本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體涉及一種蒙藥丸劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
蒙醫(yī)藥具有2000多年的歷史，它是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥不可分割的重要組成部分。目前我國蒙藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中，已經(jīng)有200多種蒙成藥制劑收入了國家標(biāo)準(zhǔn)，但是蒙藥標(biāo)準(zhǔn)問題仍較為突出，蒙藥材及成方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題不但影響著蒙藥功效的發(fā)揮，同時也影響著蒙藥產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。蒙藥材與蒙藥成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是檢驗蒙藥材、蒙藥制劑質(zhì)量的依據(jù)，而蒙藥成藥的質(zhì)量和療效又與藥材來源、組方特點、蒙藥理論、炮制加工、工藝路線等均有密切的關(guān)系。
在蒙藥學(xué)的“蒙成藥-水泛丸質(zhì)量考察”一文中指出蒙成藥水泛丸的制備方法是將處方中的各味蒙藥材粉碎成一定的細(xì)度，混合均勻后用水作潤濕劑，借助藥材中某些成分如糖，淀粉，粘液質(zhì)、膠類等產(chǎn)生粘合作用，使藥材粉粒泛制成型，干燥即得。一般認(rèn)為水泛丸易分散，但從測定結(jié)果看，二十五味珍珠丸、二十五味珊瑚丸溶散時間不合格，這兩個品種含水量低于其他品種。說明蒙藥成藥水泛丸含水量低可導(dǎo)致藥丸結(jié)構(gòu)緊密，水分不易滲入而使溶散時間延長。
在趙家祥的“解決水丸溶散時限方法問題的探討”一文中指出，水丸是指藥物細(xì)粉用冷開水、藥汁、黃酒、糖液或其他液體為黏合劑制成的小球形丸藥，是中藥傳統(tǒng)劑型之一，由于泛丸制丸體積小，表面光滑，服用方便，便于保存等諸多優(yōu)點，目前仍被廣泛使用，但水丸是原生藥粉直接泛丸，由于制備過程中受多種因素的影響，常出現(xiàn)溶散時限不合格而影響水丸的質(zhì)量和應(yīng)用。并進(jìn)一步認(rèn)為，受熱共熔的藥材、泛丸的速度與用水量、水丸含水量、烘干的溫度與時間、使用乙醇、中藥飲片前處理、加入崩解劑等是影響水丸溶解時限的因素。
在陳新芳的“中藥水丸溶散時限與產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的探討”中指出，中藥水丸是中藥制劑的傳統(tǒng)劑型，水丸重的成分絕大部分是植物性粉末，粉末中有效成分大部分被包裹在尚未擊破的細(xì)胞內(nèi)，因此中藥水丸口服后經(jīng)過溶散、然后藥物在胃腸道內(nèi)擴(kuò)散、溶出、被吸收。發(fā)揮療效必須控制溶散時限。
盡管對水丸的溶散時限有足夠的認(rèn)識，學(xué)者們對影響水丸溶散時限的因素以及解決方法給出了有益的指導(dǎo)，但是對于生產(chǎn)水丸的廠家來講，水丸溶散時限延長依然是制約水丸生產(chǎn)的因素，嚴(yán)格控制工藝技術(shù)指標(biāo)，穩(wěn)定生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量，減少隨機(jī)因素的影響，是解決水丸制劑質(zhì)量不穩(wěn)定的手段。
“風(fēng)濕二十五味丸(琪素-25)”首載于12世紀(jì)藏醫(yī)學(xué)家達(dá)日瑪貢布所著的《記載美飾》，在12世紀(jì)以后問世的大多數(shù)藏醫(yī)學(xué)古籍文獻(xiàn)如《四部醫(yī)典》、《蘭塔布》等以及近現(xiàn)代《蒙藥標(biāo)準(zhǔn)》等均有沿用和連續(xù)記載。功能與主治為燥“協(xié)日烏素”，理氣，散瘀，用于游痛癥，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕。該產(chǎn)品為黃棕色水丸，氣微香，味微苦。在制備時將牛黃、麝香、西紅花分別研細(xì)，與其余二十二味粉碎成細(xì)粉的藥材配研，過篩，混勻，用水泛丸，打光、干燥即得。
該品種藥味多達(dá)25種，工藝過程中涉及的因素及其繁多，導(dǎo)致現(xiàn)有工藝中對工藝條件和各項指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量監(jiān)控有較大難度，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定如溶散時限延長、有效成分含量不穩(wěn)定等，工藝的問題制約著該產(chǎn)品最大療效的發(fā)揮。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種風(fēng)濕二十五味丸，該制劑質(zhì)量穩(wěn)定，能夠最大程度保證制劑的有效成分在規(guī)定時間內(nèi)被機(jī)體吸收。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕、游痛癥等具有理氣，散瘀功效的風(fēng)濕二十五味丸，能夠使使用者在服用有效劑量后在有效時間內(nèi)預(yù)防、緩解、改善和/或治療所述病癥。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的還在于提供一種風(fēng)濕二十五味丸的制備工藝，該工藝使成品質(zhì)量穩(wěn)定，溶散時限適宜。
風(fēng)濕二十五味丸的處方如下：
關(guān)于本發(fā)明所用部分藥材：
檀香：為檀香科植物檀香的心材，含有揮發(fā)油萜醇、萜酸及萜烯等。用于心腹疼痛、心熱、肺熱、外涂消肌膚熱毒。
紫檀香：心材有香氣，味微苦。含揮發(fā)油及檀香色素、去氧檀香色素等。用于理氣、和胃。
麝香：主要含有水分、灰分、含氧化合物、膽甾醇、粗纖維、脂肪酸及主要活性成分麝香酮(2.2％)，辛溫，入心、脾、肝經(jīng)。開竅、活血，散結(jié)、止痛。
牛黃：含氮酸、去氧膽酸、鵝脫氧膽酸及其鹽類。主治咽喉腫痛，口舌生瘡，癰疽疔毒。
苦參：含多種生物堿，主要功效為清熱燥濕、殺蟲、利尿。
白豆蔻：種子含揮發(fā)油，具有化濕行氣，溫中止嘔，開胃消食之功效。
楓香脂：含有揮發(fā)油，具有活血止痛、解毒生肌、涼血止血功效。
用于本發(fā)明水丸的制備工藝：
在本發(fā)明的風(fēng)濕二十五味丸中，含有較多油脂類及樹膠類成分的藥味，其使水丸的親疏水性很難掌握，潤濕性降低，遇水產(chǎn)生粘性，形成的粘稠物質(zhì)在泛丸過程中會導(dǎo)致毛細(xì)孔變小或堵塞，有礙于水丸的溶散時間。
本發(fā)明工藝中將含有樹脂及油性成分的楓香脂低溫處理，處理后的楓香脂粉碎后吸水率明顯增加，粘性變小，有利于水丸的溶散時間。所述低溫處理可以選擇0℃以下，優(yōu)選-4℃以下；處理時間以5-15小時，優(yōu)選10-15小時。
處方中驢血粉采用不同的粒徑，粒徑大小不同的血粉使得水丸內(nèi)部形成許多不規(guī)則的毛細(xì)管和孔隙，這些孔隙有利于丸粒干燥時水分自內(nèi)向外適宜的排出，驢血粉的粒徑80-100目顆粒占處方量的50％以上，優(yōu)選65-99％，進(jìn)一步優(yōu)選85-95％，優(yōu)選粒徑為100目；其余血粉粒徑為60-80目，優(yōu)選粒徑為65目。
藥材的粉碎方式不但影響藥材的粒徑大小、同時也影響藥材顆粒之間的空隙度，用于本發(fā)明的檀香、紫檀香先破碎后與苦參飲片以間歇式填料方式填入粉碎機(jī)內(nèi)進(jìn)行粉碎，粉碎后的細(xì)粉再與其它藥材混合制丸，水丸內(nèi)部空隙度得以明顯改善。
本發(fā)明的工藝在沒有改變原處方的基礎(chǔ)上，通過合理控制工藝條件，獲得了較好的溶散時限。
用于本發(fā)明的術(shù)語：
水泛丸，是指水丸，系指一種或多種中藥細(xì)粉選擇性加適宜的賦形劑制成的球形制劑，具有作用緩和持久，掩蓋不良?xì)馕叮约胺梅奖愕奶攸c。
溶散時限：是指取供式品6丸，選擇適當(dāng)孔徑篩網(wǎng)的吊籃(丸劑直徑在2.5mm以下的用直徑約0.42mm的篩網(wǎng)，在2.5mm-3.5mm之間的用直徑1.0mm的篩網(wǎng)，在3.5mm以上的用直徑約2.0mm的篩網(wǎng))，按照崩解時限檢查法片劑項下的方法(附錄XIIA)加擋板檢查。除另有規(guī)定外，小蜜丸、水蜜丸和水丸應(yīng)在1小時內(nèi)全部溶散；濃縮丸和糊丸應(yīng)在2小時內(nèi)全部溶散，微丸的溶散時限按所屬丸劑類型的規(guī)定判定，如操作過程中丸劑粘附擋板防礙檢查時，應(yīng)另取供式品6丸，不加擋板按規(guī)定檢查，在規(guī)定時間內(nèi)應(yīng)全部溶散。
具體實施方式：
本發(fā)明的風(fēng)濕二十五味丸按照如下處方進(jìn)行藥味的配比：
制備工藝中，對特定藥材進(jìn)行工藝的改進(jìn)。蒙藥丸劑的溶散、釋藥過程并不完全等同于西藥。無論是水丸、蜜丸，還是濃縮丸均含有部分粉料藥材，其中有效成分的釋放，在丸粒溶散基礎(chǔ)上，粉料藥還必須經(jīng)過浸潤、滲透、溶解、擴(kuò)散等階段。雖然其溶散釋藥過程復(fù)雜，機(jī)理不清楚，但顯然與丸料表面的潤濕性、毛細(xì)管作用、膨脹作用及溶化作用密切相關(guān)。本發(fā)明通過對楓香脂冷凍后粉碎成細(xì)粉使用，以及/或?qū)ⅢH血粉采用不同粒徑分布和/或?qū)μ聪恪⒆咸聪闩c苦參的間歇式填料粉碎加工方式使得本發(fā)明的風(fēng)濕二十五味丸在沒有額外添加賦形劑如崩解劑等的情況下，通過改善水丸內(nèi)部的孔隙度、含水性和膨脹性顯著改善了風(fēng)濕二十五味丸的溶散、釋藥的穩(wěn)定性，保障了藥品的質(zhì)量，為最大發(fā)揮藥效提供了工藝基礎(chǔ)。
制備實施例
實施例1，風(fēng)濕二十五味丸小試樣品
[處方]風(fēng)濕二十五味丸按照如下處方進(jìn)行藥味的配比：
[制法]
1、稱取人工牛黃14g、人工麝香14g、西紅花14g分別研為細(xì)粉混合為Ⅰ待用；驢血粉過篩后與Ⅰ混合為細(xì)粉Ⅱ待用；
粒度為：取處方量5％的驢血粉粉碎過65目篩，其余100目篩混合配用；
2、取楓香脂30g冷凍12小時后粉碎成細(xì)粉與Ⅱ混合均勻為細(xì)粉Ⅲ待用；
粒度為：全部通過80目，其中100目達(dá)到96％。
3、檀香12g，紫檀香20g破碎后與苦參飲片20g混合后以間歇式填料方式填入粉碎機(jī)內(nèi)進(jìn)行粉碎，粉碎后再與梔子20g、鬧羊花20g、草果14g、白豆蔻14g、紫花地丁14g、訶子14g、川楝子14g、漏蘆花14g、石膏4g、玉簪花14g、肉豆蔻24g、苘麻子30g、草決明30g、木棉花蕊16g、木棉花瓣16g、丁香16g、杜仲16g藥材混合粉碎為Ⅳ待用；
4、將Ⅲ與Ⅳ細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，打光，干燥，即得。
實施例2：風(fēng)濕二十五味丸中試樣品
[處方]風(fēng)濕二十五味丸按照如下處方進(jìn)行藥味的配比：
[制法]
1、稱取人工牛黃0.14kg、人工麝香0.14kg、西紅花0.14kg分別研為細(xì)粉混合為Ⅰ待用；驢血粉1kg過篩后與Ⅰ混合為細(xì)粉Ⅱ待用；
粒度為：取處方量5％的驢血粉粉碎過65目篩，其余100目篩混合配用
2、取楓香脂0.3kg冷凍12小時后粉碎成細(xì)粉與Ⅱ混合均勻為細(xì)粉Ⅲ待用；
粒度為：全部通過80目，其中100目達(dá)到96％。
3、檀香0.12kg，紫檀香0.2kg破碎后與苦參飲片0.2kg混合后以間歇式填料方式填入粉碎機(jī)內(nèi)進(jìn)行粉碎，粉碎后再與梔子0.2kg鬧羊花0.2kg、草果0.14kg白豆蔻0.14kg、紫花地丁0.14kg、訶子0.14kg、川楝子0.14kg、漏蘆花0.14kg、石膏0.04kg、玉簪花0.14kg、肉豆蔻0.24kg、苘麻子0.3kg、草決明0.3kg、木棉花蕊0.16kg、木棉花瓣0.16kg、丁香0.16kg、杜仲0.16kg藥材混合粉碎為Ⅳ待用；
4、將Ⅲ與Ⅳ細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，打光，干燥，即得。
實施例3：風(fēng)濕二十五味丸放大生產(chǎn)樣品
[處方]風(fēng)濕二十五味丸按照如下處方進(jìn)行藥味的配比：
[制法]
1、稱取人工牛黃7kg、人工麝香7kg、西紅花7kg分別研為細(xì)粉混合為Ⅰ待用；驢血粉50kg過篩后與Ⅰ混合為細(xì)粉Ⅱ待用；
粒度為：取處方量0.05的驢血粉粉碎過65目篩，其余100目篩混合配用
2、取楓香脂15kg冷凍12小時后粉碎成細(xì)粉與Ⅱ混合均勻為細(xì)粉Ⅲ待用；
粒度為：全部通過80目，其中100目達(dá)到96％。
3、檀香6kg，紫檀香10kg破碎后與苦參飲片10kg混合后以間歇式填料方式填入粉碎機(jī)內(nèi)進(jìn)行粉碎，粉碎后再與梔子10kg、鬧羊花10kg、草果7kg、白豆蔻7kg、紫花地丁7kg、訶子7kg、川楝子7kg、漏蘆花7kg、石膏2kg、玉簪花7kg、肉豆蔻12kg、苘麻子15kg、草決明15kg、木棉花蕊8kg、木棉花瓣8kg、丁香8kg、杜仲8kg藥材混合粉碎為Ⅳ待用；
4、將Ⅲ與Ⅳ細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，打光，干燥，即得。
對比實施例1：風(fēng)濕二十五味丸小試樣品(原工藝制備)
[處方]風(fēng)濕二十五味丸按照如下處方進(jìn)行藥味的配比：
[制法]
以上二十五味，除牛黃、麝香、西紅花外，其余驢血粉等二十二味粉碎成細(xì)粉，將牛黃、麝香、西紅花分別研細(xì)，與上述細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，打光、干燥即得。
藥效及質(zhì)量穩(wěn)定性試驗例
試驗例一：風(fēng)濕二十五味丸不同配制工藝質(zhì)量指標(biāo)比較
抽檢以對比實施例1(原工藝)和實施例1(現(xiàn)工藝)兩種工藝制備的不同批次水丸，對其各項工藝指標(biāo)進(jìn)行檢測分析如下表。
表一：風(fēng)濕二十五味兩種工藝質(zhì)量指標(biāo)情況
以上結(jié)果表明：本發(fā)明的工藝與傳統(tǒng)工藝相比，在保障藥效的基礎(chǔ)上顯著降低了溶散時限，同時梔子苷的含量也有了明顯增加。這表明本發(fā)明的工藝改進(jìn)對于對于風(fēng)濕二十五味的工業(yè)生產(chǎn)提供了有力的技術(shù)支持。
試驗例二：風(fēng)濕二十五味丸不同制備工藝穩(wěn)定性試驗
1、風(fēng)濕二十五味丸加速穩(wěn)定性試驗
風(fēng)濕二十五味丸藥物穩(wěn)定性研究采用加速穩(wěn)定性試驗的方法，取對比實施例1(原工藝)和實施例1(現(xiàn)工藝)的供試品，于溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下貯存6個月。按照中華人民共和國藥典2010年版(二部)附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。分別于第1個月、第3個月、第6個月末取樣一次，依據(jù)風(fēng)濕二十五味丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對該品的性狀、外觀、鑒別、水份、崩解時限(分鐘)、梔子苷(C17H24O10)含量、微生物限度進(jìn)行檢驗。結(jié)果見下面的表二。
表二：不同工藝加速穩(wěn)定性試驗指標(biāo)檢測結(jié)果
試驗結(jié)果表明：原工藝經(jīng)穩(wěn)定性觀察，亦基本穩(wěn)定，主要問題是溶散時限不符合要求?，F(xiàn)制備工藝其加速試驗于超常條件下儲存結(jié)果與0月比較可見：各項指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，特別是溶散時限比較穩(wěn)定，利于患者服用后發(fā)揮藥效，實驗證明該產(chǎn)品生產(chǎn)過程能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量可控，且產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。
2、風(fēng)濕二十五味丸長期穩(wěn)定性試驗
風(fēng)濕二十五味丸藥物穩(wěn)定性研究采用長期穩(wěn)定性試驗的方法，取實施例1不同批次的供試品(160926、160927、160928)3批次，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下貯存36個月。在試驗期間第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月末分別取樣一次，按照中華人民共和國藥典2010年版(二部)附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。依據(jù)風(fēng)濕二十五味丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對該品的性狀、外觀、鑒別、水份、崩解時限(分鐘)、梔子苷(C17H24O10)含量、微生物限度進(jìn)行檢驗。
其結(jié)果與0月比較可見：160926、160927、160928批產(chǎn)品在以上儲存條件和儲存期放置6個月，產(chǎn)品質(zhì)量無顯著的變化。
綜上認(rèn)為，現(xiàn)工藝生產(chǎn)的風(fēng)濕二十五味丸加速和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果證明，該產(chǎn)品質(zhì)量可控，產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效，更長期穩(wěn)定性試驗繼續(xù)進(jìn)行。
試驗例三：風(fēng)濕二十五味丸安全性試驗
1、風(fēng)濕二十五味丸動物急性毒性試驗
1.1予試實驗：取健康昆明種小鼠10只,體重20±2g，雌雄各半。以實施例1制備的25％的風(fēng)濕二十五味丸內(nèi)容物混懸液按0.5ml/10g灌胃給藥，給藥后連續(xù)7天觀察記錄小鼠反應(yīng)及死亡情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7天內(nèi)無1只動物死亡，無法測出半數(shù)致死量。按《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,進(jìn)行最大給藥量試驗。
1.2最大給藥量試驗:昆明種健康小鼠40只,體重20±2g，雌雄各半。以實施例1制備的25％的風(fēng)濕二十五味丸內(nèi)容物混懸液按0.5ml/10g灌胃給藥，每8小時一次，共三次。給藥后連續(xù)14天觀察記錄小鼠反應(yīng)及死亡情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥后14天內(nèi)，動物毛色光滑，攝食、飲水、排便及活動均無異常，且無一例死亡。頸椎脫臼處死，肉眼觀察心、肝、腦、脾、腎、胃、腸、子宮、睪丸等重要臟器，均無異常改變。試驗結(jié)果計算得出小鼠一日的最大給藥量為37.5g/kg(相當(dāng)于生藥75g/kg)。按成人70kg體重計算，成人每日用量為0.086g/kg，即小鼠每日口服的最大給藥量相當(dāng)臨床成人用藥量的436倍。
受藥物濃度和給藥體積的限制，對小鼠一次灌胃給藥無法測出半數(shù)致死量。經(jīng)最大給藥量測定，小鼠每日口服的最大給藥量為37.5g/kg(相當(dāng)于生藥75g/kg)，為臨床推薦成人每日用藥量的436倍。文獻(xiàn)報道，按體重計算，小鼠最大給藥量相當(dāng)于人用量的100倍以上則較為安全。故風(fēng)濕二十五味丸按臨床推薦劑量服用，毒副作用小，是安全可靠的。
2、風(fēng)濕二十五味丸的大鼠長期毒性試驗資料
本實驗取昆明種健康小鼠60只,體重20±2g，雌雄各半，隨即分為三組。觀察了風(fēng)濕二十五味丸對大鼠的長期毒性作用。結(jié)果表明，風(fēng)濕二十五味丸5g/kg.d(相當(dāng)于成人每日臨床用量的50倍,相當(dāng)于生藥10g)、2.5g/kg.d(相當(dāng)于成人每日臨床用量的25倍,相當(dāng)于生藥5g)、1.25g/kg.d(相當(dāng)于成人每日臨床用量的12.5倍,相當(dāng)于生藥2.5g)連續(xù)給藥26周，各組大鼠一般狀態(tài)、飲食量、體重、血液學(xué)各項指標(biāo)、肝腎功能生化檢查、主要臟器指數(shù)均未見異常；病理組織檢查,給藥組大鼠受檢器官與對照組也無明顯區(qū)別。經(jīng)過2周停藥恢復(fù)后，各項指標(biāo)與對照組相比無明顯的差異。
綜上認(rèn)為，風(fēng)濕二十五味安全范圍大，按照臨床劑量給藥不會引起毒副反應(yīng)，同時也不引起延遲性毒副反應(yīng)。
由上述試驗結(jié)果表明，工藝改進(jìn)后的風(fēng)濕二十五味丸各項質(zhì)量指標(biāo)更符合藥典的規(guī)定，尤其是溶散時間和有效成分的含量(梔子苷含量)得到了有益改善，使得本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，藥效能夠長期穩(wěn)定發(fā)揮；其次工藝改進(jìn)后的風(fēng)濕二十五味丸在安全性、穩(wěn)定性方面也完全符合藥典的相關(guān)規(guī)定。