本發(fā)明屬于化妝品，具體涉及一種神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體及其組合物與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、皮膚是覆蓋于人體表面的第一道屏障，既能夠保護人體各部位免遭外界有害因素帶來的物理及化學(xué)損傷，也可以防止體內(nèi)營養(yǎng)成分、水分以及電解質(zhì)的丟失，在維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面有著十分重要的作用。角質(zhì)層和皮脂膜共同構(gòu)成了皮膚屏障，保護著皮膚免受外界環(huán)境的傷害。當(dāng)皮膚屏障受到損害時，會導(dǎo)致皮膚失去正常的保護功能，出現(xiàn)干燥、脫水、炎癥、瘙癢、紅斑等癥狀，還會引起一系列皮膚疾病的產(chǎn)生，嚴重危害人體身心健康。

2、神經(jīng)酰胺(ceramide)是由神經(jīng)鞘氨醇長鏈堿基與脂肪酸組成的一種神經(jīng)鞘氨脂質(zhì)，是存在于人體皮膚最外側(cè)的角質(zhì)層細胞間類脂體的主要構(gòu)成成分(>50％)，對維持表皮層結(jié)構(gòu)完整發(fā)揮著重要作用，具有維持皮膚屏障、保濕、抗衰老和疾病治療等作用。尿囊素是一種兩性化合物，能直接作用于角蛋白，增加和促進角質(zhì)層水合能力，減少水分流失，緩解和治療皮膚干燥癥。同時，尿囊素也兼具促進細胞生長和加快傷口愈合的作用，是皮膚創(chuàng)傷的良好修護劑和抗炎藥劑。神經(jīng)酰胺與尿囊素常在化妝品產(chǎn)品中配伍使用，以提供保濕、修復(fù)和保護皮膚屏障等效果。但神經(jīng)酰胺與尿囊素具有溶解性差、容易結(jié)晶、皮膚滲透性低等缺點，極大地限制了兩種成分在化妝品中的應(yīng)用。所以，為使神經(jīng)酰胺與尿囊素可以更好的發(fā)揮其本身的功效，有必要克服神經(jīng)酰胺與尿囊素所存在的缺陷。

3、脂質(zhì)體(liposome)是指將有效成分包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型球狀載體。其中水溶性成分可包裹在磷脂的內(nèi)水相，脂溶性成分可包裹在磷脂雙分子層間。由于脂質(zhì)體組成成分(類脂)與皮膚角質(zhì)層具有高度相似性，包封有藥物的脂質(zhì)體順利通過脂質(zhì)顆粒的間隙，可增加有效成分在局部的積累，持續(xù)釋放有效成分，同時也可提高有效成分的穩(wěn)定性與生物利用度。

4、現(xiàn)有技術(shù)中，部分技術(shù)人員利用脂質(zhì)體技術(shù)來改善神經(jīng)酰胺的溶解性和穩(wěn)定性。例如，1)公開號為cn111346025a的發(fā)明專利公開了一種能夠提高水溶性成分皮膚遞送效果的脂質(zhì)體，由磷脂和神經(jīng)酰胺組成；2)公開號為cn113368005a的發(fā)明專利公開了一種具有皮內(nèi)深度遞送效果的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體，由大豆卵磷脂、膽固醇和神經(jīng)酰胺3組成；3)公開號為cn115429713a的發(fā)明專利公開了一種含有神經(jīng)酰胺的保濕修護抗衰組合物及其制備方法，該發(fā)明利用磷脂脂質(zhì)體包裹技術(shù)，以磷脂為載體將難溶于油酯和水的神經(jīng)酰胺np包裹于脂質(zhì)體中，將磷脂神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體制成粒徑納米級的脂質(zhì)體透明微乳液；4)公開號為cn107028810a的發(fā)明專利公開了一種透皮保濕組合及在制備化妝品中的應(yīng)用，該發(fā)明將神經(jīng)酰胺制成脂質(zhì)體，然后與甜菜堿、尿囊素、氨基酸和殼寡糖進行復(fù)配，形成的組合物具有良好的能夠提高皮膚水分含量，降低皮膚水分散失的作用。

5、當(dāng)神經(jīng)酰胺與尿囊素配伍使用時，尿囊素的添加量與皮膚滲透性仍然受到限制。上述現(xiàn)有技術(shù)僅公開了使用脂質(zhì)體技術(shù)來改善單一成分神經(jīng)酰胺的溶解性與滲透性。如何改善尿囊素溶解性與滲透性，尤其是如何同時改善神經(jīng)酰胺與尿囊素兩種成分的溶解性與滲透性，現(xiàn)有技術(shù)未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體及其組合物與應(yīng)用。本發(fā)明通過脂質(zhì)體技術(shù)將神經(jīng)酰胺和尿囊素兩種難溶的皮膚屏障修護成分同時包封于脂質(zhì)體囊泡中，通過對脂質(zhì)體組分及配比的優(yōu)化，成功改善了神經(jīng)酰胺和尿囊素的溶解性，并提高其載藥量和滲透性。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，在特定組分及配比下制得的共載脂質(zhì)體，具有優(yōu)異的緩釋作用，能夠更大程度地發(fā)揮修護、保濕功效，有助于皮膚屏障修護類化妝品的研發(fā)。

2、本發(fā)明的目的之一在于提供一種用于制備神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體的組合物。

3、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

4、用于制備神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體的組合物，所述組合物包括神經(jīng)酰胺、尿囊素和用于制備脂質(zhì)體的輔料，其質(zhì)量比為1～8：0.5～1.5：90.5～98.5。

5、進一步，所述輔料包括氫化磷脂酰膽堿和膽甾醇，所述氫化磷脂酰膽堿和神經(jīng)酰胺的總量與膽甾醇的比例范圍為3:1～5:1。

6、進一步，所述神經(jīng)酰胺、尿囊素、氫化磷脂酰膽堿和膽甾醇的質(zhì)量比為1～8：0.5～1.5：5～10：2～5。

7、進一步，所述神經(jīng)酰胺包載于脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中，所述尿囊素包載于脂質(zhì)體的內(nèi)水相中。

8、進一步，所述輔料還包括吐溫80、離子表面活性劑、有機溶劑、穩(wěn)定劑、水相介質(zhì)、抗氧劑、防腐劑和螯合劑，其質(zhì)量比為1～3：0.4～1.5：9～20：0.5～2：46.9～79.99：0.1～1.0：0.5～1.0：0.01～0.1；所述離子表面活性劑包括山崳酰胺丙基二甲胺、硬脂酰谷氨酸鈉中的任一種；所述有機溶劑包括乙醇、丙二醇的任一種或兩種；所述穩(wěn)定劑為聚乙烯醇；所述水相介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液；所述抗氧劑為生育酚乙酸酯；所述防腐劑包括苯氧乙醇與乙基己基甘油復(fù)配防腐劑、鄰傘花烴-5-醇與異戊二醇復(fù)配防腐劑中的任一種或兩種；所述為螯合劑依地酸二鈉。

9、進一步，所述山崳酰胺丙基二甲胺為陽離子表面活性劑，所述硬脂酰谷氨酸鈉為陰離子表面活性劑。

10、作為優(yōu)選，有機溶劑為丙二醇。

11、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5～10份氫化磷脂酰膽堿、2～5份膽甾醇、1～8份神經(jīng)酰胺、0.5～1.5份尿囊素、1～3份吐溫80、0.4～1.5份離子表面活性劑、9～20份有機溶劑、0.5～2份穩(wěn)定劑、0.1～1.0份抗氧劑、0.5～1.0份防腐劑、0.01～0.1份螯合劑、水相介質(zhì)補足至100份。

12、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5～9份氫化磷脂酰膽堿、2.3～5份膽甾醇、2～5份神經(jīng)酰胺、0.6～1份尿囊素、1～3份吐溫80、0.4～1份離子表面活性劑、9～18份有機溶劑、0.5～2份穩(wěn)定劑、0.5份抗氧劑、0.5～0.7份防腐劑、0.02份螯合劑、水相介質(zhì)補足至100份。

13、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5～9份氫化磷脂酰膽堿、2.3～5份膽甾醇、2～5份神經(jīng)酰胺、0.6～1份尿囊素、1～3份吐溫80、0.4～1份離子表面活性劑、9～18份丙二醇、0.5～2份聚乙烯醇、0.5份生育酚乙酸酯、0.5～0.7份防腐劑、0.02份依地酸二鈉、磷酸鹽緩沖液補足至100份。

14、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5～8份氫化磷脂酰膽堿、1～3份神經(jīng)酰胺、2～4份膽甾醇、0.4～0.6份硬脂酰谷氨酸鈉、0.4～0.6份生育酚乙酸酯、8～10份丙二醇、2～4份吐溫80、0.6～0.8份尿囊素、1～3份聚乙烯醇、0.01～0.03份依地酸二鈉、0.6～0.8份苯氧乙醇/乙基己基甘油、70～75份磷酸緩沖鹽溶液。

15、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5～7份氫化磷脂酰膽堿、2份神經(jīng)酰胺、2.3～3份膽甾醇、0.5份硬脂酰谷氨酸鈉、0.5份生育酚乙酸酯、9份丙二醇、3份吐溫80、0.7份尿囊素、2份聚乙烯醇、0.02份依地酸二鈉、0.7份苯氧乙醇/乙基己基甘油、71.58～74.28份磷酸緩沖鹽溶液。

16、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：5份氫化磷脂酰膽堿、2份神經(jīng)酰胺、2.3份膽甾醇、0.5份硬脂酰谷氨酸鈉、0.5份生育酚乙酸酯、9份丙二醇、3份吐溫80、0.7份尿囊素、2份聚乙烯醇、0.02份依地酸二鈉、0.7份苯氧乙醇/乙基己基甘油、74.28份磷酸緩沖鹽溶液。

17、進一步，所述組合物由如下重量份的組分組成：7份氫化磷脂酰膽堿、2份神經(jīng)酰胺、3份膽甾醇、0.5份硬脂酰谷氨酸鈉、0.5份生育酚乙酸酯、9份丙二醇、3份吐溫80、0.7份尿囊素、2份聚乙烯醇、0.02份依地酸二鈉、0.7份苯氧乙醇/乙基己基甘油、71.58份磷酸緩沖鹽溶液。

18、本發(fā)明的目的之二在于提供一種提升神經(jīng)酰胺和尿囊素的溶解性及滲透性的方法。

19、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

20、提升神經(jīng)酰胺和尿囊素的溶解性及滲透性的方法，采用有機溶劑注入法將神經(jīng)酰胺和尿囊素制成共載脂質(zhì)體，所述有機溶劑注入法包括如下步驟：

21、(1)將磷脂、神經(jīng)酰胺、膽甾醇、抗氧劑和有機溶劑混合，得到有機相；

22、(2)將吐溫80、螯合劑、穩(wěn)定劑、尿囊素和水相介質(zhì)混合，得到水相；

23、(3)將步驟(1)所得有機相注入步驟(2)所得水相中進行水合，得到混懸液；

24、(4)向步驟(3)所得混懸液中加入防腐劑，高壓均質(zhì)，獲得神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體；

25、在步驟(1)或步驟(2)中，添加離子表面活性劑；若所述離子表面活性劑為陽離子表面活性劑，則添加在有機相；若所述離子表面活性劑為陰離子表面活性劑，則加在水相。

26、進一步，步驟(1)和步驟(2)中，各組分混合后60℃-80℃水浴中攪拌溶解，更優(yōu)選為70℃水浴攪拌溶解。

27、進一步，步驟(3)中，反應(yīng)條件包括：60℃-80℃熱水浴、400rpm-500rpm轉(zhuǎn)速、水合反應(yīng)0.5-2h。

28、作為優(yōu)選，步驟(3)中，反應(yīng)條件為：70℃熱水浴、450rpm轉(zhuǎn)速、水合反應(yīng)1h。

29、進一步，步驟(3)所得混懸液在冰水浴中降溫至30℃-40℃后，再加入防腐劑；更優(yōu)選為降溫至30℃。

30、進一步，步驟(4)中，所述高壓均質(zhì)是將脂質(zhì)體粗懸液在400bar-1000bar壓力下，通過高壓均質(zhì)機循環(huán)3-6次。

31、作為優(yōu)選，步驟(4)中，所述高壓均質(zhì)是將脂質(zhì)體粗懸液在800bar壓力下，通過高壓均質(zhì)機循環(huán)3次。

32、進一步，所述方法具體包括如下步驟：

33、(1)將磷脂、神經(jīng)酰胺、膽甾醇、山崳酰胺丙基二甲胺、抗氧劑和有機溶劑混合，于70℃水浴中攪拌溶解，得到有機相；

34、(2)將吐溫80、螯合劑、尿囊素、穩(wěn)定劑、和水相介質(zhì)混合，于70℃水浴中攪拌溶解，得到水相；

35、(3)在70℃熱水浴、450rpm轉(zhuǎn)速下，將步驟(1)所得有機相注入步驟(2)所得水相中進行水合1h，得到混懸液；

36、(4)將步驟(3)所得混懸液在冰水浴中降溫至30℃，加入防腐劑混合均勻，得到脂質(zhì)體粗懸液；

37、(5)將步驟(4)所得脂質(zhì)體粗懸液在800bar壓力下，通過高壓均質(zhì)機循環(huán)3次，獲得所述神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體。

38、或所述方法包括具體如下步驟：

39、(1)將磷脂、神經(jīng)酰胺、膽甾醇、抗氧劑和有機溶劑混合，于70℃水浴中攪拌溶解，得到有機相；

40、(2)將吐溫80、螯合劑、尿囊素、穩(wěn)定劑、硬脂酰谷氨酸鈉和水相介質(zhì)混合，于70℃水浴中攪拌溶解，得到水相；

41、(3)在70℃熱水浴、450rpm轉(zhuǎn)速下，將步驟(1)所得有機相注入步驟(2)所得水相中進行水合1h，得到混懸液；

42、(4)將步驟(3)所得混懸液在冰水浴中降溫至30℃，加入防腐劑混合均勻，得到脂質(zhì)體粗懸液；

43、(5)將步驟(4)所得脂質(zhì)體粗懸液在800bar壓力下，通過高壓均質(zhì)機循環(huán)3次，獲得所述神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體。

44、本發(fā)明的目的之三在于提供一種采用前述方法制得的神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體。

45、進一步，所述共載脂質(zhì)體中神經(jīng)酰胺包載于磷脂雙分子層，尿囊素包載于內(nèi)水相中。

46、本發(fā)明的目的之四在于提供一種前述藥物制劑組合物和/或前述神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體在制備具有緩釋作用的保濕、修護類化妝品中的應(yīng)用。

47、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

48、前述藥物制劑組合物和/或前述神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體在制備具有緩釋作用的保濕、修護類化妝品中的應(yīng)用。

49、進一步，所述藥物制劑組合物和/或所述共載脂質(zhì)體在制備修護皮膚屏障的化妝品中的應(yīng)用。

50、進一步，所述藥物制劑組合物和/或所述共載脂質(zhì)體在制備促進人角質(zhì)形成細胞透明質(zhì)酸表達、細胞絲聚蛋白表達和/或人成纖維細胞遷移的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

51、本發(fā)明的有益效果在于：

52、1.本發(fā)明利用脂質(zhì)體包裹技術(shù)分別將神經(jīng)酰胺與尿囊素包封于磷脂雙分子層間與內(nèi)水相中，通過優(yōu)化各組分的配比，提高了神經(jīng)酰胺與尿囊素載藥量，改善了兩種成分的皮膚滲透性，解決了神經(jīng)酰胺與尿囊素溶解性差、易結(jié)晶、滲透性差的問題。

53、2.本發(fā)明制備的神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體，粒徑較小、神經(jīng)酰胺與尿囊素包封率較高，穩(wěn)定性好，并且安全無刺激性。

54、3.本發(fā)明的神經(jīng)酰胺尿囊素共載脂質(zhì)體具有優(yōu)異的緩釋作用，可降低神經(jīng)酰胺和尿囊素的暴露風(fēng)險，同時增加兩種成分在皮膚上的滯留量，延長兩種成分在皮膚中的滯留時間，從而長時間的發(fā)揮功效作用。

55、4.本發(fā)明的神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體可以促進人角質(zhì)形成細胞透明質(zhì)酸表達量、細胞絲聚蛋白表達量、人成纖維細胞遷移率有劑量依賴性的增加，具有優(yōu)異的保濕及修護功效。

56、5.本發(fā)明采用有機溶劑注入法制備神經(jīng)酰胺與尿囊素共載脂質(zhì)體，制備工藝簡單，所制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。