本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體的說涉及到含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：ii型糖尿病的發(fā)病率越來越高，其并發(fā)癥(如糖尿病足、目盲、腎衰竭等)不僅影響到患者的生活質(zhì)量，并且有可能導致壽命的縮短。恩格列凈(empagliflozin)是一種口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sglt-2)的抑制劑。sglt-2是主要負責從腎小球濾液中再吸收葡萄糖進入體循環(huán)的運輸者，通過抑制sglt-2，恩格列凈減少了腎對濾過葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的腎閾值，從而增加了尿糖的排泄。鹽酸二甲雙胍是經(jīng)典的降糖藥物，可以降低ii型糖尿病患者空腹及餐后的高血糖。恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片為恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的復方制劑。經(jīng)大鼠口服糖耐量實驗研究顯示，恩格列凈和鹽酸二甲雙胍單獨口服以及同時給藥均能夠降低血糖水平，并且同時給藥的降糖作用(降低63％)顯著高于單獨給予恩格列凈(降低37％)或鹽酸二甲雙胍(降低39％)組，顯示出恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片具有更好的降糖效果。恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片是由勃林格殷格翰公司開發(fā)用于治療糖尿病的復方制劑。2015年5月，歐盟批準恩格列凈/鹽酸二甲雙胍的上市申請。2015年8月，fda批準恩格列凈鹽酸二甲雙胍復方上市。目前中國尚未批準該藥的進口，國內(nèi)尚無產(chǎn)品上市。恩格列凈原料為白色至微黃色的粉末；極微溶于水(ph1.0、ph4.0、ph7.4水介質(zhì)中都是極微溶解)，微溶于乙腈、50％甲醇、乙醇，溶于50％乙腈，略溶于甲醇，幾乎不溶于甲苯。鹽酸二甲雙胍原料為白色結(jié)晶性粉末；無臭。易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。在專利申請《吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含該化合物的藥物、其用途及其制造方法》(申請?zhí)?00580006944.9)中，提出包含恩格列凈的通式化合物可以與二甲雙胍組合使用，或包含在同一制劑中；但此專利申請沒有公開兩個藥物作為同一制劑時的處方；《使用sglt-2抑制劑的組合治療及其藥物組合物》(申請?zhí)?00780041878.8)公開了恩格列凈與二甲雙胍的組合及其用于i型糖尿病、ii型糖尿病用途等。指出組合物的劑型包括可藥用載體及助劑，劑型可包括片劑、膠囊、小膠囊等。還公開了所選用的藥用載體可以為玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸等。但未公開具體處方?！端幬锝M合物、藥物劑型、其制備方法、治療方法及其用途》(申請?zhí)?01080044077.9)公開了sglt-2與二甲雙胍的固體制劑，還公開了處方，具體為粘合劑為3.9－8.3％，填充劑1為2.3－8.0％、填充劑2為0－4.4％、填充劑3為0－33％，潤滑劑為0.7－1.5％，助流劑為0.05－0.5％，崩解劑為0.00－3.0％。在這一處方中，因粘合劑的量偏少，當制成片劑時，所制得的片劑，會存在硬度小，從而引起脆碎度不合格，不利于后續(xù)包衣工序的進行；同時最終的片間的溶出rsd偏大，15min溶出rsd超過10％，這將可能導致日間血藥濃度有較大變異，引起血糖波動。因此從提高藥品質(zhì)量的角度出發(fā)，需要有一種制劑處方和合適的生產(chǎn)工藝，使制備得到的復方制劑具有良好的溶解性的同時，具有較大的硬度，更小的片間溶出rsd。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種含有恩格列凈與二甲雙胍的藥物組合物。本發(fā)明的目的還在于所制得的組合物具有更高的藥物品質(zhì)，達到更好硬度與更小的片間溶出rsd。為了達到產(chǎn)業(yè)化及高品質(zhì)，本發(fā)明提供含有恩格列凈與二甲雙胍的復方制劑，可以達到其中的恩格列凈15min溶出度不得低于85％，制劑硬度控制目標不小于12kg，顆粒屬性大于制?？偼读狭康?0％(重量比)。本發(fā)明中提及的二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍兩者間無區(qū)別，均指目前在使用的藥物鹽酸二甲雙胍。本發(fā)明中出現(xiàn)的va64為聚維酮va64的簡寫。本發(fā)明提供了一種含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的組合物，含有填充劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑，按重量計，其中所述的粘合劑為9-11％；其中所述的填充劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮va64，助流劑為二氧化硅，潤滑劑為硬脂酸鎂。粘合劑的種類、型號、用量顯著影響片劑硬度和溶出度。本發(fā)明所選擇的粘合劑及其用量保證了本發(fā)明技術(shù)目的的實現(xiàn)。其中所述的組合物可以制成固體制劑，如片劑、膠囊等，優(yōu)選為片劑。本發(fā)明還公開了制備含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的組合物的方法：a.將恩格列凈/二甲雙胍和微晶纖維素混合，得到恩格列凈/二甲雙胍和微晶纖維素混合物；b.將該混合物置入流化床制粒機內(nèi)，向該混合物噴入聚維酮va64，制成顆粒；c、加入助流劑、潤滑劑，以常規(guī)方法制成固體制劑。藥物必須處于溶解狀態(tài)才能被人體吸收，恩格列凈溶解性差，需要通過特定技術(shù)增加其的溶解度。本發(fā)明所公開的流化床制粒技術(shù)制得的顆粒疏松多孔，顆粒更均一，并且在壓制后，與傳統(tǒng)的濕法制粒相比，具有更強、更快的溶出性，重現(xiàn)性良好，產(chǎn)量可調(diào)。本發(fā)明所獲得的恩格列凈/二甲雙胍藥物組合物溶解速度明顯快于未經(jīng)過該配方和工藝處理后的藥物組合物，具有較好的溶解速度和溶出均勻性且可壓性好。其中噴入恩格列凈、二甲雙胍和微晶纖維素混合物的聚維酮va64的濃度為22-24.8％。其中所述的流化床的蠕動泵速度為30rpm。本發(fā)明的片劑可選擇性的進行薄膜包衣。包衣膜通常增重為2-5％，包衣膜由：成膜劑、增塑劑、色素等組成。本發(fā)明所公開的配方及工藝實現(xiàn)了恩格列凈/二甲雙胍藥物組合物硬度大，溶出迅速，片間溶出rsd小的目的，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但并不局限于下述的實施例。在實例中出現(xiàn)的“顆粒屬性”是指能過24目篩但不能過100目篩的顆粒重量，占制?？偼读狭康闹亓堪俜直?；溶出度是指15min累積溶出度；va64濃度為重量體積比(g/ml，％)實施例1處方量的選擇通過試驗設計(doe)的方法確定處方中輔料的用量，同時考察影響片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素。采用22-三個中心點的全析因設計，考察粘合劑用量、粘合劑濃度對顆粒屬性(過24目篩不能過100目篩的顆粒重)、硬度、溶出度的影響。實驗組合及結(jié)果如表1。表1輔料用量及濃度22-三中心點全析因設計表與結(jié)果各組合具體原輔料量如表2表2各組合原輔料用量表用量(g)std1std2std3std4std5std6std7恩格列凈25252525252525二甲雙胍1000100010001000100010001000微晶纖維素34.033.69.910.121.421.820.9va64106.2106.3129.8129.7118.3118.0119.0二氧化硅5.95.95.95.95.95.95.9硬脂酸鎂9.49.49.49.49.49.49.4純化水482332590405438438438制備方法：稱取處方量的恩格列凈、二甲雙胍、微晶纖維素過篩混合均勻后，置于一步制粒機內(nèi)，設置進風溫度75℃，物料溫度50℃，風機頻率25hz，霧化壓力0.1mpa，以30rpm的蠕動泵速度噴入一定濃度的處方量的va64進行制粒，顆粒控制水分在2％以下。整粒后的顆粒稱重，計算顆粒屬性，加入處方量的硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻，固定壓片參數(shù)(片芯厚度)條件下，測定各處方片劑樣品硬度，溶出度。用design-expert軟件對數(shù)據(jù)進行分析顯示，va64濃度是影響顆粒屬性(過24目篩不能過100目篩的顆粒重占制?？偼读狭康谋壤?和硬度的顯著因素(p<0.05)且va64濃度和用量對硬度的交互作用影響顯著(p<0.01)，va64用量對恩格列凈溶出有影響，方差分析顯示建立的數(shù)學模型達顯著水平(p<0.05)。通過以上析因設計發(fā)現(xiàn)了影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素是va64濃度和其用量。在設定恩格列凈15min溶出度不得低于85％，硬度控制目標不小于12kg，顆粒屬性大于制粒總投料量的70％(重量)時，va64濃度選擇范圍在22-24.8％之間，其用量選擇范圍在9.0-11％之間。在此設計空間內(nèi)預測可達到上述期望的質(zhì)量目標。實施例2粘合劑種類的選擇采用制粒工藝時，粘合劑種類會對片劑溶出產(chǎn)生較大的影響，本發(fā)明對粘合劑的種類進行了篩選試驗，實驗組合及結(jié)果見表3-4表3不同粘合劑處方組成表4粘合劑種類對片劑關(guān)鍵屬性影響考察結(jié)果測定項目實施例2-1實施例2-2實施例2-3顆粒屬性(％)906765硬度(kg)12.17.08.9恩格列凈溶出度(％)94.898.676.6二甲雙胍溶出度(％)101.1100.589.2恩格列凈溶出度rsd(％)3.41214根據(jù)以上試驗結(jié)果，va64較其他類型粘合劑適合于本發(fā)明的完成。實施例3具體處方恩格列凈、鹽酸二甲雙胍5mg/500mg和12.5mg/500mg規(guī)格的單層片劑(片芯)的組成見表5中。表5處方實施例3-1(1萬片)投料量(g)重量％恩格列凈500.85二甲雙胍500084.75微晶纖維素153.12.6va6462010.5二氧化硅41.40.7硬脂酸鎂35.50.6純化水2700l(va64濃度)23實施例3-2(1萬片)投料量(g)重量％恩格列凈1252.12鹽酸二甲雙胍500084.75微晶纖維素ph101167.12.83va645319.00膠體二氧化硅41.40.70硬脂酸鎂35.50.60純化水2140l(va64濃度)24.8制備操作：鹽酸二甲雙胍及微晶纖維素、恩格列凈可作為粉末添加并實施預混合、然后通過噴霧由va64和純凈水組成的“制粒液體”來實施流化床制粒。在流化床制粒完成后，用合適的篩網(wǎng)篩選顆粒。將經(jīng)篩選的顆粒與無水膠體二氧化硅及作為潤滑劑的硬脂酸鎂摻和。使用常用旋轉(zhuǎn)壓片機將最終混合物壓縮成片劑。實施例4溶出對比試驗對于偏離本發(fā)明的va64用量的處方(如表6)，得到以下結(jié)果，如表7。表6不同聚乙烯吡咯烷酮用量及濃度處方用量(g)實施例4-1實施例4-2實施例4-3恩格列凈252525二甲雙胍100010001000微晶纖維素35.346.875.1va64106.294.6136.5二氧化硅5.95.95.9硬脂酸鎂7.67.67.6純化水331430620表7粘合劑濃度及用量對片劑關(guān)鍵屬性影響考察結(jié)果以上試驗結(jié)果表明，va64的用量為8％(實施例4-2)和11.6％(實施例4-3)，以及濃度為32％(實施例4-1)均不能實現(xiàn)期望目標。即顆粒屬性>70％,恩格列凈15min溶出度不得低于85％，rsd<10％，硬度大于12kg。實施例4制粒工藝參數(shù)選擇本制劑采用流化床制粒工藝，按照處方如表8，以5mg/500mg規(guī)格10000片規(guī)模，采用plackett-burman實驗方案對制粒參數(shù)進行篩選，實驗組合及結(jié)果見表9。表8恩格列凈/二甲雙胍處方成分用量(g)比例(％)恩格列凈500.85鹽酸二甲雙胍500084.7微晶纖維素242.14.10va645319二氧化硅41.40.70硬脂酸鎂35.50.60純化水2413(va64濃度)22表9plackett-burman實驗方案與結(jié)果數(shù)據(jù)分析顯示，蠕動泵速度是影響顆粒屬性的顯著因素(p<0.05)。隨蠕動泵速度增加，合格顆粒數(shù)量減少。在此設計空間內(nèi)，可使合格顆粒最多的制粒參數(shù)是蠕動泵速度30rpm，進風溫度75℃，霧化壓力1bar，風機頻率30hz，物料溫度40℃。由于蠕動泵速度是影響顆粒屬性的顯著因素，故進一步單獨對蠕動泵速度對顆粒振實密度及片劑硬度進行了考察。結(jié)果顯示蠕動泵速度與顆粒振實密度呈線性負相關(guān)(r2＝0.976)，與硬度呈線性正相關(guān)(r2＝0.9925)。因此，蠕動泵速度需設定在一合適的范圍內(nèi)才能達到預定質(zhì)量目標，特別是溶出度控制目標。由于蠕動泵速度是關(guān)鍵制粒工藝參數(shù)，選擇不同蠕動泵速度(20、25、30rpm)制成的顆粒調(diào)整壓片參數(shù)使硬度至約12kg時壓片，各取6片，采用選定的溶出度測定法測定15、30min累積溶出度，考察溶出度測定法對關(guān)鍵工藝的區(qū)分力及蠕動泵速度對溶出的影響，結(jié)果見表10。表10溶出度測定法對關(guān)鍵工藝的區(qū)分力*p<0.05vs25、30rpm，#p<0.05vs30rpm試驗結(jié)果表明：選定的溶出方法可區(qū)分工藝差異，蠕動泵速度設為30rpm才能達到期望15min溶出大于85％的目標。當前第1頁12