點在85～87℃元素分析C15H15N3O2的計算值C，66.90%;H，5.61%;N，15.60;O，11.89%。
測得值C，66.61%;H，5.66%;N，15.70%;O，12.03%。
實施例56和57基本上按照實施例55中描述的相同方法制得以下化合物。
表7實施例號化合物號熔點(℃)5620670～7557191117～119實施例587-(4-甲基苯基)-6-甲基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑(化合物109號)將1.7克2-(4-甲基苯基)-3-氧代-丁腈、20毫升乙醇和1.5克2，2-二乙氧基乙肼的混合物回流加熱7小時。在7小時結(jié)束時，加入30毫升4N氯化氫的二惡烷溶液，然后將全部混合物再回流加熱30分鐘，待混合物冷卻后，加入乙醚以沉淀結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，并分配在乙酸乙酯和稀氨水水溶液中。分離有機(jī)相，用水洗滌并在無水硫酸鎂上干燥。然后在減壓的條件下蒸餾以除去溶劑，留下殘余物，由乙酸乙酯和己烷混合物中重結(jié)晶殘余物，得到1.5克標(biāo)題化合物。該化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)與實施例36中所描述的一樣。
實施例59～61下列化合物也是采用與實施例58中所描述的相似方法制備的。
表8實施例號化合物號熔點(℃)59193(氯化氫)232～23560195208～21061204(氯化氫)205～207實施例627-(4-氨基苯基)-6-甲基-1H-咪唑〔1，2-b〕吡唑氯化氫將2.5克2-(4-t-丁氧基羰基氨基苯基)-3-氧代丁腈，20毫升乙醇和1.4克2，2-二乙氧基乙肼的混合物回流加流2小時。加入20毫升4N氯化氫的二惡烷溶液，然后將全部混合物再回流加熱30分鐘。待混合物冷卻后，加入乙酸乙酯以沉淀結(jié)晶。過濾收集這些結(jié)晶并由乙醇中重結(jié)晶，得到1.4克標(biāo)題化合物，呈淡棕色片狀，熔點在180-190℃。
實施例63片劑混合以下組成實施例35的化合物50毫克玉米淀粉40毫克乳糖105毫克HPC(由日本Soda生產(chǎn))4毫克硬脂酸鎂1毫克總計200毫克用常規(guī)方法將混合物制成片劑，每片含有200毫克上述混合物。
實施例64膠囊混合以下組成實施例4的化合物100毫克玉米淀粉70毫克乳糖168.3毫克硬脂酸鎂1.7毫克總計340.0毫克將混合的粉末通過20目(泰勒標(biāo)準(zhǔn)篩號)的篩子，并裝入2號膠囊，每膠囊含340毫克藥粉。
生物活性下述試驗旨在測定本發(fā)明化合物的活性和毒性，這些藥全部是口服給藥。
1.消炎效應(yīng)(角叉萊膠(Carrageenan)水腫法)使用C.A.Winter，E.A.Risley，G.W.Nuss〔J.Pharmacol.，Exp.Therap.，141，369(1963)〕的常規(guī)方法，在Wistar種小鼠上試驗對角叉萊膠誘導(dǎo)的水腫的抑制率，除另有說明外，試驗化合物的劑量是50毫克/公斤。結(jié)果列于表9。
2.消炎效應(yīng)(反被動alusas反應(yīng))試驗用動物是Sprague-Dawley種的小鼠，首先將小鼠禁食17小時。用理發(fā)刀將它們背部的毛理去，在理去毛的部分皮下注射抗鼠IgG兔血清0.1毫升/位點以誘導(dǎo)發(fā)炎。除了對照動物沒有給藥消炎藥以外，其它的小鼠在發(fā)炎誘導(dǎo)以前立即口服給藥試驗藥。除另有說明外，試驗化合物的劑量是50mg/Kg。在發(fā)炎誘導(dǎo)2小時后，將1%(體積比)的依文氏蘭的生理鹽水溶液靜脈注入每只小鼠的尾部，劑量為每只小鼠1毫升。注射后30分鐘，用二氧化碳使小鼠窒息死亡，剝?nèi)ニ鼈兊钠ひ蕴崛√m點的色原。更詳細(xì)地說，將皮切成小塊，用5毫升萃取溶液在室溫提取兩天。將離心所得的上清液以分光光度法測量，其吸收波長為605nm。對服用試驗藥的鼠組的發(fā)炎抑制率是以與對照組相比較而測定的。結(jié)果也列于表9。
3.止痛效應(yīng)使用Wistar種小鼠，按照Randall-Selitto方法〔L.O.Randall，J.J.SelittoArch.int.Pharmacodyn.111，409(1957)〕進(jìn)行這些試驗的。除另有說明以外，試驗化合物的劑量是50mg/Kg。結(jié)果也列于表9。
4.劇毒性試驗用動物是ddy種的雄鼠(年齡，5周)以口服給藥0.5%(體積比)的藥懸浮在羧甲基纖維素溶液的懸浮液，動物觀察7天。試驗化合物的劑量是300mg/Kg。結(jié)果也列于表9。
表9化合物消炎效應(yīng)消炎效應(yīng)止痛效應(yīng)毒性編號(Carrageenan)(反被動(Randall-(鼠)方法(alusas)Selitto)方法144.2%-4/50/3254.0%69.6%3/50/3365.1%88.0%5/50/5464.9%60.5%5/50/5553.7%67.6%5/50/3876.5%74.7%5/50/31051.3%56.3%5/50/32089.3%79.6%5/50/321 53.4% 78.1%＊5/5 0/322 76.3% - 4/5＊0/324 71.9% - 4/5＊0/329 63.2%＊72.2%＊5/5＊0/330 50.0%＊- 5/5＊0/332 54.7%＊82.5%＊5/5＊0/335 56.4%＊69.9＊5/5＊0.3＊劑量是25mg/Kg
上述試驗結(jié)果以ID50(消炎試驗)或ED50(止痛試驗)表示的列于下面。也使用了現(xiàn)有技術(shù)中的某些化合物進(jìn)行試驗，其結(jié)果列于下面表10。所用的現(xiàn)有技術(shù)化合物是消炎靈(Merck Index，loth Edition，Monograph No 1128)和甲嘧啶唑，其學(xué)名是3-甲氧基-1-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基-2)-5-甲基吡唑。
表10實施例號消炎法消炎反被動止痛的化合物Carrageenan法alusas法Randall-(mg/Kg)(mg/Kg)Selitto法(mg/Kg)336.613.96.1434.126.72.42017.17.08.02122.37.910.02920.114.85.13025.0-5.93223.410.96.9消炎靈193-＞200甲嘧啶唑106-63.95.5-脂氧合酶抑制活性多形核白細(xì)胞的制備是用Sbarra等人〔SbarraA.J.和Karnovsky，M.L.;J.BiolChem，234，1355-1362(1959)〕的方法進(jìn)行的。特別是，對Hartley種雄性豚鼠(每只重400～500克)內(nèi)腹膜給藥2%(W/V)的酪蛋白水溶液。給藥后14～16小時從腹膜的滲出物中獲得多形核白細(xì)胞。酶的制備是采用Yoshimoto等人〔Yoshimoto，T.Furukawa.M.，Yamamoto，S.，Horie，T和Watanabe Kohno，S;Biochem Biophys Commun.116，612-618(1983)〕的方法進(jìn)行的。將獲得的多形核白細(xì)胞懸浮在50mM磷酸鹽緩沖溶液(PH＝7.4)中，其密度為1×108細(xì)胞/毫升，該緩沖液含有10%乙二醇和1mM EDTA。懸浮液經(jīng)受二次超聲作用，每次20KHz30分鐘，然后在10000G下離心10分鐘。分離出作為酶部分的上層清液，并儲存在-80℃。用改進(jìn)的Ochi方法〔Ochi，K.，Yoshimoto，T.，Yamamoto，S.，Taniguchi，K.和Miyamoto，T.;J.Biol.Chem.，258，5754-5758(1983)〕進(jìn)行酶的測試。特別是，將2mM CaCl2，1mM谷胱甘肽，2mM ATP(腺苷-5′-三磷酸酯)，16μM〔14C〕-花生四烯酸(0.16μCi，溶解在5μl乙醇中)、試驗化合物(溶解在4μl DMSO中)和酶溶液(含200μg蛋白質(zhì))配制成在50mM磷酸鉀緩沖液(PH＝7.4)，最終體積為200μl的溶液。試驗化合物和酶在30℃予保溫5分鐘。加入花生四烯酸后，混合物在30℃保溫30分鐘。通過加入50μl0.2N檸檬酸停止反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物并在氮氣流下濃縮萃取物。將濃縮物進(jìn)行薄層色譜，用85∶15∶0.1(體積比)的乙醚、石油醚和乙酸混合物洗脫。平板上的5-羥基二十四酸(5-HITE)部分用放射性掃描器鑒定，并測定其放射性。以沒有給藥試驗化合物的對照組的5-HITE生產(chǎn)的抑制率作對比，計算IC50(μg/ml)。結(jié)果列于表11表11試驗化合物 IC50實施例號的化合物101.1112.0120.94410.66300.50本試驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有抑制5-脂氧合酶的活性的能力。Yen，S.S.和Kreutner，W;(AgentsandActions，10，274-278(1980))以及Nijkamp，F(xiàn).P.和Ramakers，A.G.M.(Europ.J.Pharmacol.，62，121-122(1980))論證了5-酯氧合酶的抑制性與抗過敏活性之間的相互關(guān)系。
由上述試驗的結(jié)果可以看到，本發(fā)明化合物具有消炎、止痛和解熱的活性，因此，在改善和治療慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、腰痛，頸-肩-上肢綜合癥等作為治療劑是有用的。
6.抗?jié)兓钚杂肧hay的方法〔H.Shay;Gastroenterology，5，43(1945)〕在小鼠身上試驗了胃酸分泌液的抑制性。結(jié)果列于表12，由表中看出，與已知的抗?jié)兯幖纂孢浒废啾容^，本發(fā)明化合物對胃酸分泌液具有強(qiáng)的抑制性。因此本發(fā)明化合物具有一定的抗?jié)兓钚浴８钊梭@奇的是，由于具有止痛和消炎活性的化合物，一般認(rèn)為會引起潰瘍，而不是治療潰瘍。
表12實施例號劑量抑制率(%)的化合物(mg/Kg-腹腔內(nèi)給藥)310663308541067430100201084203093甲腈咪胺1062甲腈咪胺3058由上述試驗結(jié)果可以看到，本發(fā)明化合物具有消炎，止痛，解熱和抗?jié)兊幕钚?，因此在改善和治療慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，腰痛、頸-肩-上肢綜合癥等中作為治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.制備用于治療和予防疼痛、炎癥或潰瘍的藥物組合物的方法，通過將活性化合物與藥物上可用的載體、稀釋劑或賦形劑相混合，其中所述的活性化合物至少是式(Ⅰ)的一種化合物
其中R1和R2是相同的或不同的并且每個是氫原子、C1～C25烷基；至少有一個取代基(a)(下文定義)的取代的C1～C6烷基；C3～C8環(huán)烷基；C2～C6鏈烯基；芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10，并且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)；芳基鏈烯基，其中芳基部分是C6～C10芳基，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基；C6～C10芳基；至少有一個取代基(b)(下文定義)的C6～C10芳基；具有5-8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上的；氰基；或鹵素原子；R3是氫原子；C1～C25烷基；至少有一個下文定義的取代基(a)的取代的C1～C6烷基；芳烷基；其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10，并且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)；C1～C6脂族羧酰基；或芳族羧?；?，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)；R4和R5是相同的或不同的而且每個是氫原子；C1～C25烷基；至少有一個取代基(a)(下文定義)的取代的C1～C6烷基；C3～C8環(huán)烷基；C2～C6鏈烯基；芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10而且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)；芳基鏈稀基，其中芳基部分是C6～C10芳基基團(tuán)，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基；C6～C10芳基；至少有一個取代基(b)(下文定義)的C6～C10芳基；有5～8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)的或稠合到苯環(huán)上的；取代基(a)羥基、鹵素原子、羧基、氰基、C2-C7烷氧基羰基和有5～8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)的或稠合到苯環(huán)上的；取代基(b)C1～C6烷基；鹵素原子；C1～C6烷氧基；芳氧基，其中芳基部分是未取代的C6～C10碳環(huán)芳基；芳烷氧基，基中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10而且地未取代的；C1～C6脂族羧?；环甲弭弱；?，其中芳基部分是C6～C10的碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基；C1～C6脂族羧酸基；芳放羧酸基，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基；氨基；C1～C4烷基氨基；二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4；C1～C6脂族羧?；被?；芳族羧酰基氨基，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素的取代基；C1～C4鹵代烷基；氨基甲?；?；烷基氨基甲?；投榛柞；?，其中烷基和每個烷基基團(tuán)是C1～C4；羧基；羥基；氰基；和C2～C7烷氧基羰基；或其藥物上可用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，并且每個是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;和鹵素原子;取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)的或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1);C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；摶鶊F(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；?烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;芳烷基;其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);C1～C6脂族羧酰基;或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文限定)。取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲酰基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被摶鶊F(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；?烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R4和R5是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;或具有有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(a1)羥基，鹵素原子、羧基、氰基、C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基，芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；?，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被?該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；?烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，并且每個是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基;其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基，至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;和鹵素原子;R3是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;芳烷基;其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);C1～C6脂族羧?；?或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);R4和R5是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，而芳基部分是苯基，該苯基是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;或具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(a1)羥基，鹵素原子;羧基、氰基、C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子，C1～C4烷氧基，苯氧基，芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未被取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；?，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基;該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被?該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；?烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲?；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，每個是氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基;芐基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義;肉桂基;苯基;萘基;至少有一個取代基(b2)(下文定義)的苯基或萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);或鹵素原子;R3是氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基;芐基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);C2～C4脂族羧?；?或苯甲酰基，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);R4和R5是相同的或不同的，每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基;芐基，該芐基是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);肉桂基;苯基;萘基;至少有一個取代基(b2)(下文定義)的苯基或萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);取代基(a2)羥基;鹵素原子;氰基;羧基;C2～C4烷氧基羰基和有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);取代基(b2)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;三氟甲基;羥基;氰基;氨基;氨基甲?；?苯氧基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；?該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基選自包括C1～C2烷基，C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);C2～C4脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基選自包括C1～C2烷基，C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫原子或C1～C6烷基;R2是苯基;至少有一個取代基(b2)(上文定義)的取代的苯基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)，(上文定義)R3是氫原子;C1～C4烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;C2～C4脂族羧?；?或苯甲酰基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R4和R5是相同或不同的而且每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中有1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是苯基;至少有一個取代基(b2)(上文定義)的取代的苯基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R2是氫原子或C1～C6烷基;R3是氫原子;C1～C4烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;C2～C4脂族羧酰基或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R4和R5是相同的或不同的，而且每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫原子或甲基或乙基;R2是苯基;至少有一個甲基和/或氯原子和/或三氟甲基和/或甲氧基的取代基的取代的苯基;噻吩基;呋喃基;或至少有一個甲基和/或甲氧基和或或氯原子和/或三氟甲基取代基的噻吩基或呋喃基;R3是氫原子;C1～C2烷基;C2～C4脂族羧?；?芐基;氰甲基;(C1-C4烷氧基)羰基甲基;或苯甲酰基;R4和R5是相同的或不同的，而且每個代表氫原子;C1～C2烷基;或至少有一個C2～C3烷氧基羰基取代基的取代的C1～C2烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是苯基;至少有一個甲基和/或氯原子和/或三氟甲基和/或甲氧基的取代基的取代的苯基;噻吩基;呋喃基;或至少有一個甲基和/或甲氧基和/或氯原子和/或三氟甲基取代基的噻吩基或呋喃基;R2是氫原子或甲基或乙基;R3是氫原子;C1～C2烷基;芐基;氰甲基;(C1～C4烷氧基)羰基甲基;C2～C4脂族羧?；?或苯甲?；?R4和R5是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C2烷基;或至少有一個C2～C3烷氧基羰基取代基的取代的C1～C2烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說活性化合物至少是以下中之一6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-甲基-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-(對-甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;和其藥物上可用的鹽。
12.根據(jù)以上任何一個權(quán)利要求，其中所述組合物是用于減輕和緩和過敏癥反應(yīng)的制劑配方，而所述活性化合物是5-脂氧合酶的抑制劑。
13.制備式(Ⅰ)化合物的方法;
其中R1和R2是相同或不同的并且每個代表氫原子;C1～C25烷基;至少有一個取代基(a)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C8環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10，并且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義);芳基鏈烯基，其中芳基部分是C6～C10芳基，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b)(下文定義)的C6～C10芳基;具有5～8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上的;氰基;或鹵素原子;R3是氫原子;C1～C25烷基;至少有一個下文定義的取代基(a)的取代的C1～C6烷基;芳烷基，其中烷基部份是C1～C4而芳基部分是C6～C10，并且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義);C1～C6脂族羧?；?或芳族羧?；?，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義);R4和R5是相同的或不同的而且每個代表氫原子;C1～C25烷基;至少有一個取代基(a)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C8環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是C6～C10而且是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義);芳基鏈烯基，其中芳基部分是C6～C10芳基基團(tuán)，該芳基是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b)(下文定義)的C6～C10芳基;有5～8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)的或稠合到苯環(huán)上的;取代基(a)羥基;鹵素原子，羧基，氰基，C2～C7烷氧基羰基和有5～8個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b)(下文定義)而且是單環(huán)的或稠合到苯環(huán)上的;取代基(b)C1～C6烷基;鹵素原子;C1～C6烷氧基;芳氧基;其中芳基部分是未取代的C6～C10碳環(huán)芳基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4，而芳基部分是C6～C10而且是未取代的;C1～C6脂族羧?；?芳族羧酰基，其中芳基部分是C6～C10的碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;芳族羧酸基，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?芳族羧酰基氨基，其中芳基部分是C6～C10碳環(huán)芳基，該芳基是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素的取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；榛被柞；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基基團(tuán)是C1～C4;羧基;羥基;氰基;和C2～C7烷氧基羰基;規(guī)定(ⅰ)當(dāng)R2是一個未被取代的烷基或芳基時，R1不是氫原子;(ⅱ)當(dāng)R2是一個氫原子，未取代的烷基或環(huán)烷基時，R1不是氫原子;(ⅲ)當(dāng)R2是一個未被取代的烷基時，R1不是未取代的烷基;或者其藥物上可用的鹽，該方法包括式(Ⅱ)的閉環(huán)
(其中R1、R2、R4、和R5由上文定義，由＞C＝Y(jié)代表的基團(tuán)是羰基或2縮醛基)，然后，如必要，將產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)(其中R3′是除氫原子外的對R3定義的任何基團(tuán);Z是鹵素原子，C1～C4鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述式(Ⅱ)化合物是通式(Ⅳ)的吡唑衍生物
(其中R1和R2由權(quán)利要求13定義)與式(Ⅴ)化合物
(其中＞C＝Y(jié)、R4和R5由權(quán)利要求13定義，X是鹵素原子，C1～C4鏈烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)反應(yīng)而制備的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備的式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R2是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)，苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;和鹵素原子;取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)的或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；摶鶊F(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被?該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲?；?烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;芳烷基;其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);C1～C6脂族羧?；?或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)。取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基，C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?，苯甲酰基氨基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲酰基;烷基氨基甲?；投榛被柞；渲型榛兔總€烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R4和R5是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;或具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或稠合到苯環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；?，該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷基基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧?；被?苯甲?；被?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲酰基;烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物及其鹽，其中R1和R2是相同的或不同的，并且每個代表氫原子，C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)，而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;具有5或6個環(huán)原子的芳族環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;和鹵素原子;R3是氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;芳烷基;其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是苯基，該苯基是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);C1～C6脂族羧?；?或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);R4和R5是相同的和不同的，并且每個代表氫原子;C1～C11烷基;至少有一個取代基(a1)(下文定義)的取代的C1～C6烷基;C3～C6環(huán)烷基;C2～C6鏈烯基;芳烷基，其中烷基部分是C1～C4，而芳基部分是苯基，該苯基是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義);苯基鏈烯基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)而鏈烯基部分是C2～C3鏈烯基;C6～C10芳基;至少有一個取代基(b1)(下文定義)的C6～C10芳基;或具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到苯環(huán)上的;取代基(a1)羥基，鹵素原子，羧基，氰基，C2～C4烷氧基羰基和具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1到3個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b1)(下文定義)并且是單環(huán)或是稠合到環(huán)上的;取代基(b1)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基，苯氧基，芳烷氧基，其中烷基部分是C1～C4而芳基部分是未被取代的苯基;C2～C6脂族羧?；?苯甲?；摶鶊F(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C6脂族羧酸基;苯甲酸基;該基團(tuán)是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;氨基;C1～C4烷基氨基;二烷基氨基，其中每個烷基部分是C1～C4;C1～C6脂族羧酰基氨基;苯甲?；被?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基和/或鹵素取代基;C1～C4鹵代烷基;氨基甲酰基;烷基氨基甲?；投榛被柞；?，其中烷基和每個烷基是C1～C4;羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑或反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1和R2是相同的或不同的，每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基，芐基，其中苯基部分是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);肉桂基;苯基;萘基;至少有一個取代基(b2)(下文定義)的苯基或萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);或鹵素原子;R3是氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基，芐基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);C2～C4脂族羧酰基;或苯甲?；摶鶊F(tuán)是未被取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);R4和R5是相同的或不同的，每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(下文定義)的取代的C1～C4烷基;芐基，該芐基是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);肉桂基;苯基;萘基;至少有一個取代基(b2)(下文定義)的苯基或萘基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);取代基(a2)羥基;鹵素原子;氰基;羧基;C2～C4烷氧基羰基和有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(下文定義);取代基(b2)C1～C4烷基;鹵素原子;C1～C4烷氧基;三氟甲基;羥基;氰基;氨基;氨基甲?；?苯氧基;C2～C6脂族羧?；?苯甲酰基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基選自包括C1～C2烷基，C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);C2～C4脂族羧酸基;苯甲酸基，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基選自包括C1～C2烷基，C1～C2烷氧基和鹵素原子的基團(tuán);羧基;和C2～C5烷氧基羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或C1～C6烷基;R2是苯基;至少有一個取代基(b2)(上文定義)的取代的苯基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)，(上文定義);R3是氫原子;C1～C4烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;C2～C4脂族羧?；?或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R4和R5是相同或不同的而且每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);
21.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或它們的鹽，其中R1是苯基;至少有一個取代基(b2)(上文定義)的取代的苯基;或有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R2是氫原子或C1～C6烷基;R3是氫原子;C1～C4烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;C2～C4脂族羧酰基或苯甲?；?，該基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義);R4和R5是相同或不相同的，而且每個代表氫原子;C1～C6烷基;至少有一個取代基(a2)(上文定義)的取代的C1～C4烷基;有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說基團(tuán)是未取代的或至少有一個取代基(b2)(上文定義)。
22.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1是氫原子或甲基或乙基;R2是苯基;至少有一個甲基和/或氯原子和/或三氟甲基和/或甲氧基取代基的取代的苯基;噻吩基;呋喃基;或至少有一個甲基和/或甲氧基和/或氯原子和/或三氟甲基取代基的噻吩基或呋喃基;R3是氫原子;C1～C2烷基;C2～C4脂族羧酰基;芐基;氰甲基;(C1～C4烷氧基)羰基甲基;或苯甲?；?R4和R5是相同的或不同的，而且每個代表氫原子;C1～C2烷基;或至少有一個C2～C3烷氧基羰基取代基的取代的C1～C2烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1是苯基;至少有一個甲基和/或氯原子和/或三氟甲基和/或甲氧基取代基的取代的苯基;噻吩基;呋喃基;或至少有一個甲基和/或甲氧基和/或氯原子和/或三氟甲基取代基的噻吩基或呋喃基;R2是氫原子或甲基或乙基;R3是氫原子;C1～C2烷基;芐基;氰甲基;(C1～C4烷氧基)羰基甲基;C2～C4脂族羧酰基;或苯甲?；?R4和R5是相同的或不同的，并且每個代表氫原子;C1～C2烷基;或至少有一個C2～C3烷氧基羰基取代基的取代的C1～C2烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件是這樣選擇的，使制備以下化合物6-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-甲基-6-(2-噻吩)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-苯基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-(對-氯苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-(對甲基苯基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑;6-甲基-7-(2-噻吩基)-1H-咪唑〔1，2-b〕吡唑;或其藥物上可用的鹽。
全文摘要
式(I)的化合物
文檔編號A61P29/00GK1040196SQ8910703
公開日1990年3月7日 申請日期1989年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月26日
發(fā)明者寺田敦祐, 和智一之, 宮沢八夫, 飯義夫, 長谷川和雄, 田端敬一 申請人:三共株式會社