本申請屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

全球每年大約新發(fā)生200萬例癲癇。其中發(fā)達國家中癲癇的發(fā)病率約為每年每十萬人中有50人。同樣，癲癇的發(fā)病率在發(fā)展中國家中也顯著增高，為每十萬人中有100人。我國約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發(fā)作，而且每年都會出現(xiàn)40萬新發(fā)病例。癲癇患者的死亡危險性大約是普通人群的二至四倍（死亡可能和基礎(chǔ)疾病，自殺，事故或者癲癇狀態(tài)有關(guān)）。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟（ilae）的調(diào)查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的4倍。

左乙拉西坦（levetiracetam）的化學(xué)名為(-)-(s)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一種新型的結(jié)合sv2a（突觸小泡蛋白2a）的同種型的膽堿能激動劑的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)不同，其確切抗癲癇機制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動學(xué)特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、無肝酶誘導(dǎo)作用。多種動物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。

左乙拉西坦由比利時ucb公司研發(fā)的一種新型抗癲癇藥，商品名為keppra^?，于1999年左乙拉西坦片獲fda批準(zhǔn)，上市劑型包括注射劑、片劑、口服溶液、緩釋片。在美國，該產(chǎn)品被表示為輔助性口服治療，用于治療1月齡和更大年齡的成人和兒童的部分發(fā)作性癲癇，其中患有癲癇，成年人中的肌陣攣發(fā)作以及年齡為12歲及以上的青少年肌陣攣性癲癇（jme）和6歲及以上成人和兒童特發(fā)性全身性癲癇的原發(fā)性全身性強直陣攣性發(fā)作。

［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學(xué)異構(gòu)體，對于抑制癲癇發(fā)作只有輕微或者不明顯的藥效作用。雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量的重要組成部分，由此，在制備注射液時，最大限度的去除該雜質(zhì)，有利于提高左乙拉西坦注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，對提高患者臨床用藥安全有重大意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本申請的目的在于提供一種工藝簡單、成本低、穩(wěn)定性較好的左乙拉西坦注射劑及制備方法。［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學(xué)異構(gòu)體，對于抑制癲癇發(fā)作只有輕微或者不明顯的藥效作用。故本申請采用特殊的制備工藝，即在制備過程中加入陰離子聚丙烯酰胺，由于［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺在溶液中呈陽電性，利用陰離子聚丙烯酰胺對陽離子的強吸附作用，可以有效的去除注射劑中的原料藥帶入的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺；最終得到的左乙拉西坦注射劑中幾不含有［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，包括由左乙拉西坦、酸性化合物、堿性化合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成的左乙拉西坦藥物組合物和注射用水。左乙拉西坦注射液中左乙拉西坦的濃度為90~110mg/ml；酸性化合物為醋酸、檸檬酸、磷酸鹽中的一種或幾種；堿性化合物為醋酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、磷酸鹽中的一種或幾種；其ph調(diào)節(jié)劑為酸性化合物溶液，或堿性化合物溶液，如醋酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸鹽溶液、醋酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、檸檬酸鈉溶液；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦90~110mg/ml、酸性化合物0.5~6mg/ml、堿性化合物0.5~6mg/ml、滲透壓調(diào)節(jié)劑5~150mg/ml和注射用水；該注射液的ph值為4.5~6.5。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦95~105mg/ml、酸性化合物1~3mg/ml、堿性化合物1~3mg/ml、滲透壓調(diào)節(jié)劑9~50mg/ml和注射用水；該注射液的ph值為5.0~6.0。

本申請中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法如下：

（1）稱取處方量酸性化合物、堿性化合物及滲透壓調(diào)節(jié)劑加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，和/或，用ph調(diào)節(jié)劑控制溶液體系的ph范圍為4.5~6.5，得溶液?。?/p>

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入0.5~3.0mg/ml活性炭，攪拌10~30min，靜置10-30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4a）將溶液ⅲ采用聚丙烯酰胺樹脂吸附，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，和/或，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的ph值至4.5~6.5；然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

本申請中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法，還包括：

（4b）將聚丙烯酰胺樹脂加入溶液ⅲ中，攪拌和/或搖床振蕩10~30min；和/或?qū)⒕郾０窐渲b填成柱，加入溶液ⅲ進行吸附處理，得溶液ⅳ；

根據(jù)權(quán)利要求8-9所述的制備方法，其聚丙烯酰胺樹脂為陰離子聚丙烯酰胺樹脂、陽離子聚丙烯酰胺樹脂、兩性聚丙烯酰胺樹脂，優(yōu)選陰離子聚丙烯酰胺樹脂。

本申請所述的左乙拉西坦注射液制備方法，其預(yù)過濾處理的過濾設(shè)備孔徑為0.22~0.45μm；超濾設(shè)備孔徑為0.001~0.02μm。

本申請所述的左乙拉西坦注射液制備方法中，通過加入陰離子聚丙烯酰胺，利用其對在水中呈現(xiàn)陽電性的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺的吸附作用，去除左乙拉西坦注射劑中的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

本申請?zhí)峁┑淖笠依魈棺⑸湟海瑤撞缓校郏╮）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

（一）左乙拉西坦注射劑的制備

實施例1

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注：ph調(diào)節(jié)劑為本實施例中已用到的酸性化合物和/或堿性化合物溶液，具體用量根據(jù)ph調(diào)節(jié)，故用量為適量，下面的實施例同上。

制備工藝

（1）稱取處方量磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至6.5得溶液?。?/p>

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入2.5mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）加入0.05%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.5，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

實施例2

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制備工藝

（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鉀及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的冰醋酸調(diào)節(jié)溶液ph值至4.5得溶液??；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入0.5mg/ml活性炭，攪拌10min，靜置20min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）加入0.3%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至4.5，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

實施例3

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制備工藝

（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及葡萄糖加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.6得溶液??；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入3.0mg/ml活性炭，攪拌20min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）加入0.25%陰離子聚丙烯酰胺，搖床振蕩20min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.0，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

實施例4

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制備工藝

（1）稱取處方量磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.8得溶液ⅰ；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌15min，靜置20min，進行脫碳，得溶液ⅲ；

（4）加入0.1%陰離子聚丙烯酰胺，搖床振蕩15min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的磷酸二氫鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.5，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

實施例5

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制備工藝

（1）稱取處方量冰醋酸、醋酸鈉及甘露醇加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液ph值至5.6得溶液??；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入1.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置10min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）加入0.2%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌1min，然后將聚丙烯酰胺樹脂裝填成柱，加入溶液ⅲ進行吸附處理，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.8，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

實施例6

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制備工藝

（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的冰醋酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液??；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入1.5mg/ml活性炭，攪拌15min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）加入0.15%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌20min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅳ；

（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的醋酸溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.5，然后用超濾設(shè)備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

對比實施例1

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制備工藝

（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液ⅰ；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；

（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.5，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

對比實施例2

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制備工藝

（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液??；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理；加入0.01%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅲ；

（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至7.0，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

對比實施例3

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制備工藝

（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液?。?/p>

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；

（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理；加入0.4%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌20min，進行預(yù)過濾處理，得溶液ⅲ；

（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至7.0，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。

（二）質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用usp標(biāo)準(zhǔn)測定以上各實施例制備得到的注射液中主藥含量及［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺的含量。

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通過對比實施例1-3和實施例1~6的左乙拉西坦含量和［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺含量結(jié)果可知，在制備過程中加入0.05~0.3%用量的陰離子聚丙烯酰胺，可以有效的去除注射劑中的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺，同時不影響左乙拉西坦的含量；若陰離子聚丙烯酰胺的加入量低于0.05%，則不能達到完全去除注射劑中的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺；若陰離子聚丙烯酰胺的加入量高于0.3%，雖然可以去除注射劑中的［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺，但對左乙拉西坦的含量產(chǎn)生了顯著的影響。綜上，采用本申請中所述的制備方法得到的左乙拉西坦注射液中幾不含有［（r）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

以上所述實施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實施例，本發(fā)明的保護范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。