專利名稱:治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
癌癥發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康，已成為人類死亡的主要原因之一。西醫(yī)治療多以手術(shù)、放療、化療為主，但是應(yīng)用化療或放療，往往引起惡心，食欲不振，血象變化，機(jī)體免疫功能損害等毒副作用，在癌細(xì)胞受到抑制或部分殺滅的同時(shí)，人體正常組織細(xì)胞也相應(yīng)的受到極大地摧殘和傷害，因此導(dǎo)致許多患者無(wú)法堅(jiān)持完成放、化療療程，失去有效治療機(jī)會(huì)。然而，中醫(yī)認(rèn)為癌癥發(fā)生的主要原因多是氣虛、血瘀、毒結(jié)，病屬正虛邪實(shí)；治療益在補(bǔ)氣，活血，解毒，需扶之正，去其邪，方能奏效。中醫(yī)治療癌癥的優(yōu)勢(shì)在于辯證論治，不同的藥物進(jìn)行組合，達(dá)到綜合治療效果。中醫(yī)藥治療有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，是癌癥綜合治療的重要組成部分。基于此情況，本發(fā)明發(fā)揮中醫(yī)治療癌癥的優(yōu)勢(shì)，研制一種既能提高患者體質(zhì)，又能減輕或消除放、化療引起的毒副反應(yīng)，使患者能堅(jiān)持完成放、化療療程，延長(zhǎng)生存期的藥物。
而在現(xiàn)有技術(shù)中，復(fù)方斑蝥膠囊(部頒標(biāo)準(zhǔn)第17冊(cè)WS3-B-3272-98)處方為斑蝥23.8g、人參59.5g、黃芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝蓮357g、莪術(shù)95g、山茱萸119g、女貞子119g、熊膽粉2.4g、甘草59.5g，按照以下方法制備以上十一味，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述稠膏、濃縮液及人參等細(xì)粉，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入膠囊，制成3000粒，即得。用這種方法制得的膠囊劑，其中斑蝥經(jīng)氯仿提取后的稠膏與水提后的濃縮液及粉碎粉烘干后直接裝入普通膠囊。這樣制得的膠囊劑經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)和毒理學(xué)研究表明，對(duì)食道、胃產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致患者服用后往往出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適現(xiàn)象，誘發(fā)或加重胃病患者的病情。其中主要有效成份斑蝥素口服后對(duì)食管及胃腸道有強(qiáng)烈刺激性，使該制劑不能用于經(jīng)過(guò)放化療的免疫力相對(duì)較低的癌癥病人及胃癌病人，病人出現(xiàn)食欲不振及嚴(yán)重的嘔吐現(xiàn)象，使有胃病史的病人病情加重。
為了改變?cè)撃z囊劑存在的不足，改善該藥物對(duì)胃和食道的刺激性，所以本發(fā)明提供了一種能夠保護(hù)胃和食道、減少對(duì)胃和食道的刺激性，減少了藥物的副作用，同時(shí)又不降低藥物療效的治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種副作用小，能夠保護(hù)胃和食道、防止出現(xiàn)惡心、嘔吐的中藥腸溶膠囊劑。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。本發(fā)明藥物制劑為腸溶型膠囊型，實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胃和食道具有很好的保護(hù)作用。
本發(fā)明藥物組合物內(nèi)含斑蝥素(S-CSF)等活性成分，具有極強(qiáng)的親合腫瘤細(xì)胞的作用，從而能深入到細(xì)胞的分子水平，從根本上抑制腫瘤細(xì)胞核酸(DNA)和蛋白質(zhì)(RNA)合成。其中的人參、黃芪、山茱萸、女貞子等成份健脾益氣生血，不但是組方中不可缺少的扶正成份，而且可以減除放化療引起的不良反應(yīng)，具有明顯的升高白細(xì)胞作用。可以達(dá)到強(qiáng)攻與峻補(bǔ)相結(jié)合，在殺滅細(xì)胞的同時(shí)不傷正氣。而且在放化療的同時(shí)本發(fā)明藥物具有極強(qiáng)的協(xié)同作用。經(jīng)大量臨床證明，在放化療的同時(shí)服用本發(fā)明藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力增強(qiáng)，且消除了常見(jiàn)的毒副反應(yīng)。在緩解癥狀，改善生命質(zhì)量方面效果顯著，對(duì)癌癥晚期手術(shù)及不能手術(shù)的腫瘤患者尤為適用。對(duì)非實(shí)體性腫瘤，如惡性淋巴瘤、白血病等也有很好的療效。
