專利名稱:制備—2-羥基吲哚-1-甲酰胺及其中間產(chǎn)物的方法
本發(fā)明是關(guān)于2-羥基吲哚-1-甲酰胺的制備方法，用2-羥基吲哚和氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，生成新的N-氯磺酰基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，然后將其水解為2-羥基吲哚-1-甲酰胺，所說的2-羥基吲哚-1-甲酰胺用作止痛劑和抗炎劑的中間體。
在Graf，Angew.chem.國際版，7，175(1968);Rasmussen等等，《化學(xué)評論》，389-390(1976)和szabo，Aldrichimica Acta 10，23(1977)中曾敘述過用包括胺的各種親核試劑和氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)，以制取N-氯磺酰基酰氨基衍生物，所說衍生物隨后水解以制備胺。
用例如三氟乙酸酐/二氟乙酸，使合適的(2-脲基苯基)乙酸環(huán)化的方法制取2-羥基吲哚-1-甲酰胺，在同時提交的Saul B Kadin美國專利申請DPC(PH)6795A中已進行了說明，Saul B Kadin申請的題目為“作為止痛劑和消炎劑的3-取代的2-羥基-1-甲酰胺”。
本發(fā)明的方法闡述了一種高產(chǎn)量制備式Ⅲ的2-羥基吲哚-1-甲酰胺和純化從易于獲得的起始原料制取的產(chǎn)品改良方法。
本發(fā)明提出一種方便的制備2-羥基吲哚-1-甲酰胺的方法，用氯磺?；惽杷狨ズ?-羥基吲哚的反應(yīng)產(chǎn)生新的中間體N-氯磺?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺。然后水解成-2-羥基吲哚-1-甲酰胺該方法、中間體和最終產(chǎn)物表示如下
式中R是氫原子或-CO-R′，其中R′將在后面定義;
X是在下列一組基團中選擇氫原子、氟原子、氯原子、溴原子，1-4個碳原子的烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，1-4個碳原子的烷氧基，1-4個碳原子的烷硫。三氟甲基、1-4個碳原子的烷基亞硫酰基、1-4個碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4個碳原子的鏈烷醇基、苯甲?；?、噻吩甲酰、2-4個碳原子的鏈酰氨基、苯甲酰氨基和每一個烷基有1-3個碳原子的N，N-二烷基氨磺酰;y從下列基團選擇氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的烷硫基和三氟甲基;
或x和y合起來時表示4，5-5，6-或6，7-亞甲二氧基團和4，5-、5，6-或6，7-亞乙二氧基團;
或x和y合在一起時并與鄰近碳原子相連時，形成二價基團z式中，z從下列基團選擇
這里，w是氧原子或硫原子。
化學(xué)式Ⅲ的化合物(其中R是氫原子)是制備式Ⅳ的止痛和消炎化合物的重要中間產(chǎn)物。
式中x和y定義如下;
并且R1從下列一組基團中選擇1-6個碳原子的烷基、3-77個碳原子的環(huán)烷基、4-7個碳原子的環(huán)鏈烯基、苯基、被取代了的苯基、烷基中有1-3個碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3個碳原子，苯基為被取代了的)，苯氧烷基(烷基中有1-3個碳，苯氧基為被取代了的)，烷基中有1-3個碳原子的硫代苯氧基烷基，萘基、雙環(huán)〔2，2，1〕庚烷-2-基，雙環(huán)〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。
其中，用來取代所說的被取代的苯基、所說(被取代苯基)烷基和所說的(被取代苯氧基)烷基的取代基從下列基團中選擇氟原子、氯原子、溴原子、1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的烷氧基和三氟甲基;N是0，1或2;Q是從下列一組化合物中選擇得來的二價基呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1、2、3-硫代二唑，1、3、4-硫代二唑，1、2、5-硫化二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是氫原子或是1-3個碳原子的烷基。
有利于式Ⅳ的優(yōu)良化合物是式中(ⅰ)x、y有一個是氫原子，另一個是5-或6-氯氟或三氟甲基;或者(ⅱ)x是5-氯或5-氟，而y是6-氯或6-氟。上述的化合物和式Ⅳ的其他化合物相比，顯示出較高水平的止痛和消炎作用。
這樣，本發(fā)明的方法是用于制備式Ⅳ止痛、消炎化合物，式中x、y和R1定義如前，這些化合物是2-羥基吲哚衍生物，下式的雙環(huán)酰胺
特別是這些止痛、消炎劑在1位上有一個甲酰氨基取代基(-C(C＝O)-NH2)，和在2-羥基吲哚3位上有一個酰基取代基(-C(C＝O)-R1)和苯并環(huán)進一步被x和y基團取代。x、y也可是前面定義的某些一價的取代基，當(dāng)x，y在苯并環(huán)相鄰碳原子上時表示一個亞甲二氧基(-OCH2O-)或亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)，再進一步，當(dāng)x、y和2-羥基吲哚的苯并環(huán)上的相鄰碳原子連在一起時，能形成一個二價基團z，這樣，當(dāng)z和它相連的碳原子連在一起時形成一個稠合碳環(huán)或稠合雜環(huán)。前面已列舉了某些二價基團z(例如z1-z5)。這樣，當(dāng)z是z1，x和y與它們相鄰碳原子連在一起時表示一個稠合環(huán)戊烷環(huán)，而當(dāng)z是z5，x和y與它們相連的碳原子連接在一起時表示一個稠合呋喃或噻吩環(huán)。此外，可以理解的當(dāng)z是z4或z5時，z基團可以由兩種可能的途徑的任一種連結(jié)起來。x和y在C-5位和C-6位并且他們是z5，則式Ⅳ包含有下列兩種結(jié)構(gòu)式
前邊提過，式Ⅲ的化合物是從式(Ⅰ)的適當(dāng)?shù)?-羥基吲哚由上述兩步程序制備的。用那些技術(shù)上熟練的已知制備所需的2-羥基吲哚。下列參考文獻敘述各種2-羥基吲哚的制備《雜環(huán)化合物化學(xué)》，吲哚、第二部，Edited by Houlihan，Wiley-Interscience，N.Y.，PP.142-143(1973);"Rodd′s chemistry of Carbon Compound" Second Edition，Edited by S.Coffey;卷五-A，Elsevier Scientific Publishing Company，PP.448-450，(1973);Walker，J.Am.chem.Soc，77，3844-3850(1955);Wright etal.J.Am.chem.Soc，78，221-225(1956);Mc Evoy etal，J.Org.Chem.38，3350(1973);Gassman etal，Tetrahedron 24，6093(1968);Protiva et al，coll.Czech，chrm.comm.44，2108(1979);和美國專利3，882，236號;4，006，161號，和4，160，032號，另外，也在此提出具有代表性的取代2-羥基吲哚制備方法。用適當(dāng)?shù)氖降蘑窕衔?式中R是氫原子)?；频檬舰衿鹗荚?式中R是-CO-R1，R1定義如前)用的是本技術(shù)領(lǐng)域：
里熟練技術(shù)人員所知的方法。例如根據(jù)標準步驟，在低級鏈烷醇溶劑中(如乙醇)，并在有低級鏈烷醇溶劑堿金屬鹽(例如乙醇鈉)存在下，用式(Ⅰ)化合物與式R1-C(＝O)-OH的適當(dāng)酸的活化衍生物反應(yīng)連接半個?；?CO-R1?；瘜W(xué)式R1-C(＝O)OH的酸的典型衍生物常常包括化學(xué)式R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3及R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4的酸酐和?；戎校€包括式R1-C(＝O)-OR4的簡單烷基酯，式中R3是大體積的低分子量烷基，如叔丁基，R4是低分子量烷基團。通常使用少量過量的化學(xué)式R1-C(＝O)-OH的酸的衍生物為基礎(chǔ)，加入1-2當(dāng)量的醇鹽。化學(xué)式R1-C(＝O)OH酸的衍生物和式Ⅰ(式中R是氫原子)的化合物之間的反應(yīng)通常在0至25℃開始。然后通常在+50至130℃的溫度范圍內(nèi)加熱反應(yīng)混合物，80℃左右較佳以使反應(yīng)完全。在這種條件下，反應(yīng)時間常常用幾小時(如2小時)直到幾天(如兩天)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，用過量的水稀釋并酸化。用過濾或溶劑萃取標準步驟回收式Ⅰ(式中R是-CO-R1)的產(chǎn)物。
本發(fā)明方法的第一步是用氯磺酰異氰酸酯和適當(dāng)?shù)?-羥基吲哚在惰性反應(yīng)溶劑介質(zhì)中進行反應(yīng)，惰性反應(yīng)溶劑介質(zhì)是指與氯磺酰異氰酸酯或式Ⅱ產(chǎn)物2-羥基吲哚-1-氯磺基酰胺不起反應(yīng)的溶劑。上述溶劑不必導(dǎo)致反應(yīng)物完全溶解。有代表性的溶劑是二烷基醚(如乙醚，異丙醚);芳香烴(如苯、二甲苯、甲苯);鹵代烴(如二氯甲烷，三氯甲烷)和乙腈。
反應(yīng)通常在-20℃到所使用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。一般說來，有利的反應(yīng)溫度是25℃至110℃。如果需要，溫度降至-70℃也能應(yīng)用，然而，實際，通常避免溫度降至零度以下。
2-羥基吲哚和氯磺酰異氰酸酯通常在從等摩爾到30%過量的氯磺基異氰酸酯摩爾比例范圍反應(yīng)。例如1∶1到1∶1.3大量過剩的氯磺酰異氰酸酯看來沒有提供優(yōu)點并且從經(jīng)濟原因來說也不使用。
如此產(chǎn)生的式Ⅱ的氯磺酰胺衍生物如果需要的話可以被分離出，或在同一個反應(yīng)容器中無需分離便能直接轉(zhuǎn)化成式Ⅲ的化合物。用已知的那些熟練步驟(如過濾，溶劑蒸發(fā)，萃取)，可以達到分離式Ⅱ的氯磺酰胺基化合物中間體。
本方法第二步用水，酸的水溶液或堿的水溶液處理化學(xué)式Ⅱ化合物時(可以將它離析也可以不離析)來完成氯磺酰氨衍生物的水解作用。通常單獨用水作水解劑更為有利，即使在水解步驟中包括兩相時也是如此。水解速率相當(dāng)快，以便克服任何反應(yīng)物的可溶性問題。此處，從大規(guī)模反應(yīng)的觀點看，單獨用水比起其它水解方法更為經(jīng)濟。
使用有機或無機酸水溶液作水解劑有時克服了兩相反應(yīng)系統(tǒng)的發(fā)展。當(dāng)使用乙酸水溶液時常有這種情況。酸的量對于水解步驟不是關(guān)鍵性的。它可以在少于等摩爾量到大于等摩爾量。所使用酸的溶度也不是關(guān)鍵的。通常當(dāng)酸的水溶液用于水解步驟時，大約每摩爾化學(xué)式Ⅱ化合物用0.1MOLE到3MOLE的酸。為了易于操作通常使用1-6摩爾的酸濃度。在分離出式Ⅱ中間產(chǎn)物和期望單一相水解混合物時，往往求助于酸的水溶液。有代表性的酸是鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，檸檬酸和苯酸。
式Ⅳ的化合物是由式Ⅲ的適當(dāng)?shù)幕衔?-羥基吲哚-1-甲酰胺制備的。這里在式Ⅲ中R是氫原子，且x、y定義如前。用取代基〔-C(＝O)-R1〕連接到2-羥基吲哚環(huán)3位上來完成。通過上述的式Ⅲ化合物與式R1-C(＝O)-R1連接上。在有1至4等當(dāng)量的堿性劑存在時，用1摩爾當(dāng)量或稍過量的式R1-C(＝O)OH的化合物的活性衍生物，在情性溶劑中處理上述式Ⅲ化合物的方法進行反應(yīng)。情性溶劑至少能溶解一種反應(yīng)物且對反應(yīng)或產(chǎn)物均不會產(chǎn)生不利影響。然而在實踐中經(jīng)常使用極性的，對質(zhì)子有惰性的溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜。使用一般方法活化式R1-C(＝O)OH的酸，例如酰基鹵(如?；?、對稱酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1與受阻低分子量羧酸混合物的酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3，式中R3是大體積的低級烷基團，如叔丁基和混和的羧酸一碳的酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4(式中R4是低分子量烷基團)都可以使用。此外象N-羥基亞酰胺酯(如N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯)、4-硝基苯酯、硫羥酯(如硫羥苯酯)和2、4、5-三氯苯酯，諸如此類的也能使用。在R1是雜芳基(例如呋喃)的情況下，當(dāng)-C(＝O)-R1取代基連接到化學(xué)式Ⅲ(式中R是氫)2-羥基吲哚化合物3位上的時候，R1-C(＝O)-O-R4式的簡單烷基酯(式中R4是低分子量烷基(如乙基)有時可作為式R1-C-(＝O)-OH的酸的活化衍生物。
多種堿性劑可以用于化學(xué)式R1-C(＝O)OH的酸的活性衍生物和化學(xué)式Ⅲ(式中R是氫原子)化合物之間的反應(yīng)。然而，更可取的堿性劑是叔胺類，例如三甲胺，三乙胺，三丁胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
化學(xué)式R1-C(＝O)-OH的酸的活性衍生物和式Ⅲ(式中R是氫原子)的化合物之間的反應(yīng)通常是在-10℃至25℃溫度范圍內(nèi)進行。反應(yīng)時間通常是從30分種到幾小時。反應(yīng)結(jié)束時反應(yīng)介質(zhì)常常是用水稀釋并酸化，然后通過過濾能回收產(chǎn)物。再用諸如重結(jié)晶的標準方法純化產(chǎn)物。
式Ⅳ的化合物的止痛作用在老鼠身上已被證明，通過施用2-苯基-1、4-苯醌(PBQ)阻止了老鼠腹部過度收縮。使用的方法是基于西格蒙德等的Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95729-731，1957。該法適于高容許量(請參看Milne和Twomey.Agents and Actions1031-37，1980)。這些試驗中所使用的是白化體CF-1系Canworth雄鼠，重量約為18-20g。所有老鼠在試驗和施用藥物之前禁食一夜。
在具有乙醇(5%)磷乳620(聚氧乙烯脂肟酸酯的混合物，5%)和鹽水(90%)組成的載體液中溶解或懸浮式Ⅳ的化合物。這個載體液還起著控制作用。用藥量按照對數(shù)分等級(例如……0.32、1.0、3.2、10、32、……mg/kg)，施藥方法是口服，用各種濃度以允許在每公斤鼠中用10ML的恒定注射液。用前述的Milne和Twomey方法去決定效力。老鼠在口服化合物處理1小時，再按2mg/kg標準在腹膜中接受PBQ。然后將單個老鼠立即放置在溫暖的有機玻璃容器中，在施用PBQ5分鐘后，記錄腹部收縮率5分種。止痛的等級(%最大允許接觸量)是根據(jù)與同一天對照動物相比腹部收縮抑制計算的。至少四次這樣的測定(N≥5)提供產(chǎn)生50%的MFE，用藥量反應(yīng)數(shù)據(jù)和將腹部收縮數(shù)減少為對照收縮量50%的最佳估量。
根據(jù)規(guī)范的鼠足引入角叉菜膠水種試驗(Winter et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544、1963)，在大鼠身上已證明了式Ⅳ的化合物的抗炎作用。
將體重為150g到190g的未被麻醉的成熟雄性白化體鼠編號，稱重，并且右側(cè)踝部做上標志。每只爪子浸漬在汞中，并恰好到標志處。汞被裝在一個連有Statham壓力傳感器的玻璃圓筒中。傳感器的輸出信號通過控制單元饋給微伏表。由于浸泡的爪讀出了汞體積的變化。用管飼法供給藥物。施用藥物1小時后，在有標志的爪子足底組織上注射0.5ML1%的角叉菜膠溶液導(dǎo)致水腫。此后立即測量注射過的足部體積。注射角叉菜膠3小時后的體積量構(gòu)成了特性曲線。
式Ⅳ化合物的止痛作用可用來治療動物(包括人類)的急癥，減輕其通苦，例如手術(shù)后痛苦和創(chuàng)傷痛苦。利用上述化合物的抗炎作用治療動物(包括人類)慢性疾病，控制疾病炎癥，例如關(guān)節(jié)炎，尤其是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
當(dāng)化學(xué)式Ⅳ的化合物用于上述目的之一時;它僅僅能治療哺乳動物。根據(jù)口服或非經(jīng)腸道的(包括靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi))貫用藥方法，或更可取的是混合藥物中與藥理上可接受的載體或稀釋劑在一起使用。
在包括一個式Ⅳ的混合藥物中，載體對活性組分的重量比例通常是在1∶4至4∶1的范圍內(nèi)變化，且較佳比例是1∶2到2∶1。然而，在給定的情況下，選擇比例將取決于活性組分的可溶性、期望的劑量和嚴格的用藥方法諸因素。
如用于口服，上述式Ⅳ的化合物可以以片劑，膠囊、或以水溶液或懸浮液形式施用。用作片劑的載體(賦形體)通常包括有乳糖和糧食淀粉。當(dāng)需用口服的懸浮水溶液時，使活性組分與懸浮劑和乳化劑混和。如果需要的話，可如入一定量的糖和/或香料。對于肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)，通常使用由活性組分制備的無菌溶液。適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖該溶液的PH值。對于靜脈使用，溶質(zhì)的總濃度應(yīng)調(diào)制以給出制備等滲濃度。
當(dāng)化學(xué)式Ⅳ的化合物被用于人類時，日常藥用量常取決于醫(yī)囑，或隨著人的年齡、體重和每人疾病的特殊變化。也與病人癥狀的嚴重性有關(guān)。然而，為了減輕重癥病人痛苦，藥物有效施用量在大多數(shù)情況下，需用0.1至1.0g(例如每四小時至六小時一次)。作為消炎劑使用的慢性病，其施用量在大多數(shù)場合下有效用藥量為每天0.5至3.0g?？梢砸淮畏部梢苑謳状畏?。另一方面，在某些情況下，需要使用的劑量可超過這個限度。
為了進一步說明本發(fā)明目的，下面給出了一些實施例和制備方法。但并未作出很大努力去得到所說實施例和制備方法的最優(yōu)產(chǎn)率。
例一2-羥基吲哚-1-甲酰胺在含有2-羥基吲哚(0.94g、7.1mmole)的乙醚(30ml)混合物中加入氯磺酰異氰酸酯(1.2g，8.4mmloes)，此反應(yīng)在室溫下攪拌20小時。在真空中除去乙醚、殘馀物用水(10ml)和1N鹽酸(10ml)處理。加入乙酸乙酯(125ml)，攪拌此混合物一小時。分離乙酸乙酯相，用1NHCl(1×50ml)、鹽水(2×100ml)洗滌，干燥(mgso4)。濃縮得到0.97g(77%)的粗產(chǎn)物。乙醇中重結(jié)晶得到0.18g產(chǎn)物，其熔點為178°-180°。
例二2-羥基吲哚-1-甲酰胺含有2-羥基吲哚(5.86g，44.mmoles)的甲苯(160mol)混合物共沸1小時以干燥甲苯。然后，加入氯磺酰異氰酸酯(7.49g，52.8mmole)。立即將氯化氫放出?；旌衔飻嚢琛⒒亓?5分種，然后冷卻到室溫。把水(50ml)加入到此冷卻的混合物中(開始先將一些氯化氫放出)且攪拌此混合物1.5小時。形成的固相通過過濾和干燥來收集(4.10g)。濾液用乙酸乙酯(100ml)來萃取，得到萃取物用鹽水(2×100ml)洗滌并干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)此萃取物得到4.16g的固體。此固體通過溶解在乙腈(200ml)中重結(jié)晶隨后在減壓下濃縮此溶液至75ml。濾出已分離的少量不定形物質(zhì)，濾液在減壓下漂白、濃縮到大約50ml體積，然后加晶種。濾出干燥分離的暗紅色晶體(3.0g;38%)。得到的產(chǎn)物與例Ⅰ相同。
例三2-羥基吲哚-1-甲酰胺把氯磺?；惽杷狨?15.6g，0.11mol)加入到含有2-羥基吲哚(13.3g，0.1mol)的甲苯(150mol)淤漿中，且將此反應(yīng)混合物在蒸汽浴上加熱10分種(清晰的溶液大約在3分種內(nèi)形成隨后幾乎立即形成沉淀物)。然后在冰浴中冷卻30分種，把固相濾出，在空氣中干燥。
把象這樣得到的氯代亞磺酰氨基中間體加到乙酸與水(240mol)混合比為2∶1的溶液中，得到的淤漿在蒸汽浴上加熱10分種。將其在冰浴中冷卻，濾掉白色不合格固體并在空氣中干燥。母液濃縮至膏狀，將其過濾得到1.2g產(chǎn)物。收集起來的固體大約250ml的乙醇中重結(jié)晶;收率＝11.48g(65%)。與例一得到的產(chǎn)物相同。
例四6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺如同例二步驟，用6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚(1.0g，6.0mmole)、氯磺酰基異氰酸酯(103g，73mmole)。甲苯(30ml)制備題目化合物。水(5ml)用于水解步驟。產(chǎn)率為0.58g46%。熔點為200-203℃。
分析計算對C10H9N2O2FC，57.69;H，4.36;N，13.46實施值C，57.02;H，4.41;N，12.85氯代亞磺酰胺基中間體試樣在水解前除去，在經(jīng)過質(zhì)譜分析后得到精確質(zhì)量測定C10H8N2O4SCI307.9848例五-十三取代-2-羥基吲哚-1-甲酰胺根據(jù)例三步驟由適當(dāng)?shù)娜〈?2-羥基吲哚制備下列化合物。(見表Ⅰ)例十四5，6-亞甲二氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺用5、6-亞甲二氧基-2-羥基吲哚與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)制備5、6-亞甲二氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，隨后使用例三的步驟水解。從乙酸中重結(jié)晶后，產(chǎn)品在237-238℃(分解)熔化。
例十五通過適當(dāng)?shù)?-羥基吲哚與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著用例3方法水解就制備出下列的三環(huán)化合物
X和Y＊4-CH2-CH2-CH2-55-CH2-CH2-CH2-66-CH2-CH2-CH2-CH2-75-CH＝CH-CH＝CH-65-O-CH2-CH2-65-CH2-CH2-O-65-S-CH2-CH2-65-O-CH＝CH-65-S-CH＝CH-65-CH＝CH-S-6＊在這個系列中，分子式左邊的數(shù)字指出分子式的這端連接到2-羥基吲哚環(huán)的位置，右邊的數(shù)字指出分子式的另一端連接在2-羥基吲哚環(huán)上的位置。
例十六6-甲硫基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺把氯磺酰基異氰酸酯(5.66g，0.4mole)于5℃-10℃。加入到6-甲硫基-2-羥基吲哚溶入乙腈(60ml)的淤漿中，一攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后把水(100ml)加入到上述的混合液中并很好地攪拌10分種。這個水溶液用乙酸乙酯(600ml)萃取，依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、在減壓下蒸發(fā)得到灰色固體，此固體用乙腈重結(jié)晶。產(chǎn)率＝3.0g。從母液中又得二次產(chǎn)物0.71g?？偖a(chǎn)率＝3.71g(50.6%);熔點為176°-179℃。
例十七5、6-二甲氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺緊接例十六的步驟，從5、6-二甲氧苓-2-羥基吲哚(8.0g、0.042mole)，氯磺酰基異氰酸酯(7.08g，0.05mole)和乙腈(75ml)制備出標題化合物。經(jīng)過乙酸乙酯萃取物的蒸發(fā)得到的粗產(chǎn)物用乙腈/乙酸(1∶1)再結(jié)晶。產(chǎn)率＝6.02g，(60%)熔點206.5°-209℃。
相同地，由5、6-亞甲氧基-2-羥基吲哚制備5、6-亞甲氧基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。
例十八6-三氟甲基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺把氯磺基異氰酸酯(6.65g0.047mole)加入到含有6-三氟甲基-2-羥基吲哚(9.0g0.04mole)的乙腈(80ml)的淤漿中，并且將此混合物攪拌45分鐘。然后加入水(100ml)，攪拌1小時。濾掉形成的沉淀物，由乙腈重結(jié)晶得到0.92g的題目產(chǎn)物。用乙酸乙酯(300ml)從反應(yīng)混合物的水溶液中萃取濾液，隨后在MgSO4上干燥萃取物，然后在減壓下蒸發(fā)，用乙腈重結(jié)晶又得到2.2g產(chǎn)物。
通過收集從乙腈重結(jié)晶來的母液又回收產(chǎn)品(1.85g)，在減壓下濃縮回收此附加產(chǎn)物總產(chǎn)率＝4.97g(51%)濃點207.5°-210°。
例十九-二十四使用適當(dāng)?shù)娜〈?-羥基吲哚，重復(fù)例十八的步驟得到下列化合物。(見表Ⅱ)
例二十五3-(2-呋喃甲酰)-6-氟化-2-羥基吲哚-1-甲酰胺大體上遵循例十八的步驟，用3-(2-呋喃甲酰)-6-氟代-2-羥基吲哚(0.30g，1.2mmole)、氯磺酰異氰酸酯(0.20g，1.4mmole)乙腈(15ml)，和水(10ml)可制得題目產(chǎn)物，產(chǎn)率＝0.060g，17%，熔點＝231-235℃。
例二十六取代2-羥基吲哚-1-氯代氨磺酰繼例十六的步驟，用適當(dāng)?shù)娜〈?2-羥基吲哚作為反應(yīng)劑。在水解步驟之前，如果有固體出現(xiàn)，則用過濾回收中間體氯磺基衍生物;如果沒有沉淀生成，則用蒸發(fā)，由小體積的反應(yīng)混合物中回收。把如此得到的中間體試樣進行精確質(zhì)量測定(見表Ⅲ)。
a＝甲苯作溶劑例二十七6-苯基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺把含有4.5g(21.5mmole)6-苯基-2-羥基吲哚的100ml甲苯和25ml四氫呋喃混合物加入到2.2ml(25.8mmole)的氯磺酰異氰酸酯中，同時攪拌，并恒溫5℃。在0°-5℃時連續(xù)攪拌1小時，然后加入100ml的水。用過濾方法回收固相并將其加到40ml的冰醋酸和80ml水的混合液中。所得混合物在100℃時加熱1小時，冷卻、過濾。干燥殘余物得到3.1g的標題化合物，熔點為188-189℃。
例二十八5-苯甲苯?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺把10.1g(42mmole)的5-苯甲?；?2-羥基吲哚，4.4(51mmole)的氯磺酰異氰酸酯和300ml的四氫呋喃混合物在室溫下攪拌6小時。然后在真空下用蒸發(fā)去掉溶劑。把殘余物加到150冰。醋酸和300ml水的混合物中，所得混合物在回流下加熱2小時。冷卻此反應(yīng)混合物，用傾析法去掉上層清液。剩下的粘合殘余物在乙腈中研制得到固體，過濾固體并在1∶1的N-丙醇與乙腈中重結(jié)晶回收。這樣得到4.1g固體的標題化合物，熔點210-211℃。
例二十九5-乙酰-2-羥基吲哚和5-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚與氯磺基異氰酸酯反應(yīng)，隨后用含水乙酸水解，基本上根據(jù)例二十八的步驟得到下列化合物5-乙酰-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，產(chǎn)率34%，熔點225℃(有分解)(由CH3CN)和5-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，產(chǎn)率51%，熔點200℃(分解)(從CH3OH/CH3CN)。
例三十3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚-甲酰胺把0.52ml5.9mmole)的氯磺酰異氰酸酯加入到含有1.5g(5.4mmole)的3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚的15ml干乙腈的攪拌過的淤漿中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，取出少量樣品，過濾、在真空中蒸發(fā)，得到少量的N-氯磺?；?3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，其熔點為169℃。把30ml水?dāng)嚢柘戮徛尤胧Ｓ嗟姆磻?yīng)混合物中，且連續(xù)攪拌1小時。然后把反應(yīng)混合物倒入含有冰塊的50mlN鹽酸中，得到混合物攪拌20分種。過濾，并分別用水和二異丙基醚洗所得黃色固體，在冰醋酸中重結(jié)晶回收黃色固體200mg，此固體為第一次收獲的題目化合物，其熔點為213-215℃。已經(jīng)回收了一次的母液又沉淀出黃的固體，此固體經(jīng)過過濾回收得到470mg第二次收獲的標題化合物，并將其在冰醋酸中重結(jié)晶，與第一次收獲產(chǎn)物合起來用冰醋酸再重結(jié)晶。這就得到了280mg的標題化合物。其熔點為232-234℃(附表Ⅰ、Ⅱ在21頁22頁上)制備一5-氯-2-羥基吲哚把40ml(0.826mol)的水合肼加入到含有100g(0.55mol)5-氯靛紅攪拌過的淤漿930ml乙醇中，結(jié)果形成紅色溶液。此溶液在回流下加熱3.5小時，在此時間內(nèi)出現(xiàn)沉淀。攪拌此反應(yīng)混合物一整夜，過濾回收沉淀物得到5-氯-3-亞聯(lián)氨基-2-羥吲哚的黃色固體，在真空干燥箱中干燥。干燥后固體重105.4g。
然后把干燥的固體于10分種內(nèi)分批添加到含125.1g的乙醇鈉
的900ml無水乙醇溶液中，得到的溶液在回流下加熱10分種，在真空中濃縮成膠質(zhì)固體，將此膠質(zhì)固體溶入400ml水中，把這樣得到的水溶液用活性炭脫色，然后倒入含有冰塊的1升水和180ml濃鹽酸混合物中，褐色固體沉淀下來，過濾回收，用水充分洗滌。將此固體干燥然后用乙醚洗滌。最后，用乙醇重結(jié)晶得到48.9g的標題化合物，其熔點193-195℃(此時分解)。
用類似的方法，用水合肼和乙醇鈉在乙醇在乙醇中依次處理5-甲基靛紅，使其轉(zhuǎn)變成5-甲基-2-羥基吲哚。產(chǎn)物熔點為173-174℃。
制備二4、5-二甲基-2-羥基吲哚和5、6-二甲基-2-羥基吲哚用“有機合成”第一卷327頁描述的方法，用水合氯醛與羥(基)胺反應(yīng)將3、4-二甲基苯胺轉(zhuǎn)化成3、4-二甲基肟基乙酰苯胺，根據(jù)Baker et al.，Journal of organic chemistry，17，149(1952)的辦法，用硫酸環(huán)化3、4-二甲基-N-肟基乙酰苯胺，得到4、5-二甲基靛紅(熔點225-226℃)和5、6-二甲基靛紅(熔點217-218℃)。
實質(zhì)上，按照制備一的步驟，經(jīng)過水合肼及乙醇中的乙醇鈉處理4、5-二甲基靛紅被轉(zhuǎn)化成4、5-二甲基-2-羥基吲哚，其熔點為245.5至247.5℃。
同樣，按照制備一的步驟，經(jīng)過水合肼及乙醇中的乙醇鈉處理，5、6-二甲基靛紅被轉(zhuǎn)變成5、6-二甲基-2-羥基吲哚，其熔點為196.5-198℃。
制備三4-氯-2-羥基吲哚和6-氯-2-羥基吲哚A肟基-3-氯代乙酰苯胺把419g(2.96mol)硫酸鈉在加入含有113.23(0.686mol)攪拌過的水合氯醛的2升水的溶液中，隨后加入由89.25g(0.70mol)3-氯代苯胺62ml濃鹽酸和500ml水制成的溶液。形成了稠密沉淀物。然后把反應(yīng)混合物在攪拌下加入到含有155g(2.23mol)羥胺的500ml水溶液中。連續(xù)攪拌并使反應(yīng)混合物慢慢加熱維持在60至75℃之間，大約需6小時，在此時間內(nèi)為便于攪拌再加1升水。冷卻反應(yīng)混合物，過濾回收沉淀物。濕的固體干燥后得到136.1g肟基-3-氯代乙酰苯胺。
B、4-氯靛紅和6-氯靛紅把136g的肟基-3-氯代乙酰苯胺在攪拌下加入到已預(yù)熱為70℃的775ml濃硫酸中，加入的速率要使反應(yīng)介質(zhì)溫度維持在75℃到85℃之間。當(dāng)所有固體加完時，加熱反應(yīng)混合物到90℃再維持30分種。然后冷卻反應(yīng)混合物(在攪拌下)，緩慢地倒入大約2升的冰中。為維持溫度低于室溫可再加入一些冰。一種橙紅色沉淀物生成，過濾回收此沉淀物，用水洗滌并干燥。用2升水將生成固體制成漿狀，并將其倒入大約700ml的3N氫氧化鈉中。過濾此溶液，用濃鹽酸將溶液PH值調(diào)到8，此時，加入由80份水和20份濃鹽酸組成的混合物120ml。沉淀出的固體過濾回收，用水洗滌干燥得到50g的粗4-氯靛紅。把已回收的4-氯靛紅的濾液進一步用濃鹽酸酸化到PH值為0，于是形成了進一步的沉淀。過濾回收，水洗，干燥，得到43g的6-氯靛紅。
將粗的4-氯靛紅用乙酸重結(jié)晶得到43.3g的物質(zhì)，熔點為258-259℃。
將粗的6-氯靛紅用乙酸重結(jié)晶得到36.2g熔點為261-262℃的物質(zhì)。
C、4-氯-2-羥基吲哚把17.3ml的水合肼加入到含有43.3g4-氯靛紅的350ml攪拌過的乙醇淤漿中，然后在回流下如熱反應(yīng)混合物2小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾回收沉淀物得到43.5g4-氯-3-亞聯(lián)氨基-2-羥基。熔點235-236℃。
把43.5g的4-氯-3-亞聯(lián)氨基-2-羥基吲哚分批加到攪拌過的含有22g鈉的450ml無水酒精溶液中，生成的溶液在回流下加熱30分種。將已冷卻的溶液濃縮呈膠狀，將其溶入400ml的水中用活性炭脫色。把生成的溶液倒入1升水和45ml濃鹽酸的混合物中。過濾已形成的沉淀物，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到22.4g的4-氯-2-羥基吲哚。熔點為216-218℃(有分解)。
D、6-氯-2-羥基吲哚上面的C大體相似，36.2g的6-氯靛紅與水合肼反應(yīng)，接著與含有乙醇鈉的乙醇反應(yīng)，得到了14.2g的6-氯-2-羥基吲哚，其熔點為196-198℃。
制備四5，6-二氟-2-羥基吲哚和制備3中A、B部分方式相似，用水合氯醛及羥胺與3，4-二氟苯胺反應(yīng)，然后用硫酸環(huán)化，得到5，6-二氟靛紅。按制備一的方式，用水合肼與5，6-二氟靛紅反應(yīng)，再加入含有甲醇鈉的甲醇，得到標題化合物，其熔點187-190℃。
制備五5-氟-2-羥基吲哚把含有10.8g(0.1mol)叔丁基次氯酸鹽的25ml二氯甲烷一滴滴地加到攪拌過的含有11.1g(0.1mol)4-氟代苯胺的200ml二氯甲烷中，維持-60到-65℃。在-60℃到-65℃下連續(xù)攪拌10分種，然后將其加入到含13.4g(0.1mol)乙基2-(甲硫基)乙酸酯的25ml二氯甲烷中。在-60℃連續(xù)攪拌1小時，然后在-60到-65℃一滴滴地加入含11.1g(0.11mol)三乙胺的25ml二氯甲烷。撤去冷卻浴，當(dāng)反應(yīng)混合物升溫至室溫度時，加入100ml水，分離各相，用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于350ml的二乙醚中，在在二乙醚中已加入40ml的2N鹽酸。此混合物在室溫下攪拌一夜分離各相，用水洗滌乙醚相，接著再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)乙醚相，在真空中蒸發(fā)得到17g的橙棕色固體并在異丙醚中研制。用乙醇重結(jié)晶此固體，得到5.58g的5-氟-3-甲硫基-2-羥基吲哚，熔點151.5-152.5℃。
分析C9H8ONFSC，54.80;H，4.09;N，7.10%實測C，54.74;H，4.11;N，7.11%把上面的5-氟-3-甲硫基-2-羥基吲哚(986mg，5.0mmol)加到含有2茶匙阮內(nèi)鎳的50ml無水乙醇中。然后回流，加熱此反應(yīng)混合物2小時。傾析去掉催化劑，用無水乙醇洗滌。在真空中蒸發(fā)此歸并在一起的乙醇溶液，殘余物溶入二氯甲烷中。干燥(Na2SO4)此二氯甲烷溶液，在真空中蒸發(fā)得到475mg的5-氟-2-羥基吲哚，熔點121-134℃。
用相似的方法，使4-三氟甲基苯胺與叔丁基次氯酸鹽，乙基2-(甲硫基)乙酸酯和三乙胺反應(yīng)，再加上用阮內(nèi)鎳還原3-硫甲基-5-三氟甲基-2-羥基吲哚，得到5-三氟甲基-2-羥基吲哚，熔點189.5-190.5℃。
制備六6-氟-5-甲基-2-羥基吲哚加熱11.62g(57.6mmol)N(2-氯乙酰)-3-氟-4-甲基苯胺和30.6g(229.5mmol)無水氯化鎂的緊密混合物到210-220℃。4小時后，冷卻此反應(yīng)混合物，然后加入到100ml1N鹽酸和50ml冰中。褐色固體形成，過濾收集，用無水乙醇重結(jié)晶。得到三個物質(zhì)，依次重為4.49g，2.28g和1.0g。前兩個物質(zhì)包含有(4-氟-5-甲基和6-氟-5-甲基-2羥基吲哚)異構(gòu)體混合物。重1.0g的物質(zhì)進一步用水重結(jié)晶，得到280mg標題化合物，熔點168.5-171℃。
制備七6-苯基-2-羥基吲哚把50ml二甲基亞砜加入到3.46g(0.072mole)氫化鈉中，隨后將含有8.2ml(0.072mole)丙二酸二甲酯的10ml二甲基亞砜逐滴加入，并同時攪拌。在加完上述溶液后，持續(xù)攪拌1小時，然后，加入溶有10g(0.036mol)4-溴-3-硝基二苯基的50ml二甲基亞砜，反應(yīng)混合物加熱到100℃，1小時，冷卻，倒入含有5g氯化銨的冰-水混合物中。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)得到一種油，在硅膠上色譜分離，用乙醇重結(jié)晶得到6g二甲基2-(3-硝基-4-聯(lián)苯基)-丙二酸，熔點82-83℃。
把一份(5克)上面得到的硝基化合物，在50ml四氫呋喃和10ml甲醇混合物液中，用氫在鉑催化劑上還原，大約5Kg/cm2壓力下，得到相應(yīng)的胺。后一化合物在乙醇中回流16小時，然后用溶劑蒸發(fā)回收產(chǎn)品且從甲醇中重結(jié)晶得到1.1g的乙基6-苯基-2-羥基吲哚-1-一甲酰胺，熔點115-117℃。
把上面的醋酸乙酯(1.0g)和100ml6N鹽酸在回流下加熱3小時，且在室溫下放置3天。過濾回收固體，干燥，得到700mg6-苯基-2-羥基吲哚，熔點175-176℃。
制備八5-乙?；?2-羥基吲哚把27g(0.202mole)的氯化鋁加入到95ml二硫化碳中，然后逐滴添加含有3ml(0.042mole)乙酰氯的5ml二硫化碳溶液同時攪拌。持續(xù)攪拌5分種，然后加入4.4g(0.033mole)的2-羥基吲哚，所得混合物在回流下加熱4小時，冷卻。用傾析法去掉二硫化碳，殘余物在水中研制，過濾回收。干燥后，得到3.2g標題化合物，熔點225-227℃。
2-羥基吲哚在氯化鋁存在下與苯甲酰氯和2-噻吩甲酰氯反應(yīng)，大體上按照上述步驟可得到下列化合物5-苯甲?；?2-羥基吲哚，熔點203-205℃(從CH3OH)和5-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚，熔點211-213℃(從CH3CN)。
制備九通過溴化2-羥基吲哚可制備5-溴-2-羥基吲哚。進一步看Beckett et al的Tetrahedron，24，6093(1968)和Sumpter et al，的Journal of the American Chemical Society，67，1656(1945)。
根據(jù)制備一的方法，用5-正丁基靛紅與水合肼反應(yīng)接著再與含有甲醇鈉的乙醇反應(yīng)可制備5-正丁基-2-羥基吲哚。根據(jù)制備三A和B部分的方法，用水合氯醛和羥胺處理4-正-丁基苯胺，然后再用硫酸環(huán)化可制備5-正丁基靛紅。
用標準方法(碳酸鉀和乙基碘溶于丙酮中)將3-羥基-6-硝基-甲苯轉(zhuǎn)換成3-乙氧基-6-硝基-甲，再用Beckett et al，在Tetrabedron，24，6093(1968)描述的將3-甲氧基-6-硝基甲苯轉(zhuǎn)化成5-甲氧基-2-羥基吲哚的方法可將3-乙氧基-6-硝基甲苯轉(zhuǎn)換成5-乙氧基-2-羥基吲哚。用同樣方法可制備5-正丁氧基-2-羥基吲哚，只是用乙基碘代替正丁基碘。
用Walker在Journal of the American Chemical Society 77，3844(1955)所描述的方法可制備5、6-二甲氧-2-羥基吲哚。
用在美國專利NO.3，882，236中所描繪方法可制備7-氯-2-羥基吲哚。
用美國專利NO.4，006，161中所描述方法可制備4-甲硫基-2-羥基吲哚和6-甲硫基-2-羥基吲哚。用相同方法可制備5-正丁基硫基-2-羥基吲哚，除了用4-丁基硫代苯胺代替3-甲基硫代苯胺外。
用MCEVOY et al，在Journal of Organic Chemistry38，3350(1973)中所述方法可制備5、6-亞甲二氧基-2-羥基吲哚。類似方法可制備5、6-亞乙二氧基-2-羥基吲哚。
根據(jù)Protiva et al，在Colleition of czechoslovakian Chemical Communications 44，2108(1979)和美國專利號NO.4，160，032中所述方法可制備6-氟-2-羥基吲哚。
按照Simet在Journal of Organic Chemistry 28，3580(1963)中所述方法可制備6-三氟甲基-2-羥基吲哚。
根據(jù)Wieland et al，在Chemische Berichte 96，253(1963)中所述方法可制備6-甲氧基-2-羥基吲哚。
用Sumpter et al在Journal of the American Chemical Society 67，499(1945)中所述方法可制備5-硝基-2-羥基吲哚。
根據(jù)制備一的方法，用5-環(huán)丙基靛紅和5-環(huán)庚基靛紅，分別地與水合肼反應(yīng)，再跟著與在乙醇中的甲醇鈉反應(yīng)可制備5-環(huán)丙基-2-羥基吲哚和5-環(huán)庚基-2-羥基吲哚。
根據(jù)制備三的A和B部分，用4-環(huán)丙基苯胺和4-環(huán)庚基苯胺分別用水合氯醛和羥胺處理，隨后用硫酸環(huán)化可制備5-環(huán)丙基靛紅和5-環(huán)庚基靛紅。
制備十5-氨基-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，在含有5.0g的5-硝基-2-羥基吲哚-1-一甲酰胺的110ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.5g10%的鈀碳催化劑，得混合物在初氫壓為5kg/cm2下振動直到不再吸收氫氣，過濾除掉催化劑，用鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取過濾。真空中蒸發(fā)并干燥(MgSO4)萃取液得到固化的黑色油狀物。在水中研磨后固化。獲得黃色固體的標題產(chǎn)物3.0g。其熔點189-191℃。
制備十一3-(2-糠酰)-2-羥基吲哚室濕下，把13.3g(0.10mole)的2-羥基吲哚加到5.5g(0.24mol)鈉的150ml攪拌過的乙醇溶液中，產(chǎn)生的淤漿被冷卻至冰浴溫度，然后在10-15分種期間內(nèi)，逐滴加入15.7g(0.12mol)的2-糠酰氯化物。撤掉冰浴，另加100ml乙醇，反應(yīng)混合物加熱回流7小時。把反應(yīng)混合物靜置一夜，然后將固體濾出。固體被加入400ml水中，得到的混合物用濃鹽酸酸化。用冰冷卻混合物，并通過過濾收集固體。固體剩余物在150ml乙酸中重結(jié)晶，得到8.3g的黃色晶體，其熔點是209℃至210℃。(分解)分析計算組C13H9O3NC68.72，H3.99，N6.17%。
實測值C68.25，H4.05，N6.20%
應(yīng)用上面的方法，用適當(dāng)?shù)孽；扰c2-羥基吲哚反應(yīng)，得到下面附加產(chǎn)物3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚，其熔點為189-190℃，產(chǎn)率17%;
3-(2-〔2-噻吩基〕乙?；?-2-羥基吲哚，其熔點為191-192.5℃，產(chǎn)率38%;
3-(2-苯氧基乙?；?-2-羥基吲哚，其熔點為135-136℃，產(chǎn)率42%。
制備十二3-(3-糠酰)-2-羥基吲哚把13.3g(0.10mole)的2-羥基吲哚加入到攪拌過的2.8g(0.12mole)鈉的乙醇溶液中，再加入16.8g的3-糠酸乙酯?；旌衔锛訜峄亓?7小時，冷卻，在真空中蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在200ml乙醚中研磨，過濾出固體，排放濾液。濾液在真空中蒸發(fā)，殘余物在異丙醇中研磨，通過過濾回收。固體懸浮于250ml水中，然后用濃鹽酸酸化。攪拌此混合物、過濾，得到固體。最后得到的固體先在乙酸中重結(jié)晶，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到705mg的標題化合物，其熔點185-186℃。
分析理論值對C13H9O3NC.68.72 H.3.99 N.6.17%實測值C.68.72 H.4.14 N.6.14%制備十三5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺把攪拌過的21.1g(0.1mole)的5-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰氨和26.9g(0.22mole)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶淤漿加到200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并冷卻至冰浴溫度，然后，逐滴加入溶有16.1g(0.11mole)的2-噻吩甲酰氯化物的50ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液。連續(xù)攪拌約30分種，然后反應(yīng)混合物倒入1升水和75ml鹽酸(3N)配成的混合物。產(chǎn)生的混合物在冰浴中冷卻，然后過濾收集固體。固體在1800ml乙酸中重結(jié)晶，得到26.6g標題化合物它是松散的黃色結(jié)晶體，其熔點為230℃(分解)。
從類似實驗中得到標題化合物的樣品，給出如下元素分析結(jié)果分析理論值對C14H9CLN2O3SC52.42H28.3N8.74%實測值C52.22H2.81N8.53%
制備十五5-氯-3-乙?；?2-羥基吲哚-1-甲酰胺把攪拌過的842mg(4.0mmole)的5-氯-2-羥基-1-甲酰胺和溶有1.08g(8.8mmole)的4(N，N-二甲基氨基)吡啶的15mlN，N-二甲基酰胺冷卻至冰浴溫度，然后，逐滴加入溶有449mg(4.4mmole)乙酸酐的5ml，N，N-二甲基甲酰胺溶液。連續(xù)攪拌約30分鐘，然后在反應(yīng)混合物中倒入75m的水和3ml3N鹽酸的混合液。產(chǎn)生的混合液在冰浴中冷卻，并用過濾回收固體。固體在乙酸中重結(jié)晶，得到600mg的淺桃紅色的松散晶體，其熔點237.5℃(同時分解)。
分析理論值C11H9CLN2O3C.52.29H.3.59N.11.69%實驗值C.52.08H.3.63N.11.04%
權(quán)利要求
1.一種制備下列化合物的方法，
式中X是氫、氟、氯、溴、1-4碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、1-4個碳原子的烷基亞硫?；?、1-4個碳原子的烷基磺?；⑾趸?、苯基、2-4個碳原子的鏈烷醇基、苯甲?；⑧绶约柞?、2-4個碳原子的鏈酰氨基、苯甲酰氨基和每一個烷基具有1-3個碳原子的N，N-二烷基氨磺酰；Y是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的烷硫基或三氟甲基；或當(dāng)X和Y同時取代時是一個4，5-、5，6-、6，7-亞甲二氧基團或4，5-、5，6-、6，7-亞乙二氧基?；蛘弋?dāng)X和Y同時取代時并與相鄰碳原子相連時，形成一個二價基團Z，此處，Z從下列基團選擇
這里，W是氧或硫；并且R是氫或-CO-R1，其中R1是1-6個碳原子的烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-7個碳原子的環(huán)鏈烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3個碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3個碳)、(取代苯基)烷基，式中烷基有1-3個碳、苯氧烷基(烷基中有1-3個碳)，(取代苯氧基)烷基，式中烷基有1-3個碳，烷基中有1-3個碳原子的硫代苯氧基烷基、苯基萘、二環(huán)[2、2、1]庚烷-2-基、二環(huán)[2、2、1]-庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。其中，上述取代苯基、上述(取代苯基)烷基和上述的(取代苯氧基)烷基的取代基從下列基團中選擇氟原子、氯原子、溴原子、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基；n是0，1或2；Q是從下列一組化合物中選擇得來的化合物衍生出的二價基呋喃、硫代苯、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-硫代二唑，1，3，4-硫代二唑、1，2，5-硫代二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩；R0是氫原子或有1-3個碳原子的烷基，本方法包括下式化合物的水解
2.按照權(quán)利要求
1的方法，式中X和Y分別是氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的烷硫基、硝基或三氟甲基、或當(dāng)X和Y同時取代時是一個。4，5-、5，6-、6、7-亞甲二氧基;且R是氫或-CO-R1，式中R1是1-6個碳原子烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、苯基、被取代的苯基、烷基中具有1-3個碳原子的苯烷基、苯氧烷基(烷基中有1-3個碳原子)，(取代苯氧基)烷基，式中烷基有1-3個碳、呋喃基、噻吩基、烷基上具有1-3個碳原子的烷基呋喃基、烷基具有1-3個碳原子的烷基噻吩基、所說烷基有1-3個碳原子的呋喃基烷基、噻吩基烷基(烷基具有1-3個碳原子)或雙環(huán)〔2，2，1〕庚烷-2-基;其中，上述的取代苯基和上述的取代苯氧基的取代基從下列基團中選擇氟原子、氯原子、溴原子、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基。
3.按照權(quán)利要求
1或權(quán)利要求
2的方法，其特征在于實質(zhì)上只用水進行水解。
4.按照權(quán)利要求
1或權(quán)利要求
2的方法，其特征在于用無機酸或有機酸水溶液進行水解。
5.按照權(quán)利要求
4的方法，其特征在于所說的無機酸或有機酸是從鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和苯甲酸中選擇。
6.按照權(quán)利要求
4或權(quán)利要求
5的方法，其特征在于所說的無機酸或有機酸，在濃度為1摩爾至6摩爾范圍內(nèi)被使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1權(quán)利要求
6的任一方法，其特征在于X是氫、5-氯、5-氟和5-三氟甲基;Y是氫、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;且R是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其特征在于X是5-氯且Y是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1權(quán)利要求
6的任一方法，其特征在于X是氫、5-氯、5-氟或5-三氟甲基;Y是氫、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;并且R是-CO-R1，式中R1是苯甲基、2-呋喃、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9的方法，其特征在于X是5-氯，Y是氫，且R是2-噻吩基。
專利摘要
制備2—羥基吲哚—1—甲酰胺的方法。用2—羥基吲哚和氯磺基異氰酸酯反應(yīng)，生成新的N—氯磺?！?—羥基吲哚—1—甲酰胺，然后將其水解為2—羥基吲哚—1—甲酰胺。制備出的2—羥基吲哚—1—甲酰胺作為止痛劑和消炎劑中間產(chǎn)物。
文檔編號C07D409/00GK85101029SQ85101029
公開日1987年1月24日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者克勞夫特 申請人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan