本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是指一種諾氟沙星片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：諾氟沙星(norfloxacin，又名noroxin、fulgram)，別名：力醇羅、氟哌酸、淋克星。其化學名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。本品為第二代喹諾酮類抗菌藥，會阻礙消化道內(nèi)致病細菌的dna螺旋酶的作用，阻礙細菌dna復制，對細菌有抑制作用。是治療腸炎痢疾及泌尿系感染的常用藥。諾氟沙為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌dna螺旋酶的a亞單位，抑制dna的合成和復制而導致細菌死亡。諾氟沙星對熱敏感，濕法制粒對諾氟沙星穩(wěn)定性有影響，故不能采用濕法制粒。但是當諾氟沙星和輔料經(jīng)過干法制粒后，顆粒在壓片時嚴重粘沖，片重差異較大，片劑的崩解時限差異大，因此亦不能采用干法制粒。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提出一種諾氟沙星片及其制備方法，該諾氟沙星片溶出度增加、生物利用度提高、藥物穩(wěn)定性增加，并且該制備方法工藝簡單、成本低、適于工廠化生產(chǎn)?；谏鲜瞿康谋景l(fā)明提供的一種諾氟沙星片，所述諾氟沙星片包括片芯和薄膜包衣，以質(zhì)量份數(shù)計，所述片芯包括諾氟沙星100份、填充劑30～40份、崩解劑1～4份、潤滑劑0.5～2份。優(yōu)選地，所述填充劑為微晶纖維素ph302。優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種。優(yōu)選地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉中的一種。優(yōu)選地，所述薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑；以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料與增塑劑的用量比為1∶(0.08～0.12)。更優(yōu)選地，所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5。更優(yōu)選地，所述增塑劑為聚乙二醇6000。基于相同的發(fā)明構(gòu)思，本發(fā)明還提供了一種諾氟沙星片的制備方法，包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取諾氟沙星片的片芯組分，分別過篩備用；(2).將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，過篩，然后加入諾氟沙星并混合均勻，過篩得片芯混合物備用；(3).步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得片芯；(4).稱取包衣材料和增塑劑，加水配置包衣漿，所述包衣材料為包衣漿總重量的5～15％；(5).將步驟(3)中的片芯預熱、然后用步驟(4)中的包衣漿包衣，即得諾氟沙星片。優(yōu)選地，所述步驟(1)中片芯組分分別過80目篩備用。將片芯組分中諾氟沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過80目篩，保證各組分粒徑為80目，進行粉末直接壓片時，所得片芯可壓性較好，硬度、脆碎度較好，崩解迅速并且沒有粘沖現(xiàn)象。從上面所述可以看出，本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果是：(1).本發(fā)明的諾氟沙星片芯中各組分分別過80目篩，保證各組分粒徑為80目，然后采用粉末直接壓片，所得片芯可壓性較好，硬度、脆碎度較好，沒有粘沖現(xiàn)象并且崩解迅速。(2).本發(fā)明的諾氟沙星片溶出度增加、生物利用度提高、藥物穩(wěn)定性增加。(3).本發(fā)明的諾氟沙星片制備方法工藝簡單減少了交叉污染的機會，成本低、適于工廠化生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1～5及對比例1～2中諾氟沙星片的溶出曲線。具體實施方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合具體實施例，并參照附圖，對本發(fā)明進一步詳細說明。一、制備實施例實施例1一種諾氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述諾氟沙星片的片芯處方中包含如下組分：諾氟沙星1000g、填充劑400g、崩解劑20g，潤滑劑10g；所述填充劑為微晶纖維素ph302，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述諾氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑，以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料和增塑劑的用量比為1∶0.105；所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5，所述增塑劑為聚乙二醇6000。其制備方法包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取如權(quán)利要求1所述的片芯組分，分別過80目篩備用；(2)將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑按照等量遞增法混合均勻，過80目篩1次得輔料混合物，然后將諾氟沙星和輔料混合物同樣按照等量遞增法混合均勻，過80目篩5次得片芯混合物備用；(3)將步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得諾氟沙星片芯，每片片芯重量為140mg，片芯硬度為3kg；(4)稱取所述薄膜包衣組分，將純化水與稱取的薄膜包衣組分混合均勻，剪切機剪切2分鐘，取出，3層紗網(wǎng)過濾即得包衣漿；所述包衣材料占包衣漿總重量的5％；(5)將步驟(3)中的片芯放入包衣鍋內(nèi)，設定進風溫度65℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速3rpm，風機轉(zhuǎn)速1500rpm，預熱至片芯溫度達40℃；然后設定進風溫度為70℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速6rpm，開始噴包衣漿，控制片芯溫度為35℃；隨時稱取片芯重量，當片芯增重3％時停止包衣，并將進風溫度降至40℃，干燥2min后取出，即得諾氟沙星片。實施例2一種諾氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述諾氟沙星片的片芯處方中包含如下組分：諾氟沙星1000g、填充劑400g、崩解劑10g，潤滑劑20g；所述填充劑為微晶纖維素ph302，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉，所述潤滑劑為滑石粉。所述諾氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑，以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料和增塑劑的用量比為1∶0.12；所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5，所述增塑劑為聚乙二醇6000。其制備方法包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取如權(quán)利要求1所述的片芯組分，分別過120目篩備用；(2)將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑按照等量遞增法混合均勻，過80目篩1次得輔料混合物，然后將諾氟沙星和輔料混合物同樣按照等量遞增法混合均勻，過80目篩5次得片芯混合物備用；(3)將步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得諾氟沙星片芯，每片片芯重量為140mg，片芯硬度為5kg；(4)稱取所述薄膜包衣組分，將純化水與稱取的薄膜包衣組分混合均勻，剪切機剪切2分鐘，取出，3層紗網(wǎng)過濾即得包衣漿；所述包衣材料占包衣漿總重量的15％；(5)將步驟(3)中的片芯放入包衣鍋內(nèi)，設定進風溫度65℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速3rpm，風機轉(zhuǎn)速1500rpm，預熱至片芯溫度達40℃；然后設定進風溫度為70℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速6rpm，開始噴包衣漿，控制片芯溫度為40℃；隨時稱取片芯重量，當片芯增重4％時停止包衣，并將進風溫度降至40℃，干燥3min后取出，即得諾氟沙星片。實施例3一種諾氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述諾氟沙星片的片芯處方中包含如下組分：諾氟沙星1000g、填充劑350g、崩解劑30g，潤滑劑12g；所述填充劑為微晶纖維素ph302，所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述諾氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑，以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料和增塑劑的用量比為1∶0.11；所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5，所述增塑劑為聚乙二醇6000。其制備方法包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取如權(quán)利要求1所述的片芯組分，分別過100目篩備用；(2)將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑按照等量遞增法混合均勻，過80目篩1次得輔料混合物，然后將諾氟沙星和輔料混合物同樣按照等量遞增法混合均勻，過80目篩5次得片芯混合物備用；(3)將步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得諾氟沙星片芯，每片片芯重量為140mg，片芯硬度為4kg；(4)稱取所述薄膜包衣組分，將純化水與稱取的薄膜包衣組分混合均勻，剪切機剪切2分鐘，取出，3層紗網(wǎng)過濾即得包衣漿；所述包衣材料占包衣漿總重量的10％；(5)將步驟(3)中的片芯放入包衣鍋內(nèi)，設定進風溫度65℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速3rpm，風機轉(zhuǎn)速1500rpm，預熱至片芯溫度達40℃；然后設定進風溫度為70℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速6rpm，開始噴包衣漿，控制片芯溫度為37℃；隨時稱取片芯重量，當片芯增重3.5％時停止包衣，并將進風溫度降至40℃，干燥2min后取出，即得諾氟沙星片。實施例4一種諾氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述諾氟沙星片的片芯處方中包含如下組分：諾氟沙星1000g、填充劑320g、崩解劑25g，潤滑劑16g；所述填充劑為微晶纖維素ph302，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉，所述潤滑劑為滑石粉。所述諾氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑，以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料和增塑劑的用量比為1∶0.09；所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5，所述增塑劑為聚乙二醇6000。其制備方法包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取如權(quán)利要求1所述的片芯組分，分別過100目篩備用；(2)將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑按照等量遞增法混合均勻，過80目篩1次得輔料混合物，然后將諾氟沙星和輔料混合物同樣按照等量遞增法混合均勻，過80目篩5次得片芯混合物備用；(3)將步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得諾氟沙星片芯，每片片芯重量為140mg，片芯硬度為4.5kg；(4)稱取所述薄膜包衣組分，將純化水與稱取的薄膜包衣組分混合均勻，剪切機剪切2分鐘，取出，3層紗網(wǎng)過濾即得包衣漿；所述包衣材料占包衣漿總重量的8％；(5)將步驟(3)中的片芯放入包衣鍋內(nèi)，設定進風溫度65℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速3rpm，風機轉(zhuǎn)速1500rpm，預熱至片芯溫度達40℃；然后設定進風溫度為70℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速6rpm，開始噴包衣漿，控制片芯溫度為38℃；隨時稱取片芯重量，當片芯增重3.8％時停止包衣，并將進風溫度降至40℃，干燥3min后取出，即得諾氟沙星片。實施例5一種諾氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述諾氟沙星片的片芯處方中包含如下組分：諾氟沙星1000g、填充劑372g、崩解劑21g，潤滑劑7g；所述填充劑為微晶纖維素ph302，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述諾氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑劑，以質(zhì)量份數(shù)計，所述包衣材料和增塑劑的用量比為1∶0.1；所述包衣材料為羥丙甲纖維素e5，所述增塑劑為聚乙二醇6000。其制備方法包括如下步驟：(1).以質(zhì)量份數(shù)計，稱取如權(quán)利要求1所述的片芯組分，分別過80目篩備用；(2)將步驟(1)中的填充劑、崩解劑、潤滑劑按照等量遞增法混合均勻，過80目篩1次得輔料混合物，然后將諾氟沙星和輔料混合物同樣按照等量遞增法混合均勻，過80目篩5次得片芯混合物備用；(3)將步驟(2)中的片芯混合物進行粉末直接壓片，得諾氟沙星片芯，每片片芯重量為140mg，片芯硬度為5kg；(4)稱取所述薄膜包衣組分，將純化水與稱取的薄膜包衣組分混合均勻，剪切機剪切2分鐘，取出，3層紗網(wǎng)過濾即得包衣漿；所述包衣材料占包衣漿總重量的15％；(5)將步驟(3)中的片芯放入包衣鍋內(nèi)，設定進風溫度65℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速3rpm，風機轉(zhuǎn)速1500rpm，預熱至片芯溫度達40℃；然后設定進風溫度為70℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速6rpm，開始噴包衣漿，控制片芯溫度為40℃；隨時稱取片芯重量，當片芯增重3.32％時停止包衣，并將進風溫度降至40℃，干燥2min后取出，即得諾氟沙星片。對比例1對比例1中諾氟沙星片片芯處方、薄膜包衣處方及包衣過程均與實施例5相同，唯一不同之處是采用濕法制粒制備諾氟沙星片芯。濕法制粒所得軟材略微帶有淡黃色。對比例2對比例2中諾氟沙星片片芯處方、薄膜包衣處方及包衣過程均與實施例5相同，唯一不同之處是采用干法制粒制備諾氟沙星片芯，壓片時粘沖嚴重。二、諾氟沙星片處方工藝研究1.諾氟沙星晶型研究諾氟沙星存在三種晶型，分別為a、b、c三種晶型，a晶型為穩(wěn)態(tài)晶型，b晶型為不穩(wěn)定晶型，c晶型為亞穩(wěn)態(tài)晶型，a晶型在高濕條件下可轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的b晶型，本發(fā)明使用的諾氟沙星原料為a晶型。2.諾氟沙星粒度研究諾氟沙星不溶于水，諾氟沙星粒度為影響其溶解速率和溶解量的關(guān)鍵參數(shù)，對諾氟沙星原料藥進行粉碎，分別篩分出100目、120目、150目、200目篩及進行了氣流磨超微粉碎，并分別測定了原料的粒度，結(jié)果如表1所示。序號樣品處理dv(50)(μm)dv(90)(μm)1原料未處理111.0207.02過80目(184.5μm)89.6181.32過100目(150μm)76.4143.83過120目(120μm)52.0116.04過150目(106μm)36.564.05過200目(75μm)35.061.26超微粉碎35.859.4表1。由表1中測試結(jié)果可知，將諾氟沙星原料粉碎過150目、200目篩網(wǎng)粒度范圍與原料超微粉碎后粒度范圍沒有明顯差異。采用不同粒徑的原料進行制粒、壓片，并測定溶出度。將粉碎后的原料采用干法制粒制得的顆粒粘沖，無法壓片。原料粉碎成微粉后，片劑崩解時限延長，并且片劑不會崩解成小顆粒，而是溶蝕，經(jīng)過溶出度測定，溶出效果不理想。采用粉末直接壓片法進行壓片時，壓片無粘沖現(xiàn)象，片劑崩解成小顆粒，不會出現(xiàn)溶蝕現(xiàn)象。將不同粒度的原料采用粉末直接壓片法制備得到諾氟沙星片后測量其在ph4.0的醋酸鹽緩沖液中的溶出度，結(jié)果如表2所示。表2。由表2中測定結(jié)果可知，控制諾氟沙星原料藥粒度在80～120目時，制備的諾氟沙星片具有較好的溶出速率和溶出量。三、諾氟沙星片的溶出度研究實驗1.實驗材料和儀器諾氟沙星片(實施例1～5、對比例1、對比例2)，純化水、ph6.8的磷酸鹽緩沖液、0.1m鹽酸溶液、ph4.0的醋酸鹽緩沖液。zrs-8g智能藥物溶出儀實驗方法。2、實驗方法和結(jié)果取本品，照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法)，以醋酸鹽緩沖液(取冰醋酸2.86ml與50％氫氧化鈉溶液1ml，加水900ml，振搖，用冰醋酸或50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至4.0，加水至1000ml)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含諾氟沙星5μg的溶液，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(通則0401)，在277nm的波長處測定吸光度；另取諾氟沙星對照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每lml中約含5μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量，結(jié)果如表3所示，以時間為橫坐標、溶出量為縱坐標制備的溶出曲線如圖1所示。表3。由表3中溶出數(shù)據(jù)及溶出曲線可以看出，本發(fā)明實施例1～5中制備的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量明顯優(yōu)于對比文件2中制備的諾氟沙星片，即采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量明顯優(yōu)于采用干法制粒制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量；對比文件1中采用濕法制粒制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量與本發(fā)明實施例1～5中采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量基本相當。四、諾氟沙星片的穩(wěn)定性考察按照中國藥典2015版四部9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》的方法，對實施例1～5、對比例1、對比例2制備的諾氟沙星片同時進行影響因素試驗、加速試驗及長期試驗考察，評價諾氟沙星的質(zhì)量情況。影響因素試驗分別在光照(45001x±5001x)、高溫(60℃)、高濕(90％±5％)條件下進行考察；加速試驗考察條件為溫度40℃±2℃、濕度75％±5％；長期試驗考察條件為溫度25℃±2℃、濕度60％±10％。影響因素考察結(jié)果、加速試驗考察結(jié)果及長期試驗考察結(jié)果分別如下表4、表5、表6所示。表4。表5。表6。由表4～6中數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實施例1～5中制備的諾氟沙星片的藥物穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比文件1和對比文件2中制備的諾氟沙星片的藥物穩(wěn)定性，即采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的藥物穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用濕法制?；蚋煞ㄖ苽渲苽淦镜闹Z氟沙星片的藥物穩(wěn)定性；即使采用濕法制粒制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量與采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的溶出速率和溶出量基本相當，但是其采用濕法制粒制備片芯的諾氟沙星片的藥物穩(wěn)定性比采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的藥物穩(wěn)定性差。五、諾氟沙星片的生物利用度試驗該試驗例對70名健康受試者采用隨機、雙盲試驗，進行實施例1～5、對比例1、對比例2的生物利用度比較。選取健康受試者70名(35男35女)，年齡26～35歲，體重50～65kg，分為七組，編號分別為組1、組2、組3、組4、組5、組6和組7，每組五男五女，早晨排宿尿并飲水100ml，留取空白尿后，組1～組5分別空腹服用實施例1～5制備的諾氟沙星片140mg，組6空腹服用對比例1制備的諾氟沙星片140mg，組7空腹服用對比例2制備的諾氟沙星片140mg，各組受試者飲水200ml，繼續(xù)禁食3h后吃標準餐。各受試者交叉服藥，每次間隔7天，給藥后于不同時間收集尿液(每次集尿后飲水200ml)，量取體積并留尿樣于冰箱保存待測定，測得結(jié)果見表7。由表5中各時間點的尿藥排泄量及累計尿藥排泄量數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明實施例1～5中制備的諾氟沙星片的生物利用度明顯優(yōu)于對比文件1和對比文件2中制備的諾氟沙星片的生物利用度，即采用粉末直接壓片法制備片芯的諾氟沙星片的生物利用度明顯優(yōu)于采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏Ｖ苽淦镜闹Z氟沙星片的生物利用度。所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應當理解：以上任何實施例的討論僅為示例性的，并非旨在暗示本公開的范圍(包括權(quán)利要求)被限于這些例子；在本發(fā)明的思路下，以上實施例或者不同實施例中的技術(shù)特征之間也可以進行組合，并存在如上所述的本發(fā)明的不同方面的許多其它變化，為了簡明它們沒有在細節(jié)中提供。因此，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何省略、修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁12