本發(fā)明屬于藥品領域，涉及一種藥物及其制備方法，特別涉及一種祛痰止咳的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
：：桔遠止咳片收載于國家食品藥品監(jiān)督管理局標準，標準號為ws-11153(zd-1153)-2002-2011z，處方為：桔梗225g、遠志流浸膏75ml、百部流浸膏50ml、鹽酸麻黃堿5g、薄荷腦0.67g、桔子油1.3g、甘草113g，制成素片或薄膜衣片。具有祛痰止咳的作用，臨床上用于治療咳嗽痰多、咳痰不爽。桔遠止咳片由于現有制備技術等原因，其薄膜片服用后存在著崩解時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，直接影響著治療的效果。此外，咳嗽痰多、咳痰不爽疾病患者需要藥物起效快、能盡快緩解癥狀，而目前市售的產品多為薄膜衣片，崩解及起效較慢，不能迅速地減輕慢患者癥狀。因此，有必要制備崩解速度較快、溶出較好、易于吸收、生物利用度較高的祛痰止咳的中藥制劑，以滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。另外，由于產品處方中含薄荷腦、桔子油易揮發(fā)性成份，貯存過程揮發(fā)油會慢慢滲出，導致成品外觀改變，甚至出現霉點，使許多患者不敢放心使用。分散片(dispersibletablets)又稱水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均勻粘性混懸液的片劑。相對于普通片劑來說，分散片可增加難溶性藥物的溶解，吸收快，生物利用度高，不良反應小，能夠降低藥物對胃腸道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。原劑型制備工藝為桔梗、甘草不經過提取而粉碎成細粉直接入藥，雖然保證了藥物的有效成分，但也存在雜質多，無法滿足分散片制備時中藥提取物雜質盡量少，以保證制劑中有效成分的含量以及藥效作用的要求。以上
背景技術：
：內容的公開僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構思及技術方案，其并不必然屬于本專利申請的現有技術，在沒有明確的證據表明上述內容在本專利申請的申請日已經公開的情況下，上述
背景技術：
：不應當用于評價本申請的新穎性和創(chuàng)造性。技術實現要素：本發(fā)明針對上述存在的問題，提供一種祛痰止咳的中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明將桔梗、甘草經提取后與遠志流浸膏、百部流浸膏、鹽酸麻黃堿、薄荷腦、桔子油等成分制成主藥包合物，再制備成分散片，提高了崩解速度、溶出速率及生物利用度，從而提高療效，也有效掩蓋了藥物的不良氣味。本發(fā)明制備方法工藝簡單，生產成本低，耗能低，易實現工業(yè)化生產。為解決上述技術問題，本發(fā)明是通過以下技術方案實現的：：一種祛痰止咳的中藥制劑，包括以下重量份的組分：桔梗210-240份、甘草100-130份、遠志流浸膏70-90份、薄荷腦0.5-0.8份、桔子油1.2-1.4份、鹽酸麻黃堿4-6份、百部流浸膏45-65份、β-環(huán)糊精12-16份、交聯聚維酮40-60份、羥丙基甲基纖維素10-20份、預膠化淀粉100-200份、羧甲基淀粉鈉15-25份、十二烷基硫酸鈉12-16份、微粉硅膠3-5份，制備成分散片。一種以上所述祛痰止咳的中藥制劑制備成分散片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：t1.分別取以下組分：β-環(huán)糊精、交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠，粉碎過100目篩，備用；t2.按以下重量份稱取組分：桔梗210-240份、甘草100-130份、遠志流浸膏70-90份、薄荷腦0.5-0.8份、桔子油1.2-1.4份、鹽酸麻黃堿4-6份、百部流浸膏45-65份、β-環(huán)糊精12-16份、交聯聚維酮40-60份、羥丙基甲基纖維素10-20份、預膠化淀粉100-200份、羧甲基淀粉鈉15-25份、十二烷基硫酸鈉12-16份、微粉硅膠3-5份；t3.制備藥材提取物干膏粉；t4.制備薄荷腦、桔子油包合物；t5.取交聯聚維酮溶解于160-240份65％乙醇中制成交聯聚維酮稀乙醇溶液；t6.取鹽酸麻黃堿、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及步驟t3制備的藥材提取物干膏粉、步驟t4制備的包合物，置制粒機中，加入交聯聚維酮稀乙醇溶液，攪拌10-15分鐘，制成軟材，過20目篩濕法制粒，濕顆粒干燥，取出，過50目篩整粒，得干顆粒；t7.取步驟t6項下干顆粒，加微粉硅膠混合30分鐘制混合粉，壓片，即得。以上所述祛痰止咳的中藥制劑，制備成分散片的制備方法中步驟t3項下藥材提取物干膏粉的制備方法為：s1.取桔梗、甘草藥材，粉碎成8-10目粗粉，加6-8倍量70％乙醇溶液加熱回流提取3次，每次2-4小時，合并提取液，200目過濾，濾液濃縮至相對密度在80℃時為1.28-1.30的稠膏；s2.取遠志流浸膏、百部流浸膏與步驟s1所得的稠膏一起混勻，真空干燥，取出粉碎，過80目篩，即得。以上所述祛痰止咳的中藥制劑，制備成分散片的制備方法中步驟t4項下薄荷腦、桔子油包合物的制備方法為：r1.取薄荷腦與桔子油一起攪勻，得混合物；r2.取β-環(huán)糊精，加36-48份水加熱使溶解，保持溫度在35℃-45℃條件下將桔子油及薄荷腦混合物緩緩加入β-環(huán)糊精水溶液中，保溫攪拌3-4小時，放至室溫后置4℃-6℃條件下放置6-8小時，過濾，濾渣真空干燥，取出，過80目篩，得包合物。進一步的，步驟t6項下顆粒干燥溫度為60℃-80℃，干燥時間為8-10小時，所得干顆粒的水分含量≤5％。進一步的，藥材提取物干膏粉的制備方法中步驟s2項下真空干燥溫度為60℃-80℃，時間為10-12小時，所得藥材提取物干膏粉的水分含量≤5％進一步的，藥材提取物干膏粉包合物的制備方法中步驟r2項下攪拌速度為40-60rpm，濾渣干燥溫度為40℃-60℃，干燥時間為8-12小時，所得主藥包合物水分含量≤5％。本發(fā)明的有益效果是：1、本發(fā)明方法將桔梗、甘草經醇提后入藥，既保證了有效成分的提取較完全，又能有效去除雜質，達到制劑的要求，從而提高了提取物中有效成分的含量，從而保證了分散片中有效成分的含量以及療效。2、本發(fā)明中藥制劑制備成分散片，使得藥物崩解速度、溶出度較原劑型(片劑)有顯著提高，克服了現有風桔遠止咳片存在的崩解及起效較慢，溶出度低，生物利用度較低，不能迅速地發(fā)揮藥效從而快速減輕慢患者癥狀等問題，具有崩解速度快，溶出較好，吸收較快，作用起效快，生物利用度高，不良反應少，服用方便等優(yōu)點。3、本發(fā)明以β-環(huán)糊精、預膠化淀粉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維、微粉硅膠等作為輔料，不含糖分，有利于高血糖患者的長期服用，克服了原劑型(糖衣片)不利于高血糖患者長期服用等缺點。4、本發(fā)明用β-環(huán)糊精將桔子油和薄荷腦包合起來，避免在貯存過程中揮發(fā)、滲出而導致外觀不符合標準規(guī)定，并影響療效，降低了藥物的引濕性，克服了了藥物在生產及貯存過程極易受潮變質的問題。5、本發(fā)明方法的工藝簡單、對生產設備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產成本低，容易實現工業(yè)化生產。具體實施方式雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發(fā)明的權利要求書作出結論，但應該相信下列說明將更好地理解本發(fā)明。如本文所用，單詞“優(yōu)選”及變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范疇排除其它的實施方案。二、制劑條件的篩選1.崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，是首先要考慮的因素。分散片中常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉等。以羥丙基甲基纖維素為粘合劑，微粉硅膠為助流劑，分別對4％羧甲基淀粉鈉、4％交聯聚維酮、4％低取代羥丙基纖維素、4％交聯羧甲基纖維素鈉4種崩解劑，采用內加法，進行選擇試驗，以崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，以確定分散片中最佳的崩解劑種類。結果見表1。表1崩解劑的優(yōu)選試驗結果表從表1中的試驗結果可知：以羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉為崩解劑，采用內加法加入。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)化羧甲基淀粉鈉的用量，試驗結果見表2。表2羧甲基淀粉鈉的用量考察結果表從表2中的試驗結果可知：本發(fā)明使用4％-5％羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉做為崩解劑時用量為占處方量的4％-5％。2.粘合劑的選擇本發(fā)明對比了干法壓片、濕法制粒再壓片，干法壓片采用普通壓片機效果不好，對設備要求高，故本發(fā)明采用濕法制粒再壓片。分散片采用親水性粘合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤，滲入，利于片劑崩解。試驗中考察了水、65％乙醇溶液、10％交聯聚維酮的65％乙醇溶液做粘合劑，以制粒情況、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，結果見表3。表3粘合劑考察結果表從表3中的試驗結果可知：本發(fā)明使用10％交聯聚維酮的65％乙醇溶液制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果最好，故本發(fā)明粘合劑選擇10％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)羥丙基甲基纖維素的用量，試驗結果見表4。表4粘合劑用量考察結果表從表4中的試驗結果可知：本發(fā)明使用占處方量10％-12％交聯聚維酮做為粘合劑時制粒情況、崩解時限和分散均勻性效果均較好，故本發(fā)明選擇占處方量10％-12％交聯聚維酮作為粘合劑。3.表面活性劑的選擇表面活性劑在藥物制劑中具有潤濕和增溶的作用，在分散片的處方中添加表面活性劑可大大提高分散片的溶出速度。試驗中比較了十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、洛泊沙姆和未加表面活性劑三種情況下分散片的溶出實驗，結果見表5。表5面活性劑考察結果表由表5中的試驗結果可知：三種分散片的溶出試驗結果中，以十二烷基硫酸鈉做為表面活性劑時溶出效果最好，故本發(fā)明選擇十二烷基硫酸鈉為表面活性劑。經試驗考察對比其用量為處方量的2.0％-2.0％時片劑的溶出效果最好。4.溶脹輔料的選擇分散片主要為藥物與至少一種崩解劑和溶脹輔料配伍而成。目前使用的溶脹輔料有瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、hpmc、多糖類及羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物。試驗中對比了蒼耳膠、hpmc、海藻酸鈉、葡聚糖，以崩解時間為考察指標，結果見表6。表6溶脹輔料考察結果表從表6中的試驗結果可知：以hpmc為溶脹輔料時，分散片的崩解效果最好，故本發(fā)明選擇預hpmc為溶脹輔料。經試驗考察比較，hpmc做為溶脹輔料最適合用量為占處方量的2-4％。5.助流劑的選擇粉末流動性是固體藥物制劑工藝中的一項重要性質。微粉硅膠、硬脂酸鎂是常用的助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片時有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃有?。試驗中對比了1％微粉硅膠、1％硬脂酸鎂、1％硬脂酸鎂-微粉硅膠(1∶1)做為助流劑，以崩解時間和硬度為考察指標，進行綜合評價。結果見表7。表7助流劑考察結果表由表7中的試驗結果可知：1％微粉硅膠做為助流劑效果最好，故本發(fā)明選用1％微粉硅膠做為助流劑。6.填充劑的選擇由于本發(fā)明制劑主藥劑量比較小，壓片比較困難，試驗中嘗試加入甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣作為填充劑以改善壓片情況，結果發(fā)現以加入30％-35％的預膠化淀粉時壓片效果較好，故本發(fā)明選擇30％-35％的預膠化淀粉作為填充劑。三、祛痰止咳的中藥制劑制備成分散片的制備方法實施例1一種祛痰止咳的中藥制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1.分別取以下組分：β-環(huán)糊精、交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠，粉碎過100目篩，備用；t2.按以下重量份稱取組分：桔梗2100g、甘草1000g、遠志流浸膏700g、薄荷腦5g、桔子油12g、鹽酸麻黃堿40g、百部流浸膏450g、β-環(huán)糊精120g、交聯聚維酮400g、羥丙基甲基纖維素100g、預膠化淀粉1000g、羧甲基淀粉鈉150g、十二烷基硫酸鈉120g、微粉硅膠30g；t3.制備藥材提取物干膏粉:取桔梗、甘草藥材，粉碎成10目粗粉，加6倍量70％乙醇溶液加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，200目過濾，濾液濃縮至相對密度在80℃時為1.28的稠膏；取遠志流浸膏、百部流浸膏與桔梗、甘草藥材提取所得的稠膏一起混勻，60℃真空干燥12小時，取出粉碎，過80目篩，得干膏粉，測定水分為2.5％。t4.制備薄荷腦、桔子油包合物：取薄荷腦與桔子油一起攪勻，得混合物；取β-環(huán)糊精，加360g水加熱使溶解，保持溫度在35條件下將桔子油及薄荷腦混合物緩緩加入β-環(huán)糊精水溶液中，保溫以40rpm的攪拌速度攪拌3小時，放至室溫后置4℃條件下放置6小時，過濾，濾渣40℃真空干燥12小時，取出，過80目篩，得包合物，測定水分為2.4％。t5.取交聯聚維酮溶解于1600g65％乙醇中制成交聯聚維酮稀乙醇溶液；t6.取鹽酸麻黃堿、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及步驟t3制備的藥材提取物干膏粉、步驟t4制備的包合物，置制粒機中，加入交聯聚維酮稀乙醇溶液，攪拌10分鐘，制成軟材，過20目篩濕法制粒，濕顆粒60℃干燥10小時，取出，過50目篩整粒，得干顆粒，測定水分為2.5％；t7.取步驟t6項下干顆粒，加微粉硅膠混合30分鐘制混合粉，壓片，即得。實施例2一種祛痰止咳的中藥制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1.分別取以下組分：β-環(huán)糊精、交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠，粉碎過100目篩，備用；t2.按以下重量份稱取組分：桔梗2400g、甘草1300g、遠志流浸膏900g、薄荷腦8g、桔子油14g、鹽酸麻黃堿60g、百部流浸膏650g、β-環(huán)糊精160g、交聯聚維酮600g、羥丙基甲基纖維素200g、預膠化淀粉2000g、羧甲基淀粉鈉250g、十二烷基硫酸鈉160g、微粉硅膠50g；t3.制備藥材提取物干膏粉:取桔梗、甘草藥材，粉碎成8目粗粉，加8倍量70％乙醇溶液加熱回流提取3次，第一次4小時，第二次3小時，第三次2小時，合并提取液，200目過濾，濾液濃縮至相對密度在80℃時為1.30的稠膏；取遠志流浸膏、百部流浸膏與桔梗、甘草藥材提取所得的稠膏一起混勻，80℃真空干燥10小時，取出粉碎，過80目篩，得干膏粉，測定水分為2.7％；t4.制備薄荷腦、桔子油包合物：取薄荷腦與桔子油一起攪勻，得混合物；取β-環(huán)糊精，加480g水加熱使溶解，保持溫度在45℃條件下將桔子油及薄荷腦混合物緩緩加入β-環(huán)糊精水溶液中，保溫以60rpm的攪拌速度攪拌4小時，放至室溫后置6℃條件下放置8小時，過濾，濾渣60℃真空干燥8小時，取出，過80目篩，得包合物，測定水分為2.6％；t5.取交聯聚維酮溶解于2400g65％乙醇中制成交聯聚維酮稀乙醇溶液；t6.取鹽酸麻黃堿、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及步驟t3制備的藥材提取物干膏粉、步驟t4制備的包合物，置制粒機中，加入交聯聚維酮稀乙醇溶液，攪拌15分鐘，制成軟材，過20目篩濕法制粒，濕顆粒80℃干燥8小時，取出，過50目篩整粒，得干顆粒，測定水分為2.8％；t7.取步驟t6項下干顆粒，加微粉硅膠混合30分鐘制混合粉，壓片，即得。實施例3一種祛痰止咳的中藥制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1.分別取以下組分：β-環(huán)糊精、交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠，粉碎過100目篩，備用；t2.按以下重量份稱取組分：桔梗2250g、甘草1130g、遠志流浸膏800g、薄荷腦6.7g、桔子油13g、鹽酸麻黃堿50g、百部流浸膏550ml、β-環(huán)糊精140g、交聯聚維酮500g、羥丙基甲基纖維素150g、預膠化淀粉1500g、羧甲基淀粉鈉200g、十二烷基硫酸鈉140g、微粉硅膠40g；t3.制備藥材提取物干膏粉:取桔梗、甘草藥材，粉碎成9目粗粉，加7倍量70％乙醇溶液加熱回流提取3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次2小時，合并提取液，200目過濾，濾液濃縮至相對密度在80℃時為1.29的稠膏；取遠志流浸膏、百部流浸膏與桔梗、甘草藥材提取所得的稠膏一起混勻，70℃真空干燥11小時，取出粉碎，過80目篩，得干膏粉，測定水份為2.6％。t4.制備薄荷腦、桔子油包合物：取薄荷腦與桔子油一起攪勻，得混合物；取β-環(huán)糊精，加420g水加熱使溶解，保持溫度在40℃條件下將桔子油及薄荷腦混合物緩緩加入β-環(huán)糊精水溶液中，保溫以50rpm的攪拌速度攪拌3.5小時，放至室溫后置5℃條件下放置7小時，過濾，濾渣50℃真空干燥10小時，取出，過80目篩，得包合物，測定水分為2.5％；t5.取交聯聚維酮溶解于1800g65％乙醇中制成交聯聚維酮稀乙醇溶液；t6.取鹽酸麻黃堿、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及步驟t3制備的藥材提取物干膏粉、步驟t4制備的包合物，置制粒機中，加入交聯聚維酮稀乙醇溶液，攪拌13分鐘，制成軟材，過20目篩濕法制粒，濕顆粒70℃干燥9小時，取出，過50目篩整粒，得干顆粒，測定水份為2.6％；t7.取步驟t6項下干顆粒，加微粉硅膠混合30分鐘制混合粉，壓片，即得。三、祛痰止咳的中藥制劑的質量評價1.測定崩解時限采用中國藥典2015年版“崩解時限檢查法”(通則0921)，取實施例1-3的祛痰止咳的中藥制劑以及市售桔遠止咳片(薄膜衣片)進行檢測，分別記錄崩解時限，結果見表8。表8崩解時限測定情況從表8中可以看出，本發(fā)明祛痰止咳的中藥制劑比市售桔遠止咳片(薄膜衣片)崩解時限時間大大縮短，表明其吸收較快，能快速起效，有利于提高療效。2.測定溶出度采用中國藥典2015年版“溶出度與釋放度測定法”第一法(通則0931)，取實施例1-3的祛痰止咳的中藥制劑以及市售桔遠止咳片(薄膜衣片)進行檢測，樣品含量測定采用采用高效液相色譜法，以鹽酸麻黃堿為對照品，計算溶出度，結果見表9。表9溶出度測定情況從表9中可以看出，本發(fā)明祛痰止咳的中藥制劑比市售桔遠止咳片(薄膜衣片)溶出度明顯提高，表明其生物利用度較高。3.水分、外觀性狀檢查取實施例1-3樣品分別用鋁塑復合膜包裝好，置穩(wěn)定性加速試驗箱內試驗:溫度：40±2℃，相對濕度：75±5％，加速試驗6個月，按照《中國藥典》2015年版一部附錄水分項下檢驗，同時以市售桔遠止咳片為對照。試驗結果見表10。表10水分、外觀性狀檢查結果表由表10中可以看出，實施例1-3樣品的水分、外觀性狀與0月時比較，均無明顯變化，而市售桔遠止咳片的水分、外觀性狀與0月時比較，均產生明顯變化。說明本發(fā)明實施例1-3樣品降低了藥物的引濕性，質量較為穩(wěn)定，可滿足貯存、運輸、使用的穩(wěn)定性要求。以上內容不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明，對于本發(fā)明所屬
技術領域：
：的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明由所提交的權利要求書確定的專利保護范圍。當前第1頁12當前第1頁12