本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種塞來昔布組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
塞來昔布（celecoxib），具有獨(dú)特的作用機(jī)制即特異性地抑制cox-2，化學(xué)名為4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其分子式為c17h14f3n3o2s,分子量為381.38；塞來昔布是searle和pfizer兩公司共同開發(fā)的第一個(gè)特異性環(huán)氧合酶-2（cox-2）抑制劑，塞來昔布膠囊于1999年1月首先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，用于緩解關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛，是目前全球處方量最大的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。
塞來昔布為白色至類白色結(jié)晶性粉末，在水中幾乎不溶,25℃下水中溶解度為0.007mg/ml，是難溶性藥物，屬bcsⅱ類，即低溶解性高滲透性藥物，而此類藥物溶出往往是吸收的限速過程。塞來昔布膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用ph12的磷酸鈉溶液。眾所周知，藥物的溶出是發(fā)揮治療作用的前提，如何促進(jìn)塞來昔布快速而完全的溶出，是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要著力解決的問題。
目前我國(guó)已上市銷售的塞來昔布膠囊劑，多采用傳統(tǒng)的濕法制粒，且多采用水作潤(rùn)濕劑，雖然可以解決膠囊充填的流動(dòng)性問題，但是溶出的效果往往達(dá)不到要求。
中國(guó)專利cn104382877a公開了一種含有塞來昔布的膠囊劑，含有塞來昔布30-100份，淀粉25-50份，潤(rùn)滑劑5-10份，干法制粒，加入配方比例的潤(rùn)滑劑混勻后，充填、拋光、泡罩，得塞來昔布膠囊劑。塞來昔布是難溶性原料，通常做法是要進(jìn)行微粉化，此發(fā)明并沒有特殊的處方工藝，未對(duì)原料進(jìn)行微粉化，對(duì)于膠囊在體內(nèi)的溶出度沒有大的改善，影響了人體吸收。專利申請(qǐng)cn105232494a公開了一種塞來昔布膠囊劑，由塞來昔布，乳糖，聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維鈉，十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂組成，但是在工藝手段上沒有明顯的改進(jìn)，即沒有對(duì)難溶性原料進(jìn)行微粉化處理以促進(jìn)藥物的溶出，造成溶出不穩(wěn)定。因此，研發(fā)一種新的能有效提高塞來昔布膠囊溶出度的制備方法是十分必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種塞來昔布組合物及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中塞來昔布膠囊的溶出度低、生物利用率不高的問題。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種塞來昔布組合物，其由以下重量份的組分組成：塞來昔布100份，填充劑15～35份，增溶劑2～4.1份，崩解劑1～3.5份，粘合劑2～4份，潤(rùn)滑劑0.8～3.5份；
所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；
所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉或吐溫-80；
所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；
所述粘合劑為羥丙甲纖維素或聚維酮k30；
所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉；
進(jìn)一步，所述塞來昔布組合物由以下重量份的組分組成：塞來昔布100份，填充劑20～30份，增溶劑2～4.1份，崩解劑1～3份，粘合劑2～4份，潤(rùn)滑劑0.9～3份。
進(jìn)一步，所述塞來昔布組合物由以下重量份的組分組成：塞來昔布100份，填充劑25份，增溶劑2～4.1份，崩解劑1.4份，粘合劑3.4份，潤(rùn)滑劑1.4份。
本發(fā)明還提供了所述塞來昔布組合物的制備方法，包括以下步驟：
1）分別稱取塞來昔布、填充劑、增溶劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，塞來昔布經(jīng)微粉化處理至粒度為d90≤10μm，其余輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、填充劑、崩解劑、粘合劑依次加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混2～8min；開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入增溶劑溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒時(shí)間2～6min；
3）濕法送入干燥箱干燥，干燥溫度50～70℃，控制顆粒水份為≤3%；
4）將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒、然后送入混合機(jī)中，與潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合，混合時(shí)間5～13min；
5）將混合好的顆粒經(jīng)檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
進(jìn)一步，所述步驟2）中，預(yù)混時(shí)間為4min，制粒時(shí)間為3min；所述步驟4）中，混合時(shí)間為7～13min，優(yōu)選為10min。
本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，通過原料的微粉化處理，合理選用原輔料及其用量，以及制備工藝的控制來制得膠囊，該膠囊性質(zhì)穩(wěn)定、溶出度可以達(dá)到90%以上，溶出度效果顯著改善，從而有效增加了塞來昔布膠囊在人體內(nèi)的釋放和吸收。而原料未微粉化或增溶劑的用量未達(dá)本專利要求量時(shí)，其溶出度小于90%。本發(fā)明還對(duì)各種輔料的種類和用量進(jìn)行了優(yōu)選，在這些優(yōu)選范圍內(nèi)，塞來昔布膠囊的溶出效果進(jìn)一步加強(qiáng)，從而得到更加顯著的改善效果。本發(fā)明的塞來昔布組合物溶出度高、生物利用率高。
本發(fā)明使用增溶劑水溶液作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行濕法制粒，并對(duì)濕法制粒參數(shù)進(jìn)行了嚴(yán)格控制，從而控制了膠囊的質(zhì)量，確保了塞來昔布膠囊溶出行為的一致性和其生物療效，該制備方法工藝簡(jiǎn)單，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但實(shí)施例不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,微晶纖維素15g，吐溫-80為2g，羧甲基淀粉鈉1g，聚維酮k30為2g，硬脂酸鎂0.8g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、微晶纖維素、吐溫-80、羧甲基淀粉鈉、聚維酮k30和硬脂酸鎂，塞來昔布粒度控制在d90≤10μm，除吐溫-80外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮k30加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混5min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入吐溫-80的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒3min;
3）制得濕顆粒送入干燥箱干燥，干燥溫度60℃，直至顆粒水份≤3%；
4）將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，混合7min；
5）將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為92%。
實(shí)施例2
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,微晶纖維素10g,淀粉25g，吐溫-80為4.1g,交聯(lián)聚維酮2g,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.5，羥丙甲纖維素4g,硬脂酸鎂3.5g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、微晶纖維素、淀粉、吐溫-80、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,羥丙甲纖維素，硬脂酸鎂，塞來昔布粒度控制在d90≤10μm，除吐溫-80外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混5min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入吐溫-80的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒4min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度55℃，控制顆粒水分≤3%；
4）將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，混合8min；
5）將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為96%。
實(shí)施例3
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,乳糖24.9g，十二烷基硫酸鈉4.1g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.4g,聚維酮k30為3.4g,硬脂酸鎂為1.4g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、乳糖、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30、硬脂酸鎂，塞來昔布粒度d90≤10μm，除十二烷基硫酸鈉外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30依次加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混5min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入十二烷基硫酸鈉的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒6min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度58℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合6min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為98%。
實(shí)施例4
一種塞來昔布組合物，其由以下重量份的組分組成：塞來昔布100g，預(yù)膠化淀粉25g，十二烷基硫酸鈉3g，交聯(lián)聚維酮2g，羥丙甲纖維素3g，硬脂富馬酸鈉2g。
所述塞來昔布組合物的制備方法如下：
1）分別稱取塞來昔布、預(yù)膠化淀粉、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂富馬酸鈉，塞來昔布粒度d90≤10μm，除十二烷基硫酸鈉外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混7min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入十二烷基硫酸鈉的水溶液進(jìn)行濕法制粒5min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度63℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂富馬酸鈉進(jìn)行混合13min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為93%。
實(shí)施例5
一種塞來昔布組合物，其由以下重量份的組分組成：塞來昔布100g，微晶纖維素20g，十二烷基硫酸鈉2g，交聯(lián)羧甲基纖維鈉1g，羥丙甲纖維素2g，硬脂富馬酸鈉0.9g。
所述塞來昔布組合物的制備方法如下：
1）分別稱取塞來昔布、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、羥丙甲纖維素、硬脂富馬酸鈉，塞來昔布粒度d90≤10μm，除十二烷基硫酸鈉外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、羥丙甲纖維素加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混3min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入十二烷基硫酸鈉的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒6min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度53℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂富馬酸鈉進(jìn)行混合8min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為93%。
實(shí)施例6
一種塞來昔布組合物，其由以下重量份的組分組成：塞來昔布100g，乳糖15g，預(yù)膠化淀粉15，吐溫-80為4.1g，交聯(lián)聚維酮1.5g，羧甲基淀粉鈉1.5g，羥丙甲纖維素4g，硬脂酸鎂3g。
所述塞來昔布組合物的制備方法如下：
1）分別稱取塞來昔布、乳糖、預(yù)膠化淀粉、吐溫-80、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，塞來昔布粒度d90≤10μm，除吐溫-80外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混8min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入吐溫-80的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒5min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度60℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，11min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為96%。
實(shí)施例7
一種塞來昔布組合物，其由以下重量份的組分組成：塞來昔布100g，預(yù)膠化淀粉26g，吐溫-80為3.2g，羧甲基淀粉鈉2.4g，羥丙甲纖維素2.8g，硬脂富馬酸鈉1.8g。
所述塞來昔布組合物的制備方法如下：
1）分別稱取塞來昔布、預(yù)膠化淀粉、吐溫-80、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂富馬酸鈉，塞來昔布粒度d90≤10μm，除吐溫-80外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混4min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入吐溫-80的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒4min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度62℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂富馬酸鈉進(jìn)行混合10min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為94%。
實(shí)施例8
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,微晶纖維素12，乳糖13g，十二烷基硫酸鈉水溶液3.5g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.7g,羥丙甲纖維素2.8g,硬脂酸鎂為1.6g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、微晶纖維素、乳糖、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，塞來昔布粒度d90≤10μm，除十二烷基硫酸鈉外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混2min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入十二烷基硫酸鈉的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒6min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度55℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，10min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法測(cè)定，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為95%。
實(shí)施例9
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,乳糖24g，十二烷基硫酸鈉水溶液4g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.8g,聚維酮k30為3.5g,硬脂酸鎂為1.5g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、乳糖、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30、硬脂酸鎂，塞來昔布原料未微粉化（粒度d90為74μm），除十二烷基硫酸鈉外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混5min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入十二烷基硫酸鈉的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒5min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度58℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，9min;
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法測(cè)定，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為82%。
實(shí)施例10
一種塞來昔布組合物，由下列成分組成：塞來昔布100g,微晶纖維素27g，吐溫-80為1.5g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2g,羥丙甲纖維素為3.1g,硬脂富馬酸鈉1.6g。
制備方法為：
1）分別稱取塞來昔布、微晶纖維素、吐溫-80、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂富馬酸鈉，塞來昔布粒度d90≤10μm，除吐溫-80外的輔料過60～80目篩，備用；
2）將塞來昔布、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混3min，開啟攪拌慢速和切刀慢速，緩慢加入吐溫-80的水溶液進(jìn)行濕法制粒，制粒5min；
3）濕粒送入干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度55℃，控制顆粒水分為≤3%；
4)將烘干后的顆粒進(jìn)行整粒，然后送入混合機(jī)中，與硬脂富馬酸鈉進(jìn)行混合8min；
5)將混好的顆粒檢測(cè)后灌裝膠囊即可。
溶出度測(cè)定：在1000mlph值為12的含1%十二烷基硫酸鈉的0.04mo/l磷酸三鈉溶液介質(zhì)中，漿法測(cè)定，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，測(cè)得本實(shí)施例制得的塞來昔布組合物的溶出度為84%。