而將其制備成腸溶型膠囊，溶解和吸收的過(guò)程都在腸道中進(jìn)行，這樣就避免了斑蝥素對(duì)胃的強(qiáng)烈刺激性，降低了胃腸道的毒副反應(yīng)。通過(guò)試驗(yàn)也證實(shí)了服用腸溶膠囊，藥物療效沒(méi)有受到任何影響，而且刺激性顯著性降低。
本發(fā)明藥物治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑的制備方法，包括如下步驟1)稱取斑蝥2-40重量份、人參5-119重量份、黃芪25-595重量份、刺五加25-595重量份、三棱8-190重量份、半枝蓮30-714重量份、莪術(shù)8-190重量份、山茱萸10-238重量份、女貞子10-238重量份、熊膽粉0.2-4.8重量份、甘草5-119重量份；2)將人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；3)將斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次用32單位體積，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀；4)黃芪、刺五加、三棱、莪術(shù)、甘草等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；5)熊膽粉加80℃水溶解；6)將步驟2)的細(xì)粉、步驟3)的稠膏、步驟4)的濃縮液，加入步驟5)中，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉；7)將步驟6)所得藥物細(xì)粉裝入膠囊。
其中步驟7)裝入膠囊指的是腸溶性膠囊，這樣可以避免藥物對(duì)胃及食道的刺激性，使有胃病史患者病情加重的誘發(fā)因素減少。
步驟2)粉碎的細(xì)粉與步驟6)細(xì)粉均要求粉末細(xì)度在80-100目，這種粉碎粒度的粉末膠囊灌裝前其藥粉流動(dòng)性好，適宜本藥物腸溶膠囊劑的灌裝，且裝量穩(wěn)定，無(wú)超出差異限度的現(xiàn)象。
一、本發(fā)明藥物的崩解時(shí)限的測(cè)定實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)研究中按照本發(fā)明實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物與原復(fù)方斑蝥膠囊，進(jìn)行了崩解時(shí)限的測(cè)定實(shí)驗(yàn)。具體方法如下取本發(fā)明藥物和原復(fù)方斑蝥膠囊各3份，每份6粒，分別放入人工腸液和人工胃液中進(jìn)行崩解時(shí)限的測(cè)定，測(cè)定時(shí)間為30min、60min、90min和120min，觀察崩解的粒數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表1表1藥物崩解時(shí)限測(cè)定結(jié)果表
從上表可以看出，本發(fā)明藥物在人工腸液中能夠完全崩解溶出，而在人工胃液中無(wú)一粒崩解；原復(fù)方斑蝥膠囊則在人工腸液和人工胃液中均有較好的溶出度?？诜胀z囊劑后，藥物在經(jīng)過(guò)食道和胃時(shí)就會(huì)崩解溶出，這樣斑蝥素會(huì)強(qiáng)烈刺激食道和胃，引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，甚至?xí)霈F(xiàn)消化道出血等嚴(yán)重后果。但如果使用本發(fā)明藥物，則藥物口服后不在食道及胃中崩解溶出，而在到達(dá)腸道時(shí)才會(huì)崩解溶出，這就避免了斑蝥素對(duì)食道和胃的刺激性，不僅可以提高藥物的有效生物利用度，還能增大藥物的使用人群范圍。
二、藥物粉碎粒度考察實(shí)驗(yàn)按本發(fā)明實(shí)施例1的制備方法，其粉碎細(xì)度分別為60-80目、80-100目、100-120目、120-150目，制得的腸溶膠囊劑，分別以粉碎損耗、粉末流動(dòng)性、裝量差異為指標(biāo)確定粉碎細(xì)度。結(jié)果見(jiàn)表2表2 藥物粉碎細(xì)度考察實(shí)驗(yàn)
以上結(jié)果表明粉碎細(xì)度為80-100目時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)較好。
三、大鼠食道潰瘍實(shí)驗(yàn)取大鼠50只，禁食24h后，隨機(jī)分成7組，每組10只，雌雄各半，其中6組分別灌胃給予本發(fā)明藥物組及陽(yáng)性對(duì)照復(fù)方斑蝥膠囊組，劑量分別為50mg/kg-1、100mg/kg-1、200mg/kg-1，另一組為空白對(duì)照組，給予等體積純化水20mL·kg-1，灌胃后5小時(shí)將大鼠用乙醚麻醉，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死大鼠，解剖后結(jié)扎食管，取出食管并向食管內(nèi)注入3％甲醛液10ml，再將胃置于3％甲醛液中充分固定。10min后取出，沿食管軸向剪開(kāi)并展開(kāi)，計(jì)算潰瘍指數(shù)。損傷為局限于食管內(nèi)的點(diǎn)狀及條索狀出血灶。記分方法為損傷長(zhǎng)度≤1mm記1分，寬度超過(guò)1mm記分加倍；將每只動(dòng)物所得分相加，即為該動(dòng)物的食道粘膜潰瘍指數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表3表3大鼠灌胃給藥對(duì)食道潰瘍實(shí)驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物各劑量組食道潰瘍指數(shù)均顯著低于對(duì)照給藥相同劑量組，說(shuō)明本發(fā)明藥物具有較小的副作用。
四、大鼠急性潰瘍實(shí)驗(yàn)取大鼠70只，禁食24h后隨機(jī)分成7組，每組10只，雌雄各半，其中3組分別灌胃給本發(fā)明藥物，給藥劑量分別為250mg/kg-1、400mg/kg-1、600mg/kg-1，另取3組分別給陽(yáng)性對(duì)照藥物，給藥劑量分別為50mg/kg-1、100mg/kg-1、200mg/kg-1，另一組為空白對(duì)照組，給予等體積純化水20mL·kg-1，灌胃后5小時(shí)將大鼠用乙醚麻醉，脫臼處死，剖腹取出全胃，沿胃大彎剪開(kāi)，放入10％甲醛溶液中固定10分鐘后取出平展在蠟板上，在前胃部粘膜面觀察潰瘍程度，測(cè)量每個(gè)潰瘍的面積。將每只大鼠胃潰瘍面積的總和分為5個(gè)等級(jí)，作為潰瘍指數(shù)，潰瘍指數(shù)計(jì)算方法如下。0級(jí)無(wú)病變；1級(jí)出血點(diǎn)、潰瘍點(diǎn)自徑＜1mm；2級(jí)1-5個(gè)小潰瘍，1mm≤潰瘍自徑≤3mm；3級(jí)6個(gè)以上小潰瘍，或1個(gè)大潰瘍(潰瘍自徑＞3mm)； 4級(jí)≥2個(gè)大潰瘍；5級(jí)穿孔性潰瘍。潰瘍發(fā)生率(％)＝形成潰瘍大鼠數(shù)/滲加實(shí)驗(yàn)大鼠數(shù)×100％。具體結(jié)果見(jiàn)表4表4大鼠灌胃給藥急性潰瘍實(shí)驗(yàn)結(jié)果
五、大鼠慢性潰瘍實(shí)驗(yàn)取大鼠70只，禁食24h后，隨機(jī)分成7組，每組10只，雌雄各半，其中3組分別灌胃給予本發(fā)明藥物，劑量分別為200mg/kg-1、350mg/kg-1、500mg/kg-1，另3組分別給予陽(yáng)性對(duì)照藥物，劑量分別為50mg/kg-1、100mg/kg-1、200mg/kg-1。另一組為陰性溶媒對(duì)照組，灌胃給予等體積純化水20nL·kg-1連續(xù)給藥14天，末次給藥后將大鼠禁食16h，再用乙醚麻醉后脫臼處死，剖腹取出全胃，沿胃大彎剪開(kāi)，放入1％甲醛溶液中固定10分鐘后取出，平展在蠟板上，在前胃部站膜面觀察潰瘍程度，測(cè)量每個(gè)潰瘍的面積，將每只大鼠胃潰瘍面積的總和分為5個(gè)等級(jí)，觀察潰瘍指數(shù)的發(fā)生率，結(jié)果見(jiàn)表5表5大鼠灌胃給藥慢性潰瘍實(shí)驗(yàn)結(jié)果
本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物的平均致潰瘍程度顯著低于陽(yáng)性對(duì)照藥物復(fù)方斑蝥膠囊，等毫摩爾的陽(yáng)性對(duì)照藥物產(chǎn)生的潰瘍是本發(fā)明藥物的10-15倍，說(shuō)明本發(fā)明藥物對(duì)胃的刺激作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于陽(yáng)性對(duì)照藥物。
具體實(shí)施方式下面進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明所述的治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑的制備方法，但本發(fā)明并不因此而受到任何限制。
取斑蝥23.8g、人參59.5g、黃芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝蓮357g、莪術(shù)95g、山茱萸119g、女貞子119g、熊膽粉2.4g、甘草59.5g，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀，備用；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人參等細(xì)粉等，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入腸溶性膠囊，制成3000粒，即得。
取斑蝥47.6g、人參119g、黃芪595g、刺五加595g、三棱190g、半枝蓮714g、莪術(shù)190g、山茱萸238g、女貞子138g、熊膽粉4.8g、甘草119g，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次190.4ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀，備用；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人參等細(xì)粉，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入腸溶性膠囊，制成6000粒，即得。
取斑蝥11.9g、人參29.75g、黃芪148.75g、刺五加148.75g、三棱47.5g、半枝蓮178.5g、莪術(shù)47.5g、山茱萸59.5g、女貞子34.5g、熊膽粉1.2g、甘草29.75g，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次47.6ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀，備用；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人參等細(xì)粉，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入腸溶性膠囊，制成1500粒，即得。
取斑蝥23.8g、人參59.5g、黃芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝蓮357g、莪術(shù)95g、山茱萸119g、女貞子119g、熊膽粉2.4g、甘草59.5g，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀，備用；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人參等細(xì)粉，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入腸溶膠囊，制成3000粒，即得。
取斑蝥7.9g、人參19.8g、黃芪99.2g、刺五加99.2g、三棱31.7g、半枝蓮119g、莪術(shù)31.7g、山茱萸39.7g、女貞子39.7g、熊膽粉0.8g、甘草19.8g，除熊膽粉外，人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次32ml，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀，備用；其余黃芪等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；熊膽粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人參等細(xì)粉，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，裝入腸溶膠囊，制成1000粒，即得。
試驗(yàn)例二、藥理毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)材料(一)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性昆明種小鼠18～22g，SD大鼠，80～110g，雌雄兼用，純種小鼠DBA/217～20g和C57BL/6J，
S180、W256、P388、Lewis肺癌等瘤株均由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所腫瘤室提供(二)藥物本發(fā)明藥物組 按本發(fā)明實(shí)施例1生產(chǎn)的藥物，批號(hào)為04110501。
陽(yáng)性對(duì)照組 復(fù)方斑蝥膠囊，由北京亞?wèn)|生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)04091202。
(三)方法與結(jié)果1、祛邪的研究(1)治療性給藥對(duì)移植性實(shí)體瘤的影響采用昆明種小鼠70只，隨機(jī)分為S180組和Lewis組，各組再隨機(jī)分為原復(fù)方斑蝥膠囊對(duì)照組、環(huán)磷酰胺組、本發(fā)明藥物組。在S180組中每只小鼠右后腿腹側(cè)皮下注射S180懸液0.2ml；Lewis組中每只小鼠右后腿腹側(cè)皮下注射Lewis肺癌懸液為0.2ml；6天后每只小鼠注射部位均長(zhǎng)出瘤塊。分別給藥對(duì)照組生理鹽水0.5ml灌胃，每日1次；環(huán)磷酰胺組腹腔注射環(huán)磷酰胺100g/kg，每周2次；原復(fù)方斑蝥膠囊組、本發(fā)明藥物組按10g/kg量溶于生理鹽水灌胃，每日1次。10天后處死存活小鼠，完整剝離瘤塊并稱重，結(jié)果見(jiàn)表6表6治療性給藥對(duì)移植性實(shí)體瘤的影響
從上表可見(jiàn)，S180瘤重、Lewis瘤重比較，對(duì)照組和本發(fā)明藥物組與環(huán)磷酰胺組有極顯著差異；本發(fā)明藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組相比較無(wú)顯著性差異。上述結(jié)果表明本發(fā)明藥物復(fù)方斑蝥腸溶膠囊對(duì)抑制已發(fā)的兩種實(shí)體瘤生長(zhǎng)的作用較原復(fù)方斑蝥膠囊較好，但無(wú)顯著性差異。
(2)預(yù)防性給藥對(duì)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的影響將昆明種小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，陰性對(duì)照組以生理鹽水0.5ml每日灌胃1次，給藥組將本發(fā)明藥物按20g/kg量溶于0.5ml生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組將原復(fù)方斑蝥膠囊以與本發(fā)明藥物相同的劑量和方法給藥，每日灌胃1次，3天后在對(duì)照組和給藥組的相同部位同時(shí)注射Lewis肺癌懸液0.2ml，繼續(xù)灌注10天后處死存活小鼠，完整剝離腫塊并稱重，結(jié)果見(jiàn)表7表7各組動(dòng)物腫瘤重量及抑制率
從上表可見(jiàn)，從瘤重及腫瘤抑制率方面比較，本發(fā)明藥物組和陽(yáng)性對(duì)照組與陰性對(duì)照組間有極顯著差異(P＜0.01)；陽(yáng)性對(duì)照組和本發(fā)明藥物組間沒(méi)有顯著性意義。上述結(jié)果表明本發(fā)明藥物對(duì)減少瘤重及抑制腫瘤生長(zhǎng)率與原復(fù)方斑蝥膠囊效果相同。
2、扶正的研究NK細(xì)胞活性每組取8只動(dòng)物，用酶釋放試驗(yàn)檢測(cè)NK細(xì)胞活性以YAC-1(小鼠淋巴瘤細(xì)胞)為靶細(xì)胞，小鼠脾淋巴細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞，按50∶1的效靶比例濃度等量混合，37℃作用2小時(shí)，再離心取其上清液與等量的乳酸脫氫酶反應(yīng)液混和，在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(南京華東電子管廠生產(chǎn)，DG3022A型)測(cè)OD值，計(jì)算出NK細(xì)胞殺傷率。見(jiàn)表8表8各組動(dòng)物自然殺傷(NK)細(xì)胞活性
以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組及陽(yáng)性對(duì)照組均能明顯提高NK細(xì)胞殺傷率，雖然本發(fā)明藥物的效果更好，但兩者之間無(wú)顯著性差異。
3、增效作用的研究與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤作用的研究用S180懸液接種昆明種小鼠，次日隨機(jī)分組，每組10只。灌胃給藥(本發(fā)明藥物及原復(fù)方斑蝥膠囊陽(yáng)性對(duì)照組)，連續(xù)給藥9天。同時(shí)腹腔注射絲裂霉素(MMc)9天或環(huán)磷酰胺(CTX)3天，于停藥次日處死動(dòng)物，剖取瘤塊，計(jì)算瘤重及抑瘤率；對(duì)照組給生理鹽水0.5ml灌胃，連續(xù)9天，其結(jié)果見(jiàn)表9表9與化療藥物聯(lián)用對(duì)S180小鼠治療效果
從上表可以看出，本發(fā)明藥物組與CTX聯(lián)用，對(duì)S180的抑瘤率為67.98％，較單用CTx提高20.26％，與陽(yáng)性對(duì)照藥和CTX聯(lián)用相比提高2.26％，本發(fā)明藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組相比，對(duì)瘤重的抑制沒(méi)有顯著性性差異；本發(fā)明藥物組與MMC聯(lián)用，對(duì)S180的抑瘤率為51.62％，較單用MMC提高19.59％，較陽(yáng)性對(duì)照組與MMC聯(lián)用提高1.04％，本發(fā)明藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組相比，對(duì)瘤重的抑制沒(méi)有顯著性差異。此外，本發(fā)明藥物組不僅能明顯降低CTX及MMC導(dǎo)致小鼠體重下降的毒性，且聯(lián)合用藥組小鼠的皮毛色澤、活潑程度及每日進(jìn)食水量，均較陽(yáng)性對(duì)照組為好，但沒(méi)有顯著性差異。
5、毒性試驗(yàn)選用昆明種小鼠60只隨機(jī)分組，每組20只，本發(fā)明藥物組，每只每天灌胃本發(fā)明藥物復(fù)方斑蝥膠囊(腸溶型)12g/kg(按體表面積折算成相當(dāng)于成人用量的30倍)；陽(yáng)性對(duì)照組，每只每天灌胃復(fù)方斑蝥膠囊(普通型)與本發(fā)明藥物組相同的劑量。連續(xù)灌胃4周，觀察動(dòng)物死亡數(shù)量及毒性反應(yīng)，并進(jìn)行外周血象及肝腎功能檢查，以及剖取心肝脾肺腎光學(xué)顯微鏡病理形態(tài)學(xué)檢查。結(jié)果見(jiàn)表10表10毒性試驗(yàn)結(jié)果
“+”表示正常，“-”表示不正常。
由上表可以看出，本發(fā)明藥物組較陽(yáng)性對(duì)照組毒副反應(yīng)較輕，但沒(méi)有顯著性差異。本發(fā)明藥物組動(dòng)物死亡數(shù)量、毒副性反應(yīng)只數(shù)、肝腎功能及外周血象檢查均出現(xiàn)異常，表明使用過(guò)量會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
三、臨床研究臨床研究中，主要以肝癌病例為代表進(jìn)行了臨床各項(xiàng)試驗(yàn)，主要試驗(yàn)內(nèi)容如下(一)、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)病理診斷①肝組織學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌者②肝外組織額的組織學(xué)檢查證實(shí)為肝細(xì)胞癌者(1)臨床診斷①如無(wú)其它肝癌證據(jù)，AFP對(duì)流法陽(yáng)性或放射免疫法≥400ng/ml，持續(xù)4周以上，并能排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎原性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌者。
②有或無(wú)臨床表現(xiàn)，B超、CT等影像學(xué)檢查有明顯肝內(nèi)實(shí)質(zhì)性占為病變，能排除肝血管瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌，并具有下列條件之一者；a.AfP≥200ng/ml或γ-GT明顯增高；b.典型的原發(fā)性肝癌影像學(xué)表現(xiàn)；c.無(wú)黃疸而ALP或γ-GT明顯增高；d.遠(yuǎn)處有明確的轉(zhuǎn)移性病灶，或有血性腹水，或在腹水中找到癌細(xì)胞；e.明確的乙型肝炎標(biāo)志陽(yáng)性的肝硬化。
(3)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)I期無(wú)明顯肝癌癥狀、體征。CT、B超發(fā)現(xiàn)單個(gè)腫瘤，直徑小于5cm或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和小于或等于5cm者。
II期癥狀較輕，一般情況尚好，超過(guò)I期標(biāo)準(zhǔn)而無(wú)III癥狀者。
III期有明顯惡病質(zhì)、黃疸、腹水或肝外轉(zhuǎn)移之一者。
2、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)證候①氣滯證主證右脅悶脹竄痛，胸悶，喜太息，情志抑郁，易怒，右脅肋下痞塊。
次證納呆食少，脘悶噯氣，時(shí)有惡嘔、腹瀉。
舌苔薄膩，脈弦。
②血瘀證主證脅下痞塊巨大，脅痛引背，痛處不移，拒按，脘腹脹滿，面色晦暗。
次證納呆食少，神疲乏力，形體消瘦，噯氣，大便溏結(jié)不調(diào)。
舌質(zhì)紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)。脈沉細(xì)或玄澀。
③脾虛證主證神疲乏力，納呆食少，腹脹，食后尤甚，大便溏泄，脅下痞塊。
次證少食懶言，口粘不欲飲，惡心、嘔吐。
舌淡，舌邊有壓跡，舌苔厚膩。脈細(xì)弦或滑濡。
④濕熱證主證心煩易怒，口干口苦，脅肋脹痛灼熱，黃疸，溲赤便干，脅下痞塊。
次證納呆食少，發(fā)熱煩渴，脘腹脹滿，頭暈耳鳴。
舌紅或絳，苔黃膩。脈玄滑或滑數(shù)。
④陰虛證主證脅肋灼痛，腰膝酸軟，五心煩熱，頭暈失眠，口苦咽燥，形體消瘦，脅下痞塊。
次證食少，腹鼓脹，青筋暴露，出血，低熱盜汗。
舌紅少苔或光剝。脈細(xì)而數(shù)。
(二)病例一般資料共收治病例200例，隨機(jī)分為治療組(本發(fā)明藥物組)100例，和對(duì)照組(陽(yáng)性對(duì)照藥物組)100例。
(1)治療病例100例，女性，年齡從20歲～56歲平均年齡37.6歲；對(duì)照組100例，女性，年齡20歲～52歲，平均年齡34.1歲。兩組年齡分布對(duì)比見(jiàn)表11。
表11 病例年齡分布與年齡表
注治療組與對(duì)照組比較p＞0.05
該表顯示治療組、對(duì)照組的病例年齡分布與年齡無(wú)顯著性差異，兩者具可比性。
(2)病情程度表12原發(fā)性肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)
表13病人病程情況表
兩組比較，對(duì)照組病情略重但無(wú)顯著性差異。
一、治療方法全部病例200例，按照隨機(jī)分成的對(duì)照組和治療組分別給藥，觀察時(shí)間為一個(gè)月。
1、治療組服用實(shí)施例1所制備的腸溶膠囊劑，每次3粒，每日2次。
2、陽(yáng)性對(duì)照組服用復(fù)方斑蝥膠囊，由 公司生產(chǎn)，每次3粒，每日2次。
三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部編制的《(中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》第二分冊(cè)“原發(fā)性肝癌”中的療效標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中醫(yī)藥治療肝癌的特點(diǎn)，制定以下療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.治后生存期(治后生存率)觀察各期原發(fā)性肝癌治療后2各月(僅限3期)、6個(gè)月、1年或更長(zhǎng)時(shí)間的生存期、生存率。
2.腫瘤體積的變化做為衡量療效的標(biāo)準(zhǔn)a.完全緩解可見(jiàn)腫瘤消失并持續(xù)1月以上。
b.部分緩解腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑的乘積縮小50％以上，并持續(xù)1月以上。
c.穩(wěn)定 腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑的乘積縮小不足50％，或增大不超過(guò)25％，并持續(xù)1月以上。
d.惡化 腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積增大超過(guò)25％。
3.免疫功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)治療前后做比較。
a.提高 治療后較治療前由異常提高≥10％，或由異常恢復(fù)到正常。
b.下降 治療后較治療前由異常下降≥10％，或由證常轉(zhuǎn)變到異常。
c.穩(wěn)定 治療后較治療前上升、下降不足10％者或維持在正常范圍。
4.副反應(yīng)發(fā)生情況以服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率為標(biāo)準(zhǔn)。
四、治療結(jié)果表14臨床療效試驗(yàn)結(jié)果
從上表可以看出，本發(fā)明藥物與原復(fù)方斑蝥膠囊相比較，在臨床治療中對(duì)生存率、腫瘤體積變化、免疫功能變化等方面本發(fā)明藥物的療效更好些，但沒(méi)有顯著性差異。而在毒副反應(yīng)發(fā)生率上，本發(fā)明藥物與原復(fù)方斑蝥膠囊卻存在跡極顯著性差異，本發(fā)明藥物組服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。這進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物在確保制劑療效的基礎(chǔ)上，使該藥物對(duì)胃的刺激性減到了最小，使該藥物的適用者范圍更廣。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的中藥腸溶膠囊劑的制備方法，包括以下步驟1)稱取斑蝥2-40重量份、人參5-119重量份、黃芪25-595重量份、刺五加25-595重量份、三棱8-190重量份、半枝蓮30-714重量份、莪術(shù)8-190重量份、山茱萸10-238重量份、女貞子10-238重量份、熊膽粉0.2-4.8重量份、甘草5-119重量份；2)將人參、山茱萸、女貞子、半枝蓮粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；3)將斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次用32單位體積，浸泡72小時(shí)，合并提取液，回收氯仿，濃縮至稠膏狀；4)黃芪、刺五加、三棱、莪術(shù)、甘草等五味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.20(80℃)；5)熊膽粉加80℃水溶解；6)將步驟2)的細(xì)粉、步驟3)的稠膏、步驟4)的濃縮液，加入步驟5)中，攪勻，在80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉；7)將步驟6)所得藥物細(xì)粉裝入膠囊。
2.按照權(quán)利要求
1所述，將藥物裝入腸溶性膠囊，制備成腸溶性膠囊。
3.按照權(quán)利要求
1所述，藥物粉碎的細(xì)度為80～100目。
4.按照權(quán)利要求
1-3所述，制備的中藥腸溶性膠囊劑，用于治療原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等，并且服用后對(duì)食道和胃沒(méi)有刺激性，減少了藥物的毒副作用。
專利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療癌癥的中藥腸溶性膠囊劑及其制備工藝，該制劑由斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草為原料制備而成。臨床實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物制劑患者服用后對(duì)食道和胃沒(méi)有刺激性，藥物的毒副作用減少。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1994455SQ200610169529
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月22日
發(fā)明者付立家, 付建家 申請(qǐng)人:北京亞?wèn)|生物制藥有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan