本發(fā)明屬于布南色林醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，特別涉及一種用于口服給藥的固體快速釋放布南色林片及其制備方法。
背景技術(shù)：
布南色林由日本住友株式會(huì)社開發(fā)，于2008年首先日本上市。它是新一代非典型抗精神分裂癥藥物，屬于5-羥色胺和多巴胺拮抗劑，對(duì)兩種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強(qiáng)，而錐體外系的副作用反應(yīng)較少，且具有特別的作用，可緩解分裂癥的認(rèn)知障礙。
布南色林(英文名稱：blonanserin)，即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶，分子式為c23h30fn3，分子量為367.5，其結(jié)構(gòu)式為：
布南色林的理化性質(zhì)為可溶于醋酸，難溶于乙醇，在水中不溶。
目前布南色林在日本上市劑型為片劑和散劑，處方組成是乳糖、羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，該處方中的輔料成分為常用輔料，研究者采用與原研制劑相同的輔料進(jìn)行處方篩選，發(fā)現(xiàn)其溶出度很難達(dá)到75％以上。
現(xiàn)有技術(shù)cn102078321a提供了一種含有布南色林的藥物組合物，將處方量的布南色林微粉化；加入乳糖、微晶纖維素ph101以及處方量低取代羥丙纖維素混合均勻后，加入2％的羥丙纖維素濕法制粒，混合均勻，壓片，有利于提高產(chǎn)品的溶出效果。但由于布南色林的規(guī)格小，進(jìn)行微粉化后極易損失，且不易控制藥物組合物的均勻度。
現(xiàn)有技術(shù)cn105560242a提供了一種含有布南色林的藥物組合物，其特征在于含有布南色林、崩解劑、預(yù)膠化淀粉和甘露醇，且預(yù)膠化淀粉與甘露醇的重量比在1.6-3.5之間。雖有利于提高藥物組合物的穩(wěn)定性，但對(duì)溶出效果改善不明顯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種用于口服給藥的固體快速釋放布南色林片及其制備方法，不僅輔料組成簡(jiǎn)單，而且有效提高布南色林的溶出效果和生物利用度，作為小規(guī)格產(chǎn)品，并具有良好的產(chǎn)品均勻度。
首先，本發(fā)明提供一種用于口服給藥的固體快速釋放布南色林片，具體技術(shù)方案如下：
一種用于口服給藥的固體快速釋放布南色林片，包含：布南色林、n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉、聚維酮及輔料，布南色林與n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的質(zhì)量比為1：25-35，聚維酮占布南色林與n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉總重量0.5％-2％。
優(yōu)選地，布南色林與n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的質(zhì)量比為1：30，最大可能的提高布南色林的生物利用效果。
優(yōu)選地，聚維酮使用量占布南色林與n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉總重量1％，保證顆粒的粘合效果，使得藥物組合物具有良好的可壓性和硬度。
優(yōu)選地，所述輔料包括填充劑，其占處方總重量的5-25％。
進(jìn)一步地，所述填充劑為微晶纖維素(avicel)。
更進(jìn)一步地，所述填充劑為avicelph102或avicelph200。
優(yōu)選地，所述輔料還包括潤(rùn)滑劑，其占處方總重量的0.5-2％。
進(jìn)一步地，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
本發(fā)明的另一目的在于提供了一種前述用于口服給藥的固體快速釋放布南色林片的制備方法，包括以下步驟：
(1)、先將各成分通過40目篩網(wǎng)篩分；
(2)、用研缽將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉混合；
(3)、在水中溶解聚維酮，用所得溶液將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的混合物制粒；
(4)、在不超過40℃的溫度下干燥所述顆粒至水分含量≤3％；
(5)、將得到的干燥顆粒通過40目篩網(wǎng)篩分；
(6)、最后，將所得顆粒與輔料混合，并將最終的混合物壓制成片劑。
優(yōu)選地，所述步驟(6)中壓制在4.4kn的壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果在于：
(1)本發(fā)明的布南色林片，不僅輔料組成簡(jiǎn)單，制備工藝簡(jiǎn)單，因含有特定量額n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉，有效提高布南色林的溶出效果和生物利用度；
(2)本發(fā)明的布南色林片作為小規(guī)格產(chǎn)品，常用規(guī)格為4mg，具有良好的產(chǎn)品均勻度，減少片間含量差異，有效保證臨床使用的有效性和安全性。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
該實(shí)施例的組成如下：
布南色林4g；
n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉120g；
聚維酮1.24g；
avicelph10236g；
硬脂酸鎂2g。
該實(shí)施例的制備方法如下：
1)先將各成分通過40目篩網(wǎng)篩分；
2)用研缽將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉混合；
3)在水中溶解聚維酮，用所得溶液將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的混合物制粒；
4)在不超過40℃的溫度下干燥所述顆粒至水分含量≤3％；
5)將得到的干燥顆粒通過40目篩網(wǎng)篩分；
6)最后，將所得顆粒與其他適宜的輔料混合，并將最終的混合物壓制成片劑，布南色林規(guī)格為4mg，其中所述壓制在約4.4kn的壓力下進(jìn)行。
實(shí)施例2
該實(shí)施例的組成如下：
布南色林4g；
n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉120g；
聚維酮1.48g；
avicelph10220g；
硬脂酸鎂1g。
該實(shí)施例的制備方法如下：
1)先將各成分通過40目篩網(wǎng)篩分；
2)用研缽將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉混合；
3)在水中溶解聚維酮，用所得溶液將布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的混合物制粒；
4)在不超過40℃的溫度下干燥所述顆粒至水分含量≤3％；
5)將得到的干燥顆粒通過40目篩網(wǎng)篩分；
6)最后，將所得顆粒與其他適宜的輔料混合，并將最終的混合物壓制成片劑，布南色林規(guī)格為4mg，其中所述壓制在約4.4kn壓力下進(jìn)行。
測(cè)試結(jié)果對(duì)比
(1)、釋放度試驗(yàn)
參照文獻(xiàn)布南色林及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，河北醫(yī)科大學(xué)研究生論文，2013的方法測(cè)定將上述實(shí)施例1和2制得的樣品及對(duì)照樣品，采用槳法裝置，在選擇ph6.0磷酸鹽緩沖，轉(zhuǎn)速選擇50轉(zhuǎn)/min，240nm為測(cè)定波長(zhǎng)進(jìn)行紫外分光測(cè)定。
分別與5min、10min、15min、30min、45min、60min以下為上述實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例分別取5片的平均結(jié)果及方差。
表1釋放度試驗(yàn)結(jié)果
由試驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例1-2樣品溶出效果和cn102078321a方案相當(dāng)，但含量均勻度明顯更優(yōu)，溶出效果和含量均勻度均優(yōu)于cn105560242a實(shí)施例1方案。
(2)、加速試驗(yàn)
將上述實(shí)施例1和2制得的樣品及對(duì)照樣品，按照市售包裝，在40℃±2℃，rh75％±5％的條件放置6個(gè)月，期間分別于第1、6個(gè)月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天數(shù)據(jù)比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
表2加速試驗(yàn)結(jié)果
(3)、生物利用度試驗(yàn)
評(píng)價(jià)包含布南色林和n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的組合物在比格犬中的口服生物利用度。
實(shí)驗(yàn)方法：動(dòng)物，給藥和采血：研究中使用雄性和雌性比格犬，在研究期間體重為6-11kg?？崭?fàn)顟B(tài)下對(duì)犬給藥。將片劑研碎，每片至于10ml水中混懸，通過單次灌胃口服給藥將組合物給予各組的比格犬，每組包括1只雄性和1只雌性犬。在以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣：給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24小時(shí)。
將靜脈注射(iv)溶液(20nmol/ml，在ph7.4的包含0.1mg/ml吐溫20、5.5mg/ml苯酚、1.42mg/mlna2hpo4和14mg/ml丙二醇的溶液中)以0.1ml/kg的劑量體積給藥于一個(gè)給藥組(n＝2)中的相同犬群。在以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣：給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24小時(shí)。
血漿制備：將所有血樣收集到含有用于穩(wěn)定的edta的試管中，在離心前一直放置在冰上。通過離心將血漿從全血中分離出來，并將血漿在-20℃或更低溫度保存，直到進(jìn)行分析。
血漿樣品分析：利用hplc進(jìn)行布南色林的血漿分析。根據(jù)口服和靜脈給藥后基于劑量歸一化的auc(％)來計(jì)算生物利用度(f)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
表3生物利用度實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注：a為布南色林：n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉質(zhì)量比為1：10；b為布南色林：n-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉質(zhì)量比為1：60。
通過上述實(shí)驗(yàn)說明因含有特定量額n-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉，有效提高布南色林的生物利用度；且n-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸一鈉的使用量并非成劑量依賴。
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。