本發(fā)明涉及癲癇領(lǐng)域，具體涉及一種阿普唑侖凝膠微粒在制備治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、癲癇是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球患者超過7000萬。癲癇發(fā)作是由大腦網(wǎng)絡(luò)中突然發(fā)生的異常、自我維持的放電引起的，通常持續(xù)不到幾分鐘。癲癇發(fā)作的癥狀可能影響身體的任何部分，發(fā)作時通常表現(xiàn)為感覺障礙的突然復(fù)發(fā)、意識喪失或驚厥。癲癇持續(xù)狀態(tài)(又稱癲癇狀態(tài)，se)是癲癇發(fā)作的嚴(yán)重狀態(tài)，是指癲癇連續(xù)發(fā)作期間意識未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或發(fā)作持續(xù)30分鐘以上不自行停止的神經(jīng)系統(tǒng)危重癥。從臨床實際操作角度，全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過15分鐘，或者5～30分鐘內(nèi)兩次發(fā)作間歇期意識未完全恢復(fù)者，即可以考慮為早期se，因為此期絕大多數(shù)發(fā)作不能自行緩解，需緊急治療以阻止其演變成完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)。目前的緊急治療通常以靜脈/肌肉輸注較高劑量的抗癲癇藥物(甚至麻醉藥物)為主。

2、長時間癲癇發(fā)作，若不及時治療，可因高熱、循環(huán)衰竭或神經(jīng)元興奮毒性損傷導(dǎo)致不可逆的腦損傷，致殘率和病死率很高。由于癲癇常突然發(fā)作且癲癇本身缺乏可預(yù)測性，每年全球約有12萬人因癲癇而喪生。也就是說，雖然臨床上的緊急治療能夠針對性地治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，但是從實際來看，緊急治療通常難以立即對患者實現(xiàn)救治(例如早期se期間)。苯二氮類藥物(例如阿普唑侖)具有鎮(zhèn)靜、安定和肌肉松弛特性，可以用來治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。中國專利申請cn110267662a公開了將阿普唑侖以冷凝氣溶膠的形式進(jìn)行口腔給藥，其雖然能夠較為快速地起效，但其容易受到癲癇發(fā)作時患者唇齒緊閉的限制，不利于患者自己給藥或其他人的協(xié)助給藥。中國專利申請cn1303674a公開了一種阿普唑侖鼻噴劑，其由主藥阿普唑侖、溶劑和其它藥用輔料組成，并根據(jù)鼻腔給藥特點和藥物的理化性質(zhì)，制備了溶液型、混懸型、凝膠型和乳液型鼻腔吸入制劑。由于苯二氮類藥物很難溶于水，在制備阿普唑侖鼻噴劑時需要加入大量的助溶劑甚至有機(jī)溶劑，助溶劑或有機(jī)溶劑的參與往往使制備的鼻噴劑具有較大的刺激性。并且該鼻噴劑很容易造成局部藥物濃度過高，對患者用藥的安全性有負(fù)面影響。美國專利申請us8,895,546公開了用于鼻腔給藥的包含苯二氮類藥物的藥物組合物,其仍需采用大量的有機(jī)溶劑，對患者用藥的安全性有負(fù)面影響的同時，起效可能要花費(fèi)15至40分鐘。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種阿普唑侖凝膠微粒在制備治療和/或預(yù)防受試者癲癇發(fā)作的藥物中的用途，其特征在于，所述阿普唑侖凝膠微粒通過如下步驟制備得到：

2、s101將阿普唑侖溶液滴加到第一溶液中，形成內(nèi)相溶液；其中所述阿普唑侖溶液包括阿普唑侖、甲醇和二氯甲烷；所述第一溶液為白蛋白-海藻酸鈉水溶液；所述內(nèi)相溶液為載有阿普唑侖的白蛋白-海藻酸鈉水溶液；

3、s102以步驟s101形成的所述內(nèi)相溶液為分散相，以第二溶液為連續(xù)相，在微流控芯片中進(jìn)行預(yù)交聯(lián)反應(yīng)，形成初步固化的預(yù)交聯(lián)液滴；

4、s103將步驟s102形成的所述預(yù)交聯(lián)液滴收集于第三溶液中以進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，形成固化微粒；

5、s104將步驟s103形成的所述固化微粒洗滌并冷凍干燥，獲得所述阿普唑侖凝膠微粒。

6、在一些實施例中，所述阿普唑侖溶液中所述甲醇與所述二氯甲烷的質(zhì)量比為4︰1。

7、在一些實施例中，所述阿普唑侖溶液中所述阿普唑侖的濃度包括10–15wt％。

8、在一些實施例中，所述第二溶液為氯化鈣溶液，其中所述氯化鈣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2-1wt％。

9、在一些實施例中，所述第三溶液為氯化鈣溶液，其中所述氯化鈣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2-4wt％。

10、在一些實施例中，所述第一溶液中海藻酸鈉的濃度為0.9-3.0wt％，所述白蛋白與所述海藻酸鈉的濃度比為1︰(0.7-1.2)。

11、在一些實施例中，所述微流控芯片的通道內(nèi)徑包括70μm。

12、在一些實施例中，所述連續(xù)相和所述分散相的流速比為1︰(5-20)。

13、在一些實施例中，所述分散相的流速包括2-100μl/min。

14、在一些實施例中，所述連續(xù)相的流速包括10-500μl/min。

15、在一些實施例中，步驟s101中所述微流控芯片的溫度控制為40-45℃。

16、在一些實施例中，所述阿普唑侖凝膠微粒具備快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能。

17、在一些實施例中，所述阿普唑侖凝膠微粒至少包含阿普唑侖、白蛋白和海藻酸鈉，其中所述阿普唑侖與所述白蛋白的質(zhì)量比為1︰(1.3-1.5)，所述阿普唑侖與所述海藻酸鈉的質(zhì)量比為1︰(0.6-1.8)。

18、在一些實施例中，所述阿普唑侖與所述白蛋白的質(zhì)量比為1︰1.3。

19、在一些實施例中，所述阿普唑侖與所述海藻酸鈉的質(zhì)量比為1︰0.94。

20、本發(fā)明提供的阿普唑侖凝膠微粒，既具備快速釋放性能，又具備持續(xù)釋放性能。需要強(qiáng)調(diào)的是，經(jīng)實驗證明，本發(fā)明提供的阿普唑侖凝膠微粒的血腦屏障透過率(透腦率)為70％左右，相較于現(xiàn)有技術(shù)的阿普唑侖鼻噴劑(包括溶液型、混懸型、凝膠型和乳液型)，本發(fā)明提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑的血腦屏障透過率得到明顯提升，生物利用度高，并能夠快速起效(例如2分鐘以內(nèi))。

21、本發(fā)明提供的阿普唑侖凝膠微粒表面負(fù)載有合適量的阿普唑侖，能夠在給藥初期實現(xiàn)阿普唑侖的快速釋放并起效，而且給藥后能夠與鼻腔穩(wěn)定地結(jié)合，進(jìn)而持續(xù)釋放阿普唑侖凝膠微粒內(nèi)部的阿普唑侖，實現(xiàn)了給藥中后期的阿普唑侖的持續(xù)釋放。

22、另外，本發(fā)明通過將阿普唑侖、白蛋白和海藻酸鈉控制在特定的比例，進(jìn)而實現(xiàn)了上述效果，例如當(dāng)阿普唑侖的含量偏高時，雖然提高了載藥量，卻使得阿普唑侖凝膠微粒的粒徑不受控制，且容易出現(xiàn)阿普唑侖的局部濃度變高、血腦屏障透過率反而下降的問題，不利于保持快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能。而當(dāng)阿普唑侖的含量偏高時，不僅載藥量變低，而且同樣使得阿普唑侖凝膠微粒的粒徑不受控制，且血腦屏障透過率下降，不利于保持快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能。

23、在一些實施例中，所述阿普唑侖凝膠微粒的粒徑包括10-50μm?；诒景l(fā)明的微流控乳化技術(shù)(例如調(diào)控微流控芯片的通道內(nèi)徑、連續(xù)相和分散相的流速比)，本發(fā)明可以制備出粒徑均一且可控的阿普唑侖凝膠微粒(例如粒徑可以控制在10-50μm)。上述粒徑范圍不僅降低了粒徑過小的凝膠微粒發(fā)生吸入進(jìn)肺的危險情況，而且也保證了凝膠微粒的有效載藥量和藥物精確釋放，進(jìn)而保證了阿普唑侖鼻腔吸入制劑的血腦屏障透過率和用藥的安全性。

24、在一些實施例中，所述癲癇發(fā)作包括局灶性癲癇發(fā)作或全身性癲癇發(fā)作。

25、在一些實施例中，所述用途包括使所述受試者免于癲癇發(fā)作、降低或減輕癲癇發(fā)作的強(qiáng)度、減少或改善癲癇發(fā)作的頻率、中斷癲癇發(fā)作和/或預(yù)防癲癇發(fā)作的發(fā)生或復(fù)發(fā)。

26、在一些實施例中，所述藥物以劑量單位的形式制備，以包含0.5mg至4mg阿普唑侖配制為一次使用的獨(dú)立劑量形式，以1個獨(dú)立劑量形式配制為一個劑量單位。

27、在一些實施例中，所述受試者為難治性癲癇患者。

28、在一些實施例中，所述受試者處于癲癇發(fā)作狀態(tài)。

29、在一些實施例中，所述受試者處于癲癇發(fā)作狀態(tài)的早期。

30、在一些實施例中，所述癲癇發(fā)作包括肌陣攣發(fā)作、陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和失張力發(fā)作。

31、在一些實施例中，所述藥物為鼻腔吸入制劑。

32、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果至少包括以下方面：

33、雖然鼻腔吸入制劑理論上具備藥物作用起效快等優(yōu)勢，但本發(fā)明通過實驗證明，現(xiàn)有的阿普唑侖鼻腔吸入制劑存在給藥時阿普唑侖局部濃度高且血腦屏障透過率低等問題，不僅難以對處于癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者進(jìn)行有效的救治，而且還會對患者引入額外的刺激，對患者的用藥安全性造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，因此難以在實際中應(yīng)用。

34、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑的血腦屏障透過率可以達(dá)到現(xiàn)有技術(shù)的阿普唑侖鼻腔吸入制劑的1.5-2倍，起效速度快(例如2分鐘以內(nèi))，且具備快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能，適用于對處于癲癇持續(xù)狀態(tài)(特別是癲癇持續(xù)狀態(tài)早期)的患者進(jìn)行有效和及時的救治。本發(fā)明提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑可以與鼻腔穩(wěn)定地結(jié)合且刺激性小，進(jìn)而能夠更好地抑制(或預(yù)防)患者潛在的癲癇發(fā)作，具有較高的實際應(yīng)用價值。