專利名稱:一種丹參酮ⅱa磺酸鈉的注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丹參酮IIA磺酸鈉注射液，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA磺酸鈉遇高熱、光，色加深，易分解。丹參酮IIA磺酸鈉小容量注射液為已獲準上市產(chǎn)品，國家藥品標準為WS-10001-(HD-1014)-2002，但該品長久放置，遇光或高溫滅菌，顏色加深，易氧化分解，使產(chǎn)品質(zhì)量下降，影響用藥安全。
(三)發(fā)明依據(jù)
針對丹參酮IIA磺酸鈉易氧化分解的特點，尋求一種安全有效的抗氧化劑，并按新藥臨床前研究的有關(guān)規(guī)范，對處方進行篩選。選擇了亞硫鈉，亞硫酸氫鈉、維生素C、乙二胺四乙酸鈣鈉、乙二胺四乙酸二鈉作為抗氧化劑進行篩選。
1.處方依據(jù)本品規(guī)格每100ml含丹參酮IIA磺酸鈉20mg與葡萄糖5g。
1.1本處方中主藥濃度根據(jù)國內(nèi)已上市品種以及臨床實際用藥量確定。
1.2處方中葡萄糖用于調(diào)節(jié)溶液的滲透壓，減少主藥對人體的刺激性并補充能量。
1.3處方中使用0.1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值為3.5～5.5，創(chuàng)造使主藥及葡萄糖穩(wěn)定的pH環(huán)境。
1.4處方中使用作為抗氧劑，保證丹參酮IIA磺酸鈉在溶液環(huán)境中的穩(wěn)定性。
2.處方篩選
2.1本處方篩選的關(guān)鍵是抗氧劑的選擇，篩選過程見表1(每個處方配制1000ml)
表1抗氧劑的篩選
各處方的結(jié)果見表2
表2處方結(jié)果
由上述結(jié)果可見，不用抗氧劑，顏色加深，丹參酮IIA磺酸鈉的含量下降。用亞硫酸鈉及亞硫酸氫鈉作抗氧劑無法得透明澄清的溶液，故不適合用做本處方的抗氧劑；單獨用維生素C或?qū)⒕S生素C與乙二胺四乙酸鈣鈉聯(lián)合用做抗氧劑時，滅菌后pH值下降且丹參酮IIA磺酸鈉含量異常升高(紫外分光光度法測定)，初步分析有在該波長處有吸收更大的雜質(zhì)生成；單獨用乙二胺四乙酸鈣鈉或乙二胺四乙酸二鈉做抗氧劑，滅菌前后pH值、丹參酮IIA磺酸鈉含量、葡萄糖含量基本不變，且未檢出5-HMF，較未加入抗氧劑為原處方制備的穩(wěn)定性顯著提高，故乙二胺四乙酸鈣鈉和乙二胺四乙酸二鈉是本處方較為合適的抗氧劑。
乙二胺四乙酸鈣鈉或乙二胺四乙酸二鈉為高效的金屬離子絡(luò)合劑，它能與絕大多數(shù)金屬離子生成穩(wěn)固的鰲合物以免除金屬離子對藥物的催化氧化，從而提高藥物制劑的穩(wěn)定性。
3、不同滅菌方式的考察
對處方5和處方6分別為制劑以滅菌前后外觀色澤、PH、澄明度、無菌、含量為指標對滅菌方式(110℃ 30min、115℃ 30min、121℃ 30min)進行考察，結(jié)果見表3。
表3-1不同滅菌方式的考察結(jié)果(處方5)
表3-2不同滅菌方式的考察結(jié)果(處方6)
結(jié)果兩種處方(處方5、處方6)配制的制劑，不同的滅菌方式對外觀色澤、pH值、5-HMF及主藥和葡萄糖的含量無明顯影響，且均能保證無菌。
4、影響因素試驗
根據(jù)《中華人民共和國藥典》二○○五年版二部附錄XIXC“藥物穩(wěn)定性試驗指導原則”中有關(guān)制劑穩(wěn)定性考察的規(guī)定，以前述處方制備的丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液，于高溫60℃、40℃、強光(4500lx±500lx)、低溫(4℃)條件下放置，在試驗期間于第5天、10天取樣，從外觀色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、5-HMF、pH值等方面對丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液進行了影響因素試驗。
4.1.高溫試驗(60℃)
將丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液置于PYX-DHS型隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，在60℃條件下放置，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。結(jié)果見表4-1～4-2。
表4-1丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方5)高溫(60℃)試驗結(jié)果
表4-2丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方6)高溫(60℃)試驗結(jié)果
4.2高溫試驗(40℃)
將丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液置于PYX-DHS型隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，在40℃條件下放置，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。結(jié)果見表5-1～5-2。
表5-1丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方5)高溫(40℃)試驗結(jié)果
表5-2丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方6)高溫(40℃)試驗結(jié)果
4.3強光照射試驗
將丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液置于YB-2型澄明度檢測儀下，于照度為4500Lx±500Lx的條件下放置，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。結(jié)果見表6-1～6-2。
表6-1丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方5)強光試驗結(jié)果
表6-2丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方6)強光試驗結(jié)果
4.4低溫試驗
將丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液置于冰箱冷藏箱中(4℃)，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。結(jié)果見表7-1～7-2。
表7-1丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方5)低溫試驗結(jié)果
表7-2丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(處方6)低溫試驗結(jié)果
根據(jù)影響因素試驗結(jié)果分析本品在60℃、40℃高溫及強光和低溫條件下條件放置時含量、pH、5-HMF及外觀色澤幾乎無變化，均符合中華人民共和國藥典2005年版二部的要求。

發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明避免了注射液中丹參酮IIA磺酸鈉在加熱條件迅速分解，使質(zhì)量下降，影響安全用藥的缺點。提供了一種更為穩(wěn)定的丹參酮IIA磺酸鈉注射液。
本發(fā)明為一種丹參酮IIA磺酸鈉注射液，其組分均為重量百分比丹參酮IIA磺酸鈉0.1％～99.9％，抗氧劑為0.1％～99.9％。
上述抗氧劑分別為乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉。
上述丹參酮IIA磺酸鈉注射液系提供注射人體內(nèi)用的無菌溶液型注射液，乳狀液型注射液或混懸型注射液，可用于肌肉內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。
與原工藝技術(shù)相比本發(fā)明的優(yōu)勢如下
1)優(yōu)選了抗氧劑，使注射液可以在常熱工藝條件下進行加熱滅菌，防止丹參酮IIA磺酸鈉的氧化分解，簡化了生產(chǎn)工藝，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量；
2)由于抗氧劑的使用，使注射劑的貯存條件顯著放寬，從而改善了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，提高了用藥安全性。
具體實施方式 實例I丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液處方
1瓶
丹參酮IIA磺酸鈉 20mg
乙二胺四乙酸鈣鈉 20mg
葡萄糖 5g
鹽酸 適量
注射用水加至 100ml
制備工藝
稱取丹參酮IIA磺酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉及葡萄糖，加注射用水攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至足量，攪拌均勻，測pH值和含量合格后，灌裝，加塞，軋蓋，滅菌，即得。
實例II丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液處方
1瓶
丹參酮IIA磺酸鈉 20mg
乙二胺四乙酸二鈉 20mg
葡萄糖 5g
鹽酸 適量
注射用水加至 100ml
制備工藝
稱取丹參酮IIA磺酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉及葡萄糖，加注射用水攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至足量，攪拌均勻，測pH值和含量合格后，灌裝，加塞，軋蓋，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明為一種丹參酮IIA磺酸鈉的注射液，其特征是包含以下組分，均為重量百分比丹參酮II A磺酸鈉0.1％～99.9％，抗氧劑為0.1％～99.9％。
2、此權(quán)利要求
1所述的一種丹參酮II A磺酸鈉注射液其特征是，所述的抗氧劑為乙二胺四乙酸鈣鈉和乙二胺四乙酸二鈉的一種或兩種。
3、此權(quán)利要求
1所述的一種丹參酮IIA磺酸鈉注射液其特征是，所述的丹參酮II A磺酸鈉注射液，系提供注射人體內(nèi)用的無菌溶液型注射液，乳狀液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種丹參酮IIA磺酸鈉的注射液，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域：
。丹參酮IIA磺酸鈉注射液的組分(重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉0.1～99.9％，抗氧劑為0.1～99.9％。該藥在臨床上用于注射或靜脈滴注，主要用于治療冠心病、心絞痛、胸悶。該藥質(zhì)量穩(wěn)定，采用常規(guī)工藝，簡單可控，臨床上可直接使用，更加安全。
文檔編號A61P9/00GK1994292SQ200610032653
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月5日
發(fā)明者楊杰, 蔡惠明, 羅四通, 姚海燕, 陳波 申請人:廣東宏遠集團藥業(yè)有限公司, 南京生命源保健實業(yè)有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan