本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物，涉及一種喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，具體涉及(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥，也被稱為惡性腫瘤，確實(shí)是一種對(duì)人類健康和壽命構(gòu)成重大威脅的疾病。它起源于身體的細(xì)胞，當(dāng)這些細(xì)胞異常增殖并失去正常細(xì)胞的功能和調(diào)控時(shí)，就會(huì)形成腫瘤。這些腫瘤細(xì)胞能夠侵犯周圍組織，并可能通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散到身體的其他部位，形成新的腫瘤，即轉(zhuǎn)移瘤。

2、癌癥對(duì)人類健康的影響是多方面的，包括(1)生命威脅：癌癥是導(dǎo)致全球死亡的主要原因之一，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的某些地區(qū)。許多類型的癌癥在早期難以發(fā)現(xiàn)，且即使發(fā)現(xiàn)后治療也可能復(fù)雜且昂貴，導(dǎo)致預(yù)后不佳。(2)生活質(zhì)量下降：癌癥患者常經(jīng)歷疼痛、疲勞、惡心、嘔吐等身體癥狀，這些都會(huì)嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。此外，癌癥治療如化療、放療和手術(shù)等也可能帶來(lái)一系列副作用，進(jìn)一步加劇患者的不適。(3)心理壓力：癌癥的診斷和治療過(guò)程不僅對(duì)身體造成挑戰(zhàn)，還對(duì)患者的心理造成巨大壓力?？謶帧⒔箲]、抑郁等情緒問(wèn)題在癌癥患者中很常見(jiàn)，這些心理問(wèn)題可能進(jìn)一步影響他們的治療效果和生活質(zhì)量。(4)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)：癌癥的治療費(fèi)用通常很高，包括檢查費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、藥物費(fèi)、康復(fù)費(fèi)等。對(duì)于許多家庭來(lái)說(shuō)，這些費(fèi)用可能難以承擔(dān)，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。

3、為了應(yīng)對(duì)癌癥對(duì)人類健康的威脅，全球各國(guó)都在加大癌癥研究和防治的投入。這包括提高癌癥的早期篩查率、發(fā)展新的治療方法、加強(qiáng)公眾健康教育等。同時(shí)，科學(xué)家們也在不斷探索癌癥的發(fā)病機(jī)制，以期找到更有效的預(yù)防和治療方法。

4、總之，癌癥作為一種嚴(yán)重的惡性腫瘤，對(duì)人類健康和壽命有著顯著的影響。我們需要共同努力，通過(guò)科學(xué)研究、健康教育和社會(huì)支持等多種手段來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。

5、目前，喹喔啉類衍生物因其多樣的生物活性和潛在的藥理作用，正在成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。

6、例如現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)有：1、中國(guó)專利：cn202410512254氨基喹喔啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了2,3-二氨基喹喔啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的2,3-二氨基喹喔啉類衍生物對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和乳腺癌具有顯著抑制作用，表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤特性，可以作為抗腫瘤的先導(dǎo)藥物分子，在研制抗腫瘤藥物方面具有良好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。2、中國(guó)專利：cn202210164476.3本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，公開(kāi)了一種4-氨基喹啉類化合物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。其為通式(i)結(jié)構(gòu)，其中，r選自氫，烷基，烷氧基，鹵素，硝基；r1選自氫，烷基，芳基。本發(fā)明在非金屬催化下使炔酰胺原料發(fā)生自身環(huán)合，然后環(huán)合產(chǎn)物再脫除保護(hù)基得到4-氨基喹啉類化合物。制備方法具有對(duì)環(huán)境友好、原料易得、反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔、產(chǎn)率高和底物普適性廣等優(yōu)點(diǎn)。該4-氨基喹啉類化合物具有抗人膀胱癌細(xì)胞5637、人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞a172、人惡性黑色素瘤細(xì)胞a375、人子宮頸癌細(xì)胞c33a、人結(jié)腸癌細(xì)胞hct?116和sw480、人宮頸癌細(xì)胞hela、人胰腺癌細(xì)胞cfpac-1、人肝癌細(xì)胞hep?g2、人肺癌細(xì)胞a549和人乳腺癌細(xì)胞mcf-7的活性，可以將其應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)。

7、但目前尚無(wú)(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物用于抗腫瘤生物活性或臨床應(yīng)用方面的相關(guān)研究報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明在于提供一種新的喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、

4、其中，r1為氫基、戊烷基、三氟戊烷基和溴基中的一種；r2為氫基、溴基和甲基中的一種；r3為氫基和甲基中的一種。

5、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的腫瘤包括但不限于結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和乳腺癌。

6、進(jìn)一步說(shuō)明，r1為氫基(h)、戊烷基三氟戊烷基和溴基(br)中的一種；r2為氫基(h)、溴基(br)和甲基中的一種；r3為氫基(h)和甲基中的一種。

7、進(jìn)一步的說(shuō)明，上述(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物是通過(guò)以下步驟催化合成的，具體為：

8、

9、取一支25ml的反應(yīng)管，向反應(yīng)管中依次加入鄰苯二胺衍生物1(0.1mmol)，2,6-二甲基苯基異腈2(0.25mmol)，pd(oac)2(5mol％)，溴化鋰(1.0equiv)，硝酸銀(2.0equiv)，碳酸銫(3.0equiv)和二甲亞砜(1ml)，在100℃的條件下持續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入10ml水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，回收有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3，所用展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯(10/1)，產(chǎn)物再經(jīng)核磁、高分辨質(zhì)譜測(cè)試表征方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

10、本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

11、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，是將(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物作為治療腫瘤的候選藥物或先導(dǎo)化合物，利用(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有抑制活性，為開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥奠定基礎(chǔ)。

12、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述的藥物組合物的治療對(duì)象為哺乳動(dòng)物或人。

13、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物是以(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物為主要成分，加上藥學(xué)中可接受的輔料或輔助性成分制備成臨床上可接受的藥物制劑；

14、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在藥物組合物中的含量通常為0.1-95.0％(w/w)。

15、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物制劑包括口服制劑和注射制劑兩種劑型。

16、進(jìn)一步說(shuō)明，所述的(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述口服制劑為口服膠囊，所述注射制劑為靜脈注射液。

17、通常而言，作為藥物，均是在制備成制劑后才臨床應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物組合物，作為藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明藥物組合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。

18、本發(fā)明藥物組合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

19、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

20、本發(fā)明藥物組合物可以制成普通制劑、也可以制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明藥物組合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤(rùn)濕劑可以是水、乙醇、異丙醇等；黏合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。

21、還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

22、為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明藥物組合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明藥物組合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明藥物組合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明藥物組合物的膠囊劑。

23、為將本發(fā)明藥物組合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、ph調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；ph調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

24、此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其他添加劑。

25、和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

26、1、本發(fā)明開(kāi)發(fā)出來(lái)的喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用具有顯著的醫(yī)療價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。特別地，(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在抗腫瘤方面的應(yīng)用尤為突出。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的r1、r2和r3基團(tuán)賦予了該衍生物獨(dú)特的生物活性，使其對(duì)多種腫瘤具有顯著的抑制作用。(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物是由鄰苯二胺衍生物與2,6-二甲基苯基異腈合成，采用了pd(oac)2(5mol％),作為催化劑，結(jié)合溴化鋰(1.0equiv),硝酸銀(2.0equiv)和碳酸銫(3.0equiv)等廉價(jià)且易得的原料，在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物的高效合成。這種合成方法不僅簡(jiǎn)化了制備過(guò)程，降低了生產(chǎn)成本，還有助于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為藥物的大規(guī)模應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物的成功開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，有望為腫瘤患者帶來(lái)更加有效的治療手段，提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。同時(shí)，該衍生物的合成方法簡(jiǎn)單、成本低廉，有助于降低藥物價(jià)格，使更多患者能夠受益。

27、2、本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證了(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，抗腫瘤范圍廣，(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和乳腺癌等均顯示出良好的抑制活性。研究結(jié)果表明，(2,6-二甲基苯基)喹喔啉雙胺衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果好于陽(yáng)性藥物5-氟尿嘧啶。