本發(fā)明與醫(yī)用配制品有關，具體而言，涉及治療口腔潰瘍的藥物，還涉及藥物的制備方法。
背景技術：
復發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrentaphthousulcer，rau)，又稱復發(fā)性阿弗他性口炎(recurrentaphthousstomatitis，ras)、復發(fā)性口腔潰瘍(recurrentoralulcer，rou)，是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病。調查發(fā)現(xiàn)至少人群的10％～25％患有該病。在特定人群中，rau的患病率可高達50％。本病具有周期性、復發(fā)性、自限性特征，潰瘍灼痛明顯，嚴重影響患者工作和生活，并給病人帶來很大的心理困擾。目前rau病因及致病機制仍不明，無確切的實驗室指標可作為診斷依據。rau雖然有自限性，但潰瘍的存在給患者帶來疼痛，且反復發(fā)作，影響患者進食、言語、情緒，給患者生活和工作造成了較大困擾，許多患者還表現(xiàn)出較重的精神負擔和對口腔黏膜癌的恐懼。
目前國內外還沒有根治rau的特效方法，主要治療手段是對癥治療。其中局部應用糖皮質激素已成為治療rau的一線藥物。該類藥物有抗炎、抗過敏、降低毛細血管通透性、減少炎性滲出、抑制組胺釋放等多重作用。此外，局部治療藥物還包括局部止痛制劑，如利多卡因、苯佐卡因、芐達明等成分制劑、局部抗炎制劑；對重型rau，可行糖皮質激素病損局部粘膜下注射。因本病反復發(fā)作，長期用藥不可避免，但長期大量使用糖皮質激素類藥物可出現(xiàn)類似腎上腺皮質功能亢進癥、向心性肥胖、痤瘡、多毛、閉經、乏力、低鉀血癥、血壓升高、血糖尿糖升高、骨質疏松、胃腸道反應、失眠、血栓癥等不良反應；已有感染者可能加重；長期使用后驟然停藥可能引起撤藥反應。止痛類藥物也不能長期使用，僅限在疼痛難忍嚴重影響進食和生活質量時使用，以防成癮。藥物使用的品種繁多而造成不良反應，給患者治療帶來諸多問題。
我國醫(yī)學對口腔潰瘍的治療有許多中藥驗方。中醫(yī)藥局部治療從清熱解毒、消腫止痛、收斂生肌等方面治療rau，具有安全性高、毒副作用小等優(yōu)點，在某種程度上有控制復發(fā)的作用和優(yōu)勢。近年來，用中草藥材治療口腔潰瘍的中國專利申請件增長很快，例如2011103813772號《一種口腔潰瘍散》、2012103472607號《一種治療復發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物》、2012103776477號《一種治療口腔潰瘍的藥物》、2013100327945號《一種治療復發(fā)性口腔潰瘍的中藥配方》、2013102620714號《一種治療口腔潰瘍的外用散劑及其制備方法》等。這些專利申請件均公開了一些利用中草藥材配制的藥物治療口腔潰瘍，但其療效尚無報道。因此人們仍然在開發(fā)更新、更有效的藥物。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種治療復發(fā)性口腔潰瘍的外用藥物，用于rau的對癥治療，以增加治療口腔潰瘍癥的藥物品種，使之能為人們的健康服務。
本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明的治療復發(fā)性口腔潰瘍的外用藥物，根據治療效果的需要，可以由主藥的藥材配制而成，或由主藥與第一組輔藥的藥材配制而成，或由主藥與第一組輔藥、第二組輔藥的藥材配制而成的，主藥藥材為：白及，五倍子，貫葉金絲桃；第一組輔藥藥材為：大青葉，黃芪；第二組輔藥藥材為：土茯苓，枯礬；
由主藥的藥材配制時，各味藥材的質量配比為：
白及10％～70％，五倍子10～70％，貫葉金絲桃10％～70％；
由主藥與第一組輔藥的藥材配制時，各味藥材的質量配比為：
白及10％～60％，五倍子10～60％，貫葉金絲桃10％～60％，大青葉10％～60％，黃芪10％～60％；
由主藥與第一組輔藥、第二組輔藥的藥材配制時，各味藥材的質量配比為：
白及10％～58％、五倍子10～58％、貫葉金絲桃10％～58％、大青葉10％～58％、黃芪10％～58％、土茯苓10％～58％、枯礬10％～58％；
所述黃芪為生黃芪。
上述藥材中：
白及，為蘭科植物白及bletillastriata(thunb.)reichb.f.的干燥塊莖，味苦、甘、澀，性微寒，有收斂止血，消腫生肌的功效(見2015版《中國藥典》103頁)；五倍子，為漆樹科植物鹽膚木rhuschinensismill.、青麩楊rhuspotaniniimaxim.或紅麩楊rhuspunjabensisstew.var.sinica(diels)rehd.etwils.葉上的蟲癭，主要由五倍子蚜melaphischinensis(bell)baker寄生而形成，味酸、澀，性寒，有斂肺降火，澀腸止瀉，斂汗止血，收濕斂瘡功效(見2015版《中國藥典》67頁)；貫葉金絲桃，為藤黃科植物貫葉金絲桃hypericumperforatuml.的干燥地上部分，味辛，性寒，能舒肝解郁，清熱利濕，消腫止痛(見2015版《中國藥典》231頁)；大青葉，為十字花科植物菘藍isatisindigoticafort.的干燥葉，味苦，性寒，能清熱解毒，涼血消斑(見2015版《中國藥典》21頁)；黃芪，為豆科植物蒙古黃芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜莢黃芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.的干燥根，味甘，性微溫，能補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌(見2015版《中國藥典》302頁)；土茯苓，為百合科植物光葉菝葜smilaxglabraroxb.的干燥根莖，性平，味甘淡，能解毒，除濕，通利關節(jié)(見2015版《中國藥典》18頁)；枯礬，即取白礬，照明煅法煅至松脆而成，為硫酸鹽類礦物明礬石經加工提煉制成，主含含水硫酸鋁鉀〔kai(so4)2·12h2o〕，酸、澀，寒，能收濕斂瘡，止血化腐(見2015版《中國藥典》107頁)。
發(fā)明人提供的治療復發(fā)性口腔潰瘍的外用藥物的制法包括：
⑴由主藥藥材配制時的制法是：按照配方比例取白及、五倍子和貫葉金絲桃，粉碎成粗粉，加5～10倍量包谷酒浸漬7～15d，取上清液；藥渣加1～2倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與前上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量，攪勻，靜置3d，濾過，即得本外用藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為50°～58°；
⑵由主藥與第一組輔藥的藥材配制的制法是：按照配方質量比例取白及、五倍子、貫葉金絲桃、大青葉、生黃芪，粉碎成粗粉，加5～10倍量包谷酒浸漬7～15d，取上清液；藥渣加1～2倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量；攪勻，靜置3d，濾過，即得本外用藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為50°～58°；
⑶由主藥與第一組輔藥、第二組輔藥的藥材配制時的制法是：按照配方質量比例取白及、五倍子、貫葉金絲桃、大青葉、生黃芪、土茯苓、枯礬，粉碎成粗粉，加5～10倍量包谷酒浸漬7～15d，取上清液；藥渣加1～2倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與前上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量；攪勻，靜置3d，濾過，即得本外用藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為50°～58°。
發(fā)明人指出：本藥物可用常規(guī)中藥制劑方法加入常規(guī)輔料制備成任何一種常用劑型。無論何種劑型，都必須按照藥品儲存的相關規(guī)定存放。
本發(fā)明的外用藥物使用方法是給予患者口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。如潰瘍點多，可根據個人耐受情況酌情加量。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各1次，睡前1次。每個療程7天。
本發(fā)明的方解：復發(fā)性口腔潰瘍潰瘍期局部多與熱、火有關，火分虛實，實火多由口腔損傷、邪毒入侵，或脾胃積熱，熱盛化火循經上攻，灼傷肌膜而潰破，形成潰瘍；虛火多因素體陰虛，或勞傷過度，陰液虧損，腎陰不足，水不濟火，虛火上炎，蒸灼于口，久則肌膜潰破形成潰瘍；局部治療當以清熱、生肌、止痛之法。白及苦、甘、澀，微寒，清熱、收斂止血，消腫生??；五倍子酸、澀，寒，清熱收濕斂瘡；貫葉金絲桃，消腫止痛；三藥合用，共驟清熱、止痛、斂瘡生肌功效?？莸\酸、澀，寒，收濕斂瘡，止血化腐；大青葉苦，寒，清熱解毒；黃芪生用，斂瘡生??；土茯苓解毒、止痛；四藥單獨配伍或者完全配伍與前三藥一起使用，增強清熱、生肌、止痛的功效，加快潰瘍愈合，減輕潰瘍疼痛。
本發(fā)明藥物的功能主治：本藥物具有清熱生肌，消腫止痛。用于復發(fā)性口腔潰瘍、創(chuàng)傷性口腔潰瘍、牙齦腫痛等疼痛。
為了驗證本發(fā)明藥物具有良好的治療效果，申請人進行了一系列研究，具體試驗內容如下：
一.對氫氧化鈉致大鼠口腔潰瘍模型的治療作用初步藥效學試驗
1.1材料與方法
1.1.1大鼠口腔潰瘍模型的建立與分組
本處方酒劑(每毫升含原藥材0.19g)，制成高、中、低三個劑量組，分別為2.09g、1.05g、0.53g(生藥量)/ml濃度，相當于成人日用量的11、5.5、2.75倍，自制。冰硼散，泉州靈源藥業(yè)有限公司，批號：150306。氫氧化鈉，重慶川東化工(集團)有限公司，批號：20120201?？瞻讓φ眨?8％乙醇溶液。
sd大鼠，體重180±20g，雌雄各半，由中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學實驗動物中心提供，批號：scxk(軍)2012-0011。
70只大鼠隨機分成實驗組(60只，雌雄各半)和空白對照組(10只)。實驗用氫氧化鈉燒灼法建立大鼠口腔潰瘍模型，分別將一片直徑5～10mm的氫氧化鈉晶體置于大鼠口腔左側面頰內面的黏膜上，灼燒大鼠口腔左側面頰30s，24h后觀察，大鼠口腔黏膜上均出現(xiàn)直徑5～7mm的潰瘍；空白組大鼠麻醉后，用塞棉球的用棉簽蘸取生理鹽水后放在大鼠口腔左側面頰30s。
1.1.2治療
供試藥高、中、低劑量組均于大鼠口腔潰瘍創(chuàng)面涂抹相應給藥。模型對照組：于其口腔潰瘍創(chuàng)面涂以38％乙醇溶液。陽性藥組：于大鼠口腔潰瘍創(chuàng)面涂抹冰硼散?？瞻讓φ战M：于其口腔潰瘍創(chuàng)面涂以38％乙醇溶液。每天用藥3次，連續(xù)5天。
1.1.3測量與評價
潰瘍直徑測量：于第1，3，5天使用乙醚輕度麻醉大鼠后，用游標卡尺大鼠測量口腔潰瘍的直徑。
潰瘍水腫程度評價標準：“0”無潰瘍，口腔黏膜正常；“ⅰ”有潰瘍，潰瘍表面無明顯假膜；“ⅱ”潰瘍表面有薄的一層黃白色假膜，周圍無水腫；“?！睗儽砻婕倌ぽ^厚，且周圍伴有炎性水腫；“ⅳ”潰瘍表面假膜厚，周圍伴有明顯炎性水腫。
1.1.4統(tǒng)計學分析
實驗數(shù)據用sasjmp統(tǒng)計軟件分析，潰瘍直徑結果用均數(shù)±標準差表示，水腫程度用頻數(shù)表示。組間潰瘍直徑的比較，采用重復測量方差分析，與模型對照組之間兩兩比較分析，采用snk分析方法；組間水腫程度比較，采用kruskal-wallis非參數(shù)分析方法。
1.2結果
1.2.1潰瘍面直徑變化分析
分析結果表明，用藥第3天，供試藥高中低劑量組、陽性藥對照組與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.05)；用藥第5天，供試藥高劑量組與模型對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(但比其有下降，可能與供試藥濃度較稠有直接關系)，供試藥中低劑量組、陽性藥對照組與模型對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。表明經藥物治療后，大鼠口腔潰瘍直徑在第3天，第5天均有不同程度的改善。
表1大鼠口腔潰瘍直徑分析
注：重復測量方差分析結果(不包含空白對照組)：組間，f＝195.10，p<0.0001；時間點間，f＝229.03，p<0.0001；與模型對照組兩兩比較：ap<0.05。
1.2.2潰瘍水腫程度評價
治療前各組大鼠口腔潰瘍水腫程度均為iv。用藥第3天、用藥第5天，大鼠口腔潰瘍水腫程度均得到不同程度改善，組間比較差異均有顯著統(tǒng)計學意義(p<0.01)，改善的程度均較模型對照組好，且用藥第3天實驗各組小鼠口腔潰瘍水腫程度就得到較好的改善。
表2大鼠口腔潰瘍水腫程度分析
注：kruskal-wallis非參數(shù)分析結果：用藥第3天，k＝17.24，p＝0.0017；用藥第5天，k＝19.62，p＝0.0006。
結果：本處方酒劑氫氧化鈉致大鼠口腔潰瘍模型有較良好的治療作用，能夠加速創(chuàng)面愈合。
二.抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥效學研究
1實驗材料
1.1藥物與試劑
本處方酒劑(每毫升含原藥材0.19g)，制成高、中、低三個劑量組，分別為2.09g、1.05g、0.53g(生藥量)/ml濃度，相當于成人日用量的11、5.5、2.75倍，自制。羅通定片，赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司，批號：130201。醋酸潑尼松，浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：1409224。空白對照液，38％乙醇溶液。
1.2動物
km小鼠，體質量20±2g，由中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學實驗動物中心提供提供，批號：scxk(軍)2012-0011。
sd大鼠，體重180±20g，由中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學實驗動物中心提供，批號：scxk(軍)2012-0012。
2方法與結果
2.1對小鼠熱刺激痛閾的影響
將70只雌性小鼠按照均衡隨機原則分成5組。小鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其雙后足涂以38％乙醇溶液。陽性藥組:將羅通定片配2mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。供試藥高、中、低劑量組均于其雙后足涂抹相應給藥。灌胃給藥體積均為0.1ml/10g。
給藥前先用小鼠熱板儀(55℃)篩選出添足潛伏期在5～30s且不會跳起的小鼠為合格小鼠，每天給藥1次，連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h。于末次給藥15min，30min，60min，90min后，分別用小鼠熱板儀(55℃)測量小鼠從放入鐵板到第一次舔后足的時間即為疼痛潛伏期，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表3小鼠熱刺激痛閾影響分析
注：方差分析中兩兩snk分析方法：與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01；與陽性藥對照組比較δp<0.05，δδp<0.01；供試藥中與高劑量組比較▲p<0.05，▲▲p<0.01。下同。
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能延長小鼠添足的時間，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；供試藥高劑量組較中、低劑量組痛閾時間長。
2.2醋酸扭體法實驗
將70只小鼠(雌雄各半)按照均衡隨機原則分成5組。小鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其腹部涂以38％乙醇溶液。供試藥高、中、低劑量組:均于其腹部涂抹相應給藥。陽性藥組:將羅通定片配2mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。灌胃給藥體積均為0.1ml/10g。
給藥前對小鼠腹部進行脫毛處理(面積為2cm×2cm)，每天給藥1次，連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h。于末次給藥0.5h后，于小鼠腹腔注入0.6％醋酸溶液(0.1ml/10g)，觀察15min內各組出現(xiàn)扭體反應動物數(shù)及扭體次數(shù)，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表4小鼠醋酸扭體法實驗扭體次數(shù)分析
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能減少小鼠扭體次數(shù)，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；供試藥高、中、低劑量組扭體次數(shù)表現(xiàn)出劑量關系，劑量越大，扭體次數(shù)越少。
2.3甲醛致疼痛實驗
將70只小鼠(雌雄各半)按照均衡隨機原則分成5組。小鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其雙后足涂以38％乙醇溶液。試藥高、中、低劑量組均于其雙后足涂抹相應給藥。陽性藥組:將羅通定片配2mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。供灌胃給藥體積均為0.1ml/10g。
每天給藥1次，連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h。于末次給藥30min后，于小鼠右足皮下注入20μl5％甲醛溶液，置于1000ml燒杯中，觀察其在注射后0～5min和10～20min期間舔咬注射足的累計時間，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表5小鼠甲醛致疼痛實驗添足累積時間分析
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能減少小鼠添足累計時間，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；供試藥高、中、低劑量組添足累計時間表現(xiàn)出劑量關系，劑量越大，時間越少。
2.4二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗
將70只小鼠(雌雄各半)按照均衡隨機原則分成5組。小鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其雙耳涂以38％乙醇溶液。供試藥高、中、低劑量組均于其雙耳涂抹相應給藥。陽性藥組:將醋酸潑尼松片配0.7mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。灌胃給藥體積均為0.1ml/10g。
每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h。末次給藥30min后,用微量進樣器在每只小鼠左耳背面涂40μl二甲苯。1h后，頸椎脫位處死小鼠，剪下兩耳片，用直徑0.8cm打孔器在左右耳片對稱部位打下圓耳片，在分析天平上稱重，以左右圓耳片重量差值作為炎癥腫脹度，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表6二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗耳腫脹度分析
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能減少耳腫脹度，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；供試藥高劑量組較中、低劑量組耳腫脹度小。
2.5二甲苯致小鼠腹部毛細血管通透性實驗
將70只小鼠(雌雄各半)按照均衡隨機原則分成5組。小鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其雙耳涂以38％乙醇溶液。供試藥高、中、低劑量組均于其雙耳涂抹相應給藥。陽性藥組:將醋酸潑尼松片配0.7mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。灌胃給藥體積均為0.1ml/10g。
給藥前對小鼠腹部進行脫毛處理(面積為2cm×2cm)，每天給藥1次,連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h。于末次給藥0.5h后，于小鼠尾靜脈以0.1ml/10g體積注入0.5％伊文思藍生理鹽水溶液，之后立即在小鼠腹部褪毛處除以30μl二甲苯，1h后脫頸處死小鼠，剪去其腹部褪毛處的皮膚，剪碎后放入試管中，加入6ml比例為3∶7的丙酮-10％硫酸鈉溶液浸泡過夜，次日搖勻溶液后，于3000r/min條件下離心10min，取上清液在紫外分光光度計中的590nm波長下測定od值，以此代表染料滲出量，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表7二甲苯致小鼠腹部毛細血管通透性實驗od值分析
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能減少小鼠腹部毛細血管通透性，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；供試藥低劑量組較中、高劑量組降低小鼠腹部毛細血管通透性作用差。
2.6雞蛋清致大鼠急性足腫脹實驗
將70只大鼠(雌雄各半)按照均衡隨機原則分成5組。大鼠所用藥物的劑量與配制方法如下:模型對照組:于其后足涂以38％乙醇溶液。供試藥高、中、低劑量組均于其后足涂抹相應給藥。陽性藥組:將醋酸潑尼松片配0.7mg/ml濃度的0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)溶液。灌胃給藥體積均為1ml/100g。各組給藥體積均1ml/100g。
每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3d。實驗前禁食(不禁水)6h，給藥前測一次大鼠左足掌厚度，末次給藥0.5h后，在其左后足皮下注射10％雞蛋清溶液0.1ml/只，分別再用厚度測量儀測量致炎后1h、2h、4h、6h大鼠的左后足掌厚度。以左足掌造模前和造模后的厚度差值作為炎癥腫脹度，并進行統(tǒng)計學處理[1]。
表8雞蛋清致大鼠急性足腫脹實驗足腫脹度分析
結果表明，供試藥高、中、低劑量組、陽性藥對照組均能減少大鼠足腫脹度，與模型組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)；僅在2h比較，供試藥低劑量組較中、高劑量組降低大鼠足腫脹度程度小，其余觀察時間三組沒有差異。
結果：本研究鎮(zhèn)痛實驗表明，本處方酒劑高、中、低劑量組均能夠提高小鼠熱刺激體表的痛閾，抑制醋酸所致小鼠腹腔黏膜引起的疼痛反應，減少扭體次數(shù)，減少甲醛致疼痛小鼠添足累計時間；高劑量組鎮(zhèn)痛作用較中、低劑量組好?？寡讓嶒灡砻鳎咎幏骄苿└?、中、低劑量組對二甲苯致小鼠耳廓腫脹、致小鼠腹部毛細血管通透性升高均有一定的抑制作用，高劑量組較中、低劑量組作用強；在1h、2h有一定抑制雞蛋清致大鼠急性足腫脹作用，表現(xiàn)為高劑量組較中、低劑量組作用強，4h、6h作用不明顯。實驗結果說明本處方酒劑有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用。
三.本制劑的臨床應用
(一)研究目的：初步觀察本處方酒劑對復發(fā)性口腔潰瘍患者一次潰瘍復發(fā)治療的有效性和安全性。
(二)診斷標準：根據《口腔黏膜病學》(第三版，人民衛(wèi)生出版社)，《臨床診療指南-口腔醫(yī)學分冊》(中華醫(yī)學會編著，人民衛(wèi)生出版社)，《臨床技術操作規(guī)范-口腔醫(yī)學分冊》(中華醫(yī)學會編著，人民軍醫(yī)出版社)。
1.病史規(guī)律：
(1)復發(fā)性：有至少2次復發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病史；
(2)自限性；
(3)周期性。
2.臨床表現(xiàn)：
(1)口腔黏膜潰瘍呈單個或數(shù)個反復發(fā)作，間歇期不規(guī)律；
(2)潰瘍發(fā)生部位多見于非角化黏膜；
(3)潰瘍呈圓形或橢圓形，中心略凹陷，周圍有充血紅暈，表面有黃色假膜；
(4)輕型潰瘍直徑約2～5mm；口炎型(皰疹樣)潰瘍直徑稍小，可出現(xiàn)十余個至數(shù)十個散在分布的小潰瘍；重型(腺周口瘡)潰瘍可深達黏膜下層，常單發(fā)，直徑大于5mm，愈合后常留有瘢痕；
(5)潰瘍疼痛明顯。
(三)病例選擇標準
1、納入標準
(1)年齡18～65歲；
(2)符合復發(fā)性口腔潰瘍診斷標準者；
(3)本次潰瘍發(fā)生時間不到48d。
2、排除標準
(1)不符合納入標準者；
(2)重型rau患者；
(3)白塞病；
(4)貧血、消化性潰瘍、克隆氏病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病患者；
(5)24小時內使用鎮(zhèn)痛藥，1月內使用抗生素、消炎藥，3月內全身使用皮質類固醇、免疫抑制劑者；
(6)3月內吸煙者、嗜酒者；
(7)腫瘤患者；
(8)其他。
(四)治療方法
治療方法：口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。如潰瘍點多，可根據個人耐受情況酌情加量。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各一次，睡前一次。
療程：7d。
(五)療效評價標準
顯效：潰瘍期縮短，且潰瘍疼痛消失或者減輕；
有效：潰瘍期縮短，或潰瘍疼痛有減輕；
無效：潰瘍期、潰瘍疼痛均無改變。
(六)研究結果
1、一般資料：對2016年初至今使用過該酒劑的30例病人資料進行了整理和分析，男12例，女18例；平均年齡35.55±5.88歲；本次口腔潰瘍病程均在48h以內。
2、治療結果：酒劑使用后，患者疼痛程度改善明顯，30例患者平均潰瘍愈合時間為3.02±1.87d；30例患者顯效26例(86.67％)，有效3例(10.00％)，無效1例(3.33％)，總有效率達96.67％。
(七)典型病例
病例一：患者潘××，男，41歲，從事辦公室行政工作。2015年11月27日因下唇潰瘍疼痛就診。自述口腔潰瘍20余年，月平均潰瘍復發(fā)次數(shù)1次，潰瘍期持續(xù)時間平均1周以上，有時潰瘍尚未愈合，又再次新發(fā)潰瘍，潰瘍期內疼痛持續(xù)，嚴重影響了生活、飲食、工作、睡眠。潰瘍期內局部曾使用過多種藥物，如華素片、口腔潰瘍散、開喉劍噴霧劑、龍掌口含液等；也采用過中藥口服進行全身治療，如黃連上清丸、牛黃解毒片、清火梔麥片等清熱藥物，但是潰瘍期內疼痛無緩解，潰瘍持續(xù)時間未得到縮短。查：心肺腹(-)，下唇內膜見一0.5cm×0.6cm大小橢圓形潰瘍面，潰瘍面內凹陷，灰白色假膜覆蓋，潰瘍周圍內膜組織水腫，邊界清楚，觸痛明顯。口唇活動可。診斷：復發(fā)性口腔潰瘍。治療方法：予本處方酒劑(主藥+第一組輔藥)治療，囑口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各一次，睡前一次。3天后電話隨診，使用后潰瘍期內疼痛明顯緩解，且沒有影響飲食、睡眠、工作等，生活質量明顯提高，并已經愈合。3月后，患者來院再次就診，自述按照使用方法在潰瘍早期使用，每次潰瘍期縮短至3～4d，且疼痛明顯的緩解，3月內一有感覺潰瘍復發(fā)，立即使用，1～2d癥狀即完全消失，現(xiàn)在已成了隨身必備的藥品。
病例二：患者涂××，女，65歲，退休職工。2016年10月20日，因口腔潰瘍疼痛1天就診。患者自述口腔潰瘍疼痛30余年，“貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院”曾確診為口腔黏膜白斑并潰瘍，患者近舌根處左側口腔黏膜白斑，大小2cm×3cm，白斑外周組織水腫，充血，邊界清楚，觸痛明顯，醫(yī)院曾給予龍掌口含液含漱、維a酸乳膏局部使用、并使用重組人表皮生長因子局部使用進行治療，4周后無明顯緩解。2016年10月開始使用本處方制劑酒劑(主藥+第一組輔藥+第二組輔藥)進行治療，囑口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各一次，睡前一次。1周后潰瘍疼痛明顯緩解，2周后疼痛全部消失，白斑外周的潰瘍完全消失；4周后白斑范圍逐漸縮小?；颊咧两褚桓杏X有口腔不適，即使用本處方酒劑，1～2d口腔不適癥狀消失，至今一直在使用本產品，成為隨身攜帶的必備藥品，生活質量得到了很大提高。
病例三：患者何××，女，23歲，貴陽市環(huán)保局職工。主訴下唇反復疼痛5年加重1周就診。既往5年“復發(fā)性口腔潰瘍”病史，自服藥物治療(藥物不詳)。查：心肺腹(-)，下唇內膜見一0.5cm×0.5cm大小環(huán)形潰瘍面，潰瘍面內凹陷，黃色假膜覆蓋，潰瘍周圍內膜組織水腫，邊界清楚，觸痛明顯?？诖交顒涌伞Ｔ\斷：復發(fā)性口腔潰瘍。治療方案：本處方制劑酒劑(主藥)進行治療，囑口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各一次，睡前一次。5d后電話隨診，潰瘍已愈合，疼痛消失。
病例四：患者章××，女，45歲，貴州省教育廳在職。主訴：舌頭部反復疼痛3年加重2d就診?；颊?年“口腔潰瘍”病史，就診于“貴州省人民醫(yī)院”(治療不詳)。查：心肺腹(-)，舌頭見散在潰瘍，較大為一1.0cm×0.5cm大小環(huán)形潰瘍面，潰瘍面內凹陷，灰白色假膜覆蓋，潰瘍周圍內膜組織水腫，邊界清楚，觸痛明顯?？诖交顒涌?。診斷：舌頭部復發(fā)性潰瘍。治療方案：本處方制劑酒劑(主藥)進行治療，囑口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各1次，睡前1次。3d后復診，潰瘍基本愈合，疼痛明顯減輕，囑其繼續(xù)用藥。5d后來電話告知潰瘍完全愈合，疼痛消失。
病例五：患者張××，男，30歲，貴陽市市西路服裝經營人員。主訴：舌部疼痛3月，加重3d就診。患者3月前因舌部外傷就診于“第五人民醫(yī)院”予清創(chuàng)縫合(治療不詳)。3月來舌腹部創(chuàng)口反復疼痛。查：心肺腹(-)，舌面見一長約2cm陳舊性瘢痕，未見明顯竇道形成，黃白色苔膜覆蓋，中央部凹陷，瘢痕周緣組織水腫明顯，界限清晰。舌部活動可。診斷：創(chuàng)傷性口腔潰瘍。治療方案：本處方制劑酒劑(主藥+第一組輔藥)進行治療，囑口含漱，對痛點每次噴5～7噴，至少含5min于痛點，然后吐出。初次使用，在15min內連續(xù)噴2次；以后在餐前和餐后(含早、中、晚餐)各一次，睡前一次。3d后電話隨診，潰瘍已基本愈合，疼痛明顯減輕，囑其繼續(xù)用藥。
具體實施方式
實施例1由主藥藥材配制治療口腔潰瘍的外用藥物：
按照配方比例取白及、五倍子和貫葉金絲桃，粉碎成粗粉，加10倍量包谷酒浸漬10d，取上清液；藥渣加2倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與前上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量，攪勻，靜置3d，濾過，即得本外用藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為52°。
實施例2由主藥與第一組輔藥藥材配制治療口腔潰瘍外用藥物：
按照配方質量比例取白及、五倍子、貫葉金絲桃、大青葉、生黃芪，粉碎成粗粉，加8倍量包谷酒浸漬12d，取上清液；藥渣加2倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量；攪勻，靜置3d，濾過，即得本藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為55°；
實施例3由主藥與第一組輔藥、第二組輔藥的藥材配制治療口腔潰瘍的外用藥物：
按照配方質量比例取白及、五倍子、貫葉金絲桃、大青葉、生黃芪、土茯苓、枯礬，粉碎成粗粉，加5倍量包谷酒浸漬8d，取上清液；藥渣加1.5倍量包谷酒浸漬3d濾過，濾液與前上清液合并，加包谷酒至規(guī)定量；攪勻，靜置3d，濾過，即得本外用藥物的活性組分；所述包谷酒的體積分數(shù)為58°。