本發(fā)明涉及一種用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物及其制備方法，屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。
技術(shù)背景
慢性心力衰竭在維持性血液透析患者中常見并發(fā)癥，其病因與患者長(zhǎng)期容量負(fù)荷過(guò)大、高血壓、貧血、電解質(zhì)紊亂及酸中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等綜合因素有關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體氧耐量下降，致使心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，心肌收縮力降低，心律失常，最終導(dǎo)致慢性心衰。尤其是透析時(shí)間長(zhǎng)(>5年)者，其發(fā)生率可達(dá)100％，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及長(zhǎng)期生存,因該類患者大多無(wú)尿，故利尿劑無(wú)效，同時(shí)，使用β受體阻滯劑、acei、arb類藥物往往療效欠佳，為此，在臨床治療上甚為棘手。
維持性血液透析患者合并慢性心力衰竭，臨床表現(xiàn)為胸悶、氣促，勞累后加重等癥，屬于中醫(yī)“胸痹、怔忡”的范疇。其病機(jī)可概括為“胸陽(yáng)式微，陰邪阻遏”。其病因可分為兩類，一為本虛，即“胸陽(yáng)式微”，主要表現(xiàn)為心的氣血陰陽(yáng)的虛損，多由素體虛弱、情志內(nèi)傷及久病失養(yǎng)所致。一為標(biāo)實(shí)，即“陰邪阻遏”，主要表現(xiàn)為內(nèi)生及外感邪氣，內(nèi)生之邪多為痰濁、瘀血；外感之邪多為風(fēng)寒、風(fēng)濕，導(dǎo)致氣機(jī)阻遏，推動(dòng)無(wú)力。
目前用于治療心力衰竭的西藥品種較多，雖見效快但持續(xù)時(shí)間短，且副作用較大。市售芪藶強(qiáng)心膠囊，存在療效不理想，服用不方便，見效慢等不足。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：
本發(fā)明的目的在于，提供一種用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物及其制備方法。本發(fā)明藥物由多種中藥組成，具有溫陽(yáng)益氣，養(yǎng)陰固脫、寬胸滌痰的功效，臨床研究表明能明顯改善患者心功能情況，有促進(jìn)心室重塑的效果，為維持性血透患者合并慢性心衰的治療找到了新的方法。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物，按重量份計(jì)算，主要由桂枝1-20份、制附子1-12份、炙甘草5-15份、黃芪5-15份、黨參5-15份、五味子5-15份、熟地5-15份、白芍5-15份、茯苓5-15份、澤瀉5-15份、瓜蔞殼5-15份和薤白5-15份制成。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物，按重量份計(jì)算，主要由桂枝6-12份、制附子4-8份、炙甘草8-12份、黃芪8-12份、黨參8-12份、五味子8-12份、熟地8-12份、白芍8-12份、茯苓8-12份、澤瀉8-12份、瓜蔞殼8-12份和薤白8-12份制成。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物，按重量份計(jì)算，主要由桂枝9份、制附子6份、炙甘草10份、黃芪10份、黨參10份、五味子10份、熟地10份、白芍10份、茯苓10份、澤瀉10份、瓜蔞殼10份和薤白10份制成。
一種前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，取上述藥物，可以加輔料，也可以不加輔料，制成藥物制劑。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述藥物制劑為口服制劑。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述口服制劑為湯劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述湯劑這樣制作：取上述藥物，加8-10倍量的水浸泡10-15分鐘，先大火煎煮10-15min至沸后，再繼續(xù)用小火煎煮15-25min，過(guò)濾，濾渣再加入4-6倍量水煎煮2次，每次20-40min，過(guò)濾，合并濾液，即得。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述膠囊劑這樣制作：取上述藥物，加8-10倍量的水浸泡10-15分鐘，先大火煎煮10-15min，再繼續(xù)用小火煎煮15-25min，煎煮3次，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮成50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的浸膏，另取浸膏量30％的淀粉和0.7％的硬脂酸鎂與浸膏混勻，用60％的乙醇制粒，干燥，粉碎，填充膠囊，即得。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述片劑這樣制作：取上述藥物，加8-10倍量的水浸泡10-15分鐘，先大火煎煮10-15min，再繼續(xù)用小火煎煮15-25min，煎煮3次，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮成50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的浸膏，浸膏與浸膏量20％的淀粉混勻，壓片，包薄膜衣，即得。
前述的用于維持性血透患者合并慢性心衰的藥物的制作方法，所述顆粒劑這樣制作：取上述藥物，加8-10倍量的水浸泡10-15分鐘，先大火煎煮10-15min，再繼續(xù)用小火煎煮15-25min，煎煮3次，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮成50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20的浸膏，浸膏與浸膏量20％的淀粉和20％的糊精粉混合制粒，干燥，即得。
本發(fā)明藥物主要由桂枝、制附子、炙甘草、黃芪、黨參、五味子、熟地、白芍、茯苓、澤瀉、瓜蔞殼和薤白制成。桂枝，別名：柳桂(學(xué)名：cinnamomumcassiapresl)為樟科植物肉桂cinnamomumcassiapresl的干燥嫩枝。中藥材桂枝是肉桂的干燥嫩枝，一般在春、夏季節(jié)采收，去除葉后直接曬干或切片曬干即可。桂枝辛溫，可祛風(fēng)寒，能治療感冒風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒等。其性味辛、甘，溫，入肺、心、膀胱經(jīng)，是主治里寒常用的溫里藥，具有補(bǔ)元陽(yáng)、通血脈、暖脾胃之功效，常與補(bǔ)肝腎藥、補(bǔ)氣血藥配伍，治療腎陽(yáng)不足、命門火衰、肢冷脈微，與其它溫里藥配伍治療脘腹冷痛、寒痹腰痛，具有明顯的鎮(zhèn)痛和抗癌防癌的作用。主要功能：桂枝能發(fā)汗解肌，溫經(jīng)通脈，助陽(yáng)化氣，散寒止痛。主風(fēng)寒表證；寒濕痹痛；四肢厥冷；經(jīng)閉痛經(jīng)；癥瘕結(jié)塊；胸痹；心悸；痰飲；小便不利。用于風(fēng)寒感冒，脘腹冷痛，血寒經(jīng)閉，關(guān)節(jié)痹痛，痰飲，水腫，心悸，奔豚。附子拉丁文名：aconitumcarmichaelidebx.毛茛科、烏頭屬植物的子根的加工品。功能主治：回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛。治陰盛格陽(yáng)，大汗亡陽(yáng)，吐利厥逆，心腹冷痛，脾泄冷痢，腳氣水腫小兒慢驚，風(fēng)寒濕痹，踒躄拘攣，陽(yáng)萎宮冷，陰疽瘡漏及一切沉寒痼冷之疾。甘草(學(xué)名：glycyrrhizauralensisfisch)氣微，味甜而特殊。功能主治清熱解毒、祛痰止咳、脘腹等。黃芪，astragalusmembranaceus(fisch.)bunge.其有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓和較廣泛的抗菌作用。性味：甘，微溫。歸經(jīng)：歸肺、脾、肝、腎經(jīng)。黨參(學(xué)名；codonopsispilosula(franch.)nannf.)桔梗科黨參屬，多年生草本植物，具有補(bǔ)中益氣，健脾益肺之功效。黨參有增強(qiáng)免疫力、擴(kuò)張血管、降壓、改善微循環(huán)、增強(qiáng)造血功能等作用。此外對(duì)化療放療引起的白細(xì)胞下降有提升作用。五味子為木蘭科植物五味子schisandrachinensis(turcz.)baill.或華中五味子schisandrasphenantherarehd.etwils.的干燥成熟果實(shí)。功能主治：斂肺，滋腎，生津，收汗，澀精。治肺虛喘咳，口干作渴，自汗，盜汗，勞傷羸瘦，夢(mèng)遺滑精，久瀉久痢。熟地為玄參科植物地黃(學(xué)名：rehmanniaglutinosa)的塊根，【藥性】甘，微溫。歸肝、腎經(jīng)?！竟πА垦a(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓。白芍(學(xué)名：paeonialactiflorapall.)也稱白花芍藥，是芍藥科芍藥屬植物。功效作用：平肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗。用于頭痛眩暈，脅痛，腹痛，四肢攣痛，血虛萎黃，月經(jīng)不調(diào)，自汗，盜汗。茯苓，中藥名。為多孔菌科真菌茯苓poriacocos(schw.)wolf的干燥菌核。性味：味甘、淡，性平。歸經(jīng)：歸心、肺、脾、腎經(jīng)。功效：利水滲濕，健脾，寧心。主治：用于水腫尿少，痰飲眩悸，脾虛食少，便溏泄瀉，心神不安，驚悸失眠。澤瀉(學(xué)名：alismaplantago-aquaticalinn.)，多年生水生或沼生草本。性味：甘，寒。歸經(jīng)：入腎、膀胱經(jīng)。功效：利水，滲濕，泄熱。治小便不利，水腫脹滿，嘔吐，瀉痢，痰飲，腳氣，淋病，尿血。瓜蔞，即栝樓(trichosantheskirilowiimaxim.)，多年生攀緣型草本植物。其果實(shí)、果皮、果仁(籽)、根莖均為上好的中藥材。主治：清熱滌痰，寬胸散結(jié)，潤(rùn)燥滑腸。用于肺熱咳嗽，痰濁黃稠，胸痹心痛，結(jié)胸痞滿，乳癰，肺癰，腸癰腫痛，大便秘結(jié)。薤白(xièbái)，別名小根蒜、山蒜、苦蒜，拉丁文名alliummacrostemonbunge.屬百合科、蔥屬植物?！拘晕杜c歸經(jīng)】辛、苦，溫。歸心、肺、胃、大腸經(jīng)?！竟δ芘c主治】通陽(yáng)散結(jié)，行氣導(dǎo)滯。用于胸痹心痛，脘腹痞滿脹痛，瀉痢后重。
本發(fā)明所述藥物主要由桂枝、制附子、炙甘草、黃芪、黨參、五味子、熟地、白芍、瓜蔞殼、薤白、茯苓、澤瀉制成。維持性血透患者合并慢性心力衰竭，就病機(jī)及證型而言，多以心氣虛為主，兼有痰濁、瘀血。治療上當(dāng)采用溫陽(yáng)益氣，養(yǎng)陰固脫、寬胸滌痰為法。本方為國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)袁金聲教授經(jīng)驗(yàn)方，其來(lái)源于古代名方桂枝甘草湯、生脈飲、瓜蔞薤白半夏湯化裁而得。方中以桂枝、制附子、炙甘草為君，以溫通心脈、扶陽(yáng)固脫；以黃芪、黨參輔助君藥大補(bǔ)元?dú)猓訌?qiáng)溫通扶陽(yáng)之效，五味子、熟地、白芍，一方面酸甘斂陰，防升陽(yáng)太過(guò)，陽(yáng)氣渙散，一方面又有滋陰補(bǔ)血之功，以補(bǔ)心血不足，共為臣藥；瓜蔞殼、薤白清熱滌痰，通陽(yáng)理氣，寬胸散結(jié)，以化痰濁，為佐藥；茯苓、澤瀉健脾利水滲濕，以利痰濕得以排出，為使藥。諸藥合用，共奏溫陽(yáng)益氣，養(yǎng)陰固脫、寬胸滌痰之功。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用上述原料制成藥物，制成的藥物具有溫陽(yáng)益氣，養(yǎng)陰固脫、寬胸滌痰的功效，臨床研究表明能明顯改善患者心功能情況，有促進(jìn)心室重塑的效果，為維持性血透患者合并慢性心衰的治療找到了新的方法。
申請(qǐng)人進(jìn)行了下列實(shí)驗(yàn)，可證明本發(fā)明具有有效的效果；
臨床觀察
1.一般資料
選擇2014年10月至2016年10月診斷為慢性腎功能衰竭維持性患者80例，年齡21-77歲，其中男性39例，女性41例；原發(fā)?。郝阅I炎33例，糖尿病腎病24例，高血壓腎病11例，狼瘡腎病5例，高尿酸腎病3例，多囊腎2例、梗阻性腎病2例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.慢性腎功能衰竭ckd5d期維持性血透患者，2.有勞力性呼吸困難、不能平臥、乏力、雙下肢浮腫、心律失常等臨床表現(xiàn)，nyha心功能分級(jí)ⅱ-ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.有支氣管痙攣性疾病2.心動(dòng)過(guò)緩,心率低于60次/分，3.二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯患者，4.透析間期體重增長(zhǎng)過(guò)多患者。將80例患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，兩組病例在年齡、性別、原發(fā)病、心率、血壓和心功能分級(jí)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。對(duì)照組在血液透析基礎(chǔ)上應(yīng)用β受體阻滯劑治療，治療組在血液透析、β受體阻滯劑治療基礎(chǔ)上加用中藥內(nèi)服。
2.方法
兩組患者均采用血透透析治療。透析方式：血透透析，每周兩次；血液透析濾過(guò)，每周一次；血液灌流，每月兩次。透析均采用低分子肝素抗凝。
對(duì)照組患者服用酒石酸美托洛爾片6.25-25mg，po，bid；治療組在內(nèi)服本發(fā)明藥物(按實(shí)施例1進(jìn)行制備)30mlpotid，共8周。
3.觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法
評(píng)估患者癥狀改善情況及活動(dòng)能力變化，觀察兩組nyha心功能分級(jí)改善情況作為癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心衰癥狀完全消除或心功能提高2級(jí)以上；有效：心衰癥狀減輕或者心功能提高1級(jí)以上；無(wú)效：心衰癥狀無(wú)改善或加重。測(cè)定兩組治療前后血漿腦利鈉肽(bnp)，超聲多普勒測(cè)量治療前后左室射血分?jǐn)?shù)、左室收縮期內(nèi)徑變化。
4.統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用spss16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布時(shí)以x±s表示，采用t檢驗(yàn)及x2檢驗(yàn)。
5.結(jié)果
5.1兩組療效比較臨床療效總有效率治療組為82.5％，對(duì)照組為67.5.5％，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。
表1兩組療效比較【例％】
注：與對(duì)照組比較，ap<0.05。
5.2兩組心功能指標(biāo)比較治療后兩組的心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后兩組患者血漿bnp比較，治療組bnp明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。治療組患者的左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。治療組患者左室收縮末期內(nèi)徑明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。
表2兩組治療后心功能指標(biāo)比較
注：與對(duì)照組比較，bp<0.05。
6.研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明能有效緩解心衰臨床癥狀、改善nyha心功能分級(jí)、并能降低血漿bnp值、提高左室射血分?jǐn)?shù)、減少左室收縮末期內(nèi)徑，對(duì)維持性血透合并慢性心衰有保護(hù)作用。擁有起效快、局部給藥副作用小、安全性高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不作為對(duì)本發(fā)明限制的依據(jù)。
具體實(shí)施方式：
實(shí)施例1.
配方：桂枝9kg、制附子6kg、炙甘草10kg、黃芪10kg、黨參10kg、五味子10kg、熟地10kg、白芍10kg、茯苓10kg、澤瀉10kg、瓜蔞殼10kg和薤白10kg。
工藝：取上述藥物，加9倍量的水浸泡13分鐘，先大火煎煮13min至沸后，再繼續(xù)用小火煎煮20min，過(guò)濾，濾渣再加入5倍量水煎煮2次，每次30min，過(guò)濾，合并濾液，即得湯劑。
用法用量：每次30ml，每天2-3次。
實(shí)施例2.
配方：桂枝12kg、制附子8kg、炙甘草12kg、黃芪12kg、黨參12kg、五味子12kg、熟地12kg、白芍12kg、茯苓12kg、澤瀉12kg、瓜蔞殼12kg和薤白12kg。
工藝：取上述藥物，加10倍量的水浸泡15分鐘，先大火煎煮15min，再繼續(xù)用小火煎煮25min，煎煮3次，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮成50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的浸膏，另取浸膏量30％的淀粉和0.7％的硬脂酸鎂與浸膏混勻，用60％的乙醇制粒，干燥，粉碎，填充膠囊，即得膠囊劑。
規(guī)格：0.5g/粒。
用法用量：每次2-3粒，每日2-3次。
實(shí)施例3.
配方：桂枝6kg、制附子4kg、炙甘草8kg、黃芪8kg、黨參8kg、五味子8kg、熟地8kg、白芍8kg、茯苓8kg、澤瀉8kg、瓜蔞殼8kg和薤白8kg。
工藝：取上述藥物，加8倍量的水浸泡10分鐘，先大火煎煮10min，再繼續(xù)用小火煎煮15min，煎煮3次，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮成50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的浸膏，浸膏與浸膏量20％的淀粉混勻，壓片，包薄膜衣，即得。
規(guī)格：0.5g/片。
用法用量：每次2-3片，每日2-3次。