本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療老年癡呆癥的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。該病可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上(男性平均73歲，女性為75歲)老人，少數(shù)病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(女∶男為3∶1)。主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。如有焦慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮(去甲羥安定)、勞拉西泮(羅拉)和三唑侖(海樂神)。劑量應(yīng)小且不宜長期應(yīng)用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語不清、共濟失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。但西藥治療經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)，中藥已經(jīng)在老年癡呆癥用藥市場占有重要地位，因為中藥副作用小，療效確切，適用于長期用藥，適應(yīng)了老年癡呆癥容易復(fù)發(fā)的特點，臨床應(yīng)用非常廣泛。人們迫切需要一種行之有效、己被大多數(shù)人證實能起良好效果的治療老年癡呆癥的中藥組合物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療老年癡呆癥的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術(shù)方案：
一種用于治療老年癡呆癥的中藥組合物，由以下重量份組分的原料藥提取制成：山玉蘭40-60份；無爺藤30-50份；黃芪40-60份；黨參40-60份；丹參25-45份；石菖蒲5-15份；郁金5-15份；白芍10-30份；川芎5-15份；杜仲10-20份；雞血藤25-45份；當(dāng)歸10-30份；遠(yuǎn)志10-20份；甘草5-15份。
優(yōu)選地，所述用于治療老年癡呆癥的中藥組合物，由以下重量份組分的原料藥提取制成：山玉蘭50份；無爺藤40份；黃芪50份；黨參50份；丹參35份；石菖蒲10份；郁金10份；白芍20份；川芎10份；杜仲15份；雞血藤35份；當(dāng)歸20份；遠(yuǎn)志15份；甘草10份。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述用于治療老年癡呆癥的中藥組合物，制備方法包括以下步驟：取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸，將其進(jìn)行水蒸氣蒸餾提取，從中提取揮發(fā)油，使用環(huán)糊精包裹，備用；取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的水溶液過濾，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水溶液，加熱濃縮，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液，備用；保留石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣，備用；將所得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣與其他藥材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小時，合并乙醇提取液，濾過，得混合乙醇提取液，回收乙醇并濃縮，得混合乙醇提取濃縮液，備用；保留乙醇提取后的藥渣，備用；將所得乙醇提取后的藥渣加4倍量水煎煮三次，每次2小時，合并水提取液，濾過，得混合水提取液，加熱濃縮，得混合水提取濃縮液；將石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液、混合乙醇提取濃縮液、混合水提取濃縮液合并噴霧干燥，加入上述揮發(fā)油環(huán)糊精包裹物，添加輔料制備成顆粒劑、片劑、膠囊劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述用于治療老年癡呆癥的中藥組合物，制備方法中所述輔料為為糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和甜菊苷的一種或幾種。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述用于治療老年癡呆癥的中藥組合物在制備治療老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。
需要說明的是，根據(jù)中醫(yī)藥史料記載，本發(fā)明所選用的中藥材具有如下功能主治和來源：山玉蘭，拉丁學(xué)名magnoliadelavayifranch.，木蘭科木蘭屬，樹皮：溫中理氣，健脾利濕。用于消化不良，慢性胃炎，嘔吐，腹痛，腹脹，腹瀉?；?或花蕾)：宣肺止咳。用于鼻炎，鼻竇炎，支氣管炎，咳嗽。本發(fā)明以樹皮入藥。無爺藤為樟科植物無根藤的全草。拉丁名：cassythafiliformisl.清熱利濕；涼血解毒。主治感冒發(fā)熱，熱淋，石淋，濕熱黃疸，泄瀉，痢疾，咯血，衄血，風(fēng)火赤眼，跌打損傷，外傷出血，瘡瘍潰爛，水火燙傷，疥瘡癬癩。其余均為藥典標(biāo)準(zhǔn)。
老年癡呆癥是一種慢性腦功能減退性疾病，屬于中醫(yī)“呆病”、“健忘”、“癲病”等病證的范疇。病位雖然在腦，根源卻是心、脾、腎等臟腑功能失調(diào)，尤其與腎關(guān)系密切。中醫(yī)認(rèn)為腦為髓海，腎藏精、主骨、生髓。腎中精氣充足則髓海生化有源，腦力強健。隨著人體衰老，腎精不斷衰減，致腦力減弱、迷糊善忘。其次，“心者，君主之官也，神明出焉?！币馑际钦f人的記憶、認(rèn)知、情感和語言由心主宰。“脾藏意”，思考、記憶是以氣血為基礎(chǔ)，故脾胃健運、氣血充盛則記憶力旺盛、思維敏捷；反之，則記憶力減退，思維遲鈍。因此，老年癡呆癥與心、脾、腎密切相關(guān)。本發(fā)明選用山玉蘭；無爺藤溫中理氣，健脾利濕為君藥，黃芪；黨參；丹參；石菖蒲；郁金；白芍；川芎；杜仲；雞血藤；當(dāng)歸；遠(yuǎn)志補腎益精、健脾化痰、養(yǎng)心安神、疏肝理氣、清熱瀉火及活血通絡(luò)為臣藥，甘草為佐使藥，全方治療老年癡呆癥效果良好，而且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。
具體實施例
我們在篩選實驗中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明配方中每種中藥材原料的用量在小范圍內(nèi)稍作變動，其均有治療老年癡呆癥的生物活性?，F(xiàn)通過如下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的藥物組合物及其制備方法以及治療效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實施例。
實施例1：取山玉蘭40份；無爺藤50份；黃芪40份；黨參60份；丹參25份；石菖蒲15份；郁金5份；白芍30份；川芎5份；杜仲20份；雞血藤25份；當(dāng)歸30份；遠(yuǎn)志10份；甘草15份，制備方法包括以下步驟：取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸，將其進(jìn)行水蒸氣蒸餾提取，從中提取揮發(fā)油，使用環(huán)糊精包裹，備用；取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的水溶液過濾，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水溶液，加熱濃縮，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液，備用；保留石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣，備用；將所得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣與其他藥材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小時，合并乙醇提取液，濾過，得混合乙醇提取液，回收乙醇并濃縮，得混合乙醇提取濃縮液，備用；保留乙醇提取后的藥渣，備用；將所得乙醇提取后的藥渣加4倍量水煎煮三次，每次2小時，合并水提取液，濾過，得混合水提取液，加熱濃縮，得混合水提取濃縮液；將石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液、混合乙醇提取濃縮液、混合水提取濃縮液合并噴霧干燥，加入上述揮發(fā)油環(huán)糊精包裹物，添加糊精制備成片劑。
實施例2：取山玉蘭60份；無爺藤30份；黃芪60份；黨參40份；丹參45份；石菖蒲5份；郁金15份；白芍10份；川芎15份；杜仲10份；雞血藤45份；當(dāng)歸10份；遠(yuǎn)志20份；甘草5份，制備方法包括以下步驟：取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸，將其進(jìn)行水蒸氣蒸餾提取，從中提取揮發(fā)油，使用環(huán)糊精包裹，備用；取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的水溶液過濾，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水溶液，加熱濃縮，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液，備用；保留石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣，備用；將所得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣與其他藥材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小時，合并乙醇提取液，濾過，得混合乙醇提取液，回收乙醇并濃縮，得混合乙醇提取濃縮液，備用；保留乙醇提取后的藥渣，備用；將所得乙醇提取后的藥渣加4倍量水煎煮三次，每次2小時，合并水提取液，濾過，得混合水提取液，加熱濃縮，得混合水提取濃縮液；將石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液、混合乙醇提取濃縮液、混合水提取濃縮液合并噴霧干燥，加入上述揮發(fā)油環(huán)糊精包裹物，添加淀粉制備成膠囊劑。
實施例3：取山玉蘭50份；無爺藤40份；黃芪50份；黨參50份；丹參35份；石菖蒲10份；郁金10份；白芍20份；川芎10份；杜仲15份；雞血藤35份；當(dāng)歸20份；遠(yuǎn)志15份；甘草10份，制備方法包括以下步驟：取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸，將其進(jìn)行水蒸氣蒸餾提取，從中提取揮發(fā)油，使用環(huán)糊精包裹，備用；取石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的水溶液過濾，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水溶液，加熱濃縮，得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液，備用；保留石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣，備用；將所得石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸水蒸氣蒸餾提取后的藥渣與其他藥材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小時，合并乙醇提取液，濾過，得混合乙醇提取液，回收乙醇并濃縮，得混合乙醇提取濃縮液，備用；保留乙醇提取后的藥渣，備用；將所得乙醇提取后的藥渣加4倍量水煎煮三次，每次2小時，合并水提取液，濾過，得混合水提取液，加熱濃縮，得混合水提取濃縮液；將石菖蒲、郁金、川芎、當(dāng)歸蒸餾后的水濃縮液、混合乙醇提取濃縮液、混合水提取濃縮液合并噴霧干燥，加入上述揮發(fā)油環(huán)糊精包裹物，添加乳糖制備成顆粒劑。
實施例4：中藥顆粒劑的穩(wěn)定性試驗
(1)加速試驗：將模擬上市包裝的樣品(按上述實施例3方法制備)置溫度為30℃，相對濕度為60％的恒溫恒濕箱中，分別于1，2，3，6個月取樣檢測，其外觀、含量和有關(guān)物質(zhì)與0時相比，均未見明顯變化。
(2)室溫留樣考察：將模擬上市包裝的樣品(按上述實施例3方法制備)置室溫條件下放置24個月，于3，6，9，12，18和24個月分別取樣檢測，其外觀、含量和有關(guān)物質(zhì)與0時相比，均未見明顯變化。
實施例5：藥效學(xué)研究
實驗動物：小鼠，清潔級，體重18～22g，購自南京中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心。
實驗藥物：按上述實施例3制備顆粒劑樣品，石杉堿甲膠囊(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)，批號20150902,；aβ25-35，由美國singma公司提供，貨號：a4559、生理鹽水、多聚甲醛、水合氯醛等常規(guī)試劑均為市售。
實驗儀器：腦立體定位儀，型號：st51600美國；程控水迷宮，型號：smg-2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制；程控避暗箱，型號：sba-2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制；半自動生化儀，型號：70vb0370法國。
實驗過程：
1、本發(fā)明對ad模型小鼠水迷宮潛伏期的影響：小鼠均用戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉后固定在腦立體定位儀上，剪開頭頂部皮膚，酒精棉擦拭，暴露出前囟，采用右側(cè)腦室定位，自前囟向后1.8mm，矢狀縫旁開1.5mm，顱骨表面向下2.5mm處注射3μlaβ25-35(2μg/μl，無菌生理鹽水配制)，假手術(shù)組用同樣方法注射等體積的無菌生理鹽水。留針2min后拔針，縫合頭皮。上述操作均在無菌條件下進(jìn)行。取模型制備成功的小鼠50只，適應(yīng)性飼養(yǎng)1w后隨機均分為5組：ad模型組、本發(fā)明低、中、高劑量組(2g/kg、4g/kg、8g/kg)、石杉堿甲膠囊陽性對照組(0.2g/kg)。另取10只同樣方法操作但注射生理鹽水的小鼠作為假手術(shù)組。假手術(shù)組及模型組均給予等體積生理鹽水。各組均給藥20天。術(shù)后第3天進(jìn)行小鼠學(xué)習(xí)訓(xùn)練(訓(xùn)練方法：小鼠由固定位置入水后，觀察其在300s內(nèi)找到出口到達(dá)平臺的時間即潛伏期，若小鼠不能在300s內(nèi)到達(dá)平臺，則由實驗人員引領(lǐng)其到達(dá)。實驗學(xué)習(xí)及測試過程保持室內(nèi)安靜，周圍實驗人員及物體位置固定不變)，每天1次，每次300s，連續(xù)2天。術(shù)后第6天測定小鼠學(xué)習(xí)情況，記錄每只鼠的潛伏期，作為小鼠記憶學(xué)習(xí)成績。
2、對ad模型小鼠避暗箱潛伏期的影響：模型制備、動物分組及給藥方法同上。術(shù)后第7天進(jìn)行小鼠避暗箱測試訓(xùn)練。每日1次，連續(xù)2天，每次180s。訓(xùn)練及測試過程保持室內(nèi)安靜，周圍實驗人員及物體位置固定不變。術(shù)后第9天測定小鼠學(xué)習(xí)情況，記錄每只鼠第一次進(jìn)入暗箱時間即潛伏期及180s內(nèi)的錯誤次數(shù)，作為學(xué)習(xí)記憶成績。
結(jié)果：與假手術(shù)組比較，模型組避暗箱錯誤次數(shù)及潛伏期及水迷宮潛伏期均明顯增高，差異具有顯著性意義(p<0.05)，說明ad模型制備成功；與模型組比較，各給藥組避暗箱錯誤次數(shù)均有所降低，高劑量組、陽對組與模型組比較差異有顯著性意義(p<0.05)。與模型組比較，各給藥組避暗箱潛伏期均有所增加，高、中劑量組、陽對組與模型組比較差異有顯著性意義(p<0.05)。與模型組比較，各給藥組水迷宮潛伏期均有所降低，高、中劑量組、陽對組與模型組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01)。說明本發(fā)明對ad模型小鼠被動回避條件反射記憶功能及空間記憶功能具有一定改善作用，見下表。
本發(fā)明顆粒劑對ad模型小鼠水迷宮潛伏期、避暗箱潛伏期及錯誤次數(shù)的影響
注：與模型組比較*p<0.05**p<0.01；與假手術(shù)組比較，▲p<0.05,▲▲p<0.01
3、本發(fā)明對ad模型小鼠腦組織sod、mda含量的影響：腦組織sod含量測定：做完暗箱實驗和水迷宮各實驗組小鼠斷頭，冰盤上取腦，棄去嗅球和小腦，稱量左側(cè)皮質(zhì)腦組織100mg左右，用預(yù)冷的生理鹽水制成1％勻漿，3000r/min，離心10min，取上清液，測定方法按照試劑盒說明書。腦組織mda含量測定：取材同上，制成10％勻漿，3000r/min，離心10min，取上清液，測定方法按照試劑盒說明書，見下表。
與假手術(shù)組比較，模型組sod顯著降低、mda顯著增高，差異具有顯著性意義(p<0.05)，說明ad模型制備成功；與模型組比較，各給藥組sod含量均有所升高、mda含量均有所降低，但高劑量組、陽對組sod含量與模型組比較差異有極顯著性意義(p<0.01)，中、低劑量組與模型組比較差異有顯著性意義(p<0.05)。mda含量高、中、低劑量組、陽對組與模型組比較差異有極顯著性意義(p<0.01)。
本發(fā)明顆粒劑對ad模型小鼠腦組織sod、mda含量的影響
注：與模型組比較*p<0.05**p<0.01與假手術(shù)組比較，▲p<0.05,▲▲p<0.01
本發(fā)明具有縮短水迷宮潛伏期、延長避暗箱潛伏期及減少錯誤次數(shù)的作用；給予該藥后模型動物腦組織sod活力增高、mda含量降低，本研究證明了本發(fā)明具有改善癡呆模型腦組織損傷改善其記憶功能的療效。