本發(fā)明屬于中藥，具體涉及一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一組由于胰島素活性重度缺乏及升糖激素不適當(dāng)升高，導(dǎo)致血糖過高，而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，以致機體水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)等多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。長期血糖增高，大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致，10％是腎病變所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30％～40％的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥，且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)，因此強調(diào)盡早預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。應(yīng)用技術(shù)獲得長作用的藥物劑型的研究和實踐已有40余年歷史。特別是口服緩釋和控釋固體劑型的研究和開發(fā)已成為當(dāng)今醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個重要方向?？蒯屩苿┩ㄟ^控制藥物的釋藥速率，改善藥物進(jìn)入機體的吸收速率，從而起到更佳的治療效果的制劑，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或者更多，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥五黃養(yǎng)陰顆粒主要成分為黃連、紅芪、姜黃、地黃、黃芩，均是利用西南地區(qū)地道藥材制成，這些藥材也是貴州、重慶當(dāng)?shù)厣贁?shù)民族尤其是苗族常用的苗藥。黃連苗語為Wabgeleencnaemx(音譯為王連莖)、紅芪苗語為Douthxaok(音譯為豆淆)、姜黃苗語為Vohhad(音譯為窩哈)、地黃苗語為Hfeexdab(音譯為肥嗒)、黃芩苗語為Hgeilghab(音譯為額嘎)，通過將黃連、姜黃乙醇提取，藥渣同紅芪、地黃水提，黃芩單獨醇提的方法制備得到五黃養(yǎng)陰顆粒，該顆粒劑屬于普通劑型，而糖尿病屬于需要長期用藥的慢性病，為提高療效，增加患者用藥順應(yīng)性，發(fā)明人對改產(chǎn)品進(jìn)行了改進(jìn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明是由如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物控釋制劑，其特征在于，按重量份計，由下述組分制成：中藥原料提取物3～5份，潤滑劑0.05～0.15份，增塑劑0.05～0.15份，表面活性劑0～1份、包衣溶液50-95份。所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸蔗糖酯或二氧化硅。所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或蓖麻油。所述的表面活性劑為吐溫、司盤或十二烷基硫酸鈉。所述的包衣溶液包括控釋材料、溶劑、助滲劑、致孔劑、藥物載體、膨脹材料。其中，所述的控釋材料為蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯或聚乙烯醇酞酸酯中的一種或幾種；所述的溶劑為水、30wt％的氨水、乙醇、丙酮或乙醚；所述的助滲劑包括氯化鈉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鉀、甘露醇、果糖中的一種或幾種；所述的致孔劑包括甘露醇、聚乙二醇類、甘油、尿素、水溶性無機鹽、小分子糖類中的一種或幾種；所述的藥物載體和膨脹材料包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、阿拉伯膠、卡波姆中的一種或幾種。所述治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥原料提取物由下述重量份的中藥材制成：黃連(苗語：王連莖)277份，紅芪(苗語：豆淆)833份，地黃(苗語：肥嗒)833份，姜黃(苗語：窩哈)833份，黃芩(苗語：額嘎)555份。所述中藥原料提取物制備工藝為：1)按配方取黃連、姜黃以60％乙醇為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取三次，第一次溶媒用量為藥材重量的8～I(xiàn)0倍，第一次提取60分鐘，第二、三次溶媒用量為藥材重量的5～6倍，第二、三次各提取50分鐘，合并藥液，濾過，回收乙醇，濃縮，濾過，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；2)按配方取紅芪、地黃與黃連、姜黃藥渣以水為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取二次，第一次溶媒用量為藥材重量的8～10倍，第一次提取80分鐘，第二次溶媒用重量為藥材量的5～6倍，第二次提取60分鐘，合并藥液，濾過，靜置24小時，濾過，濃縮至原體積的1/2，用無機陶瓷膜進(jìn)行過濾，過濾速度為8～12L/h,收集濾液，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；3)按配方取黃芩以60％乙醇為溶媒，第一次溶媒用量為藥材重量的6-8倍，浸泡60分鐘，加熱回流提取，第一次I20分鐘，第二次溶媒用量為藥材重量的5～6倍，加熱回流提取，第二次100分鐘，合并藥液，濾過；回收乙醇，濃縮，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮得提取物，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，與上述提取物合并混勻即得?？蒯屍闹苽浞椒椋?1)片心的制備方法：將中藥原料提取物和增塑劑、表明活性劑充分混合；加入水制成軟材，邊制備邊攪拌至輕壓成團(tuán)一觸即開為度；過18目篩制粒；顆粒在60℃的烘箱內(nèi)烘干；干顆粒以20目篩整粒；稱重，計算收率；按處方比例加入潤滑劑，混合均勻；12mm淺凹沖壓片。(2)包衣液的制備方法：將控釋材料粉碎，過100目篩；其余包衣液材料混合均勻，加入控釋材料細(xì)粉，混勻后，加入溶劑混合，得到所需的包衣液。(3)包衣：將片芯放入糖衣鍋中旋轉(zhuǎn)，吹熱風(fēng)，預(yù)熱片芯；開動空氣泵，調(diào)節(jié)噴霧氣流壓力；用噴槍在滾動得片面噴包衣液；邊噴邊控制包衣增重3％～5％；噴完后，50℃干燥6小時，機械或者激光打上孔徑為0.1～0.5mm的釋藥孔即得。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明加入一定量的控釋材料以及其它藥學(xué)上可接受的輔料組成，經(jīng)科學(xué)設(shè)計而得。采用本發(fā)明所述的原材料及制備方法，制得的控釋劑穩(wěn)定性好，避免了揮發(fā)性有效成分的流失，能減少服藥次數(shù)、維持血藥濃度平穩(wěn)、控制有效成分的維持時間、降低副作用，還具有生物利用度高，療效顯著，減少服藥次數(shù)及可提高病人的順應(yīng)性等優(yōu)點。以下通過實驗例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實驗例1、制備工藝的選擇試驗:考察本發(fā)明采用不同的控釋材料對制成的片劑釋放度的影響。采用中國藥典2010版二部附錄CX第一法，以乙醇溶液500m1作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，按照本法操作，分別在0.25h,0.75h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,lOh取出溶液3m1(自動補液)，立即經(jīng)過0.22um微孔濾膜，取濾液4u1注入高效液相色譜儀進(jìn)行測定，以片劑中鹽酸小檗堿釋放度作為考察指標(biāo)，計算并繪制曲線，結(jié)果如表1：表1控釋材料選擇試驗結(jié)果由表1顯示:本發(fā)明選用蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯或聚乙烯醇酞酸酯作為控釋材料，均符合要求。實驗例2:片劑質(zhì)量穩(wěn)定性檢驗:對照組:對照組1、對照組2分別為專利CN200510057171.9公開的實施例1、配方3制備方法制備顆粒壓片而得的；試驗組:分別為本發(fā)明實施列1、實施例4、實施例7制成的片劑。考察方式為:采用加速穩(wěn)定性試驗來測定片劑中鹽酸小檗堿成分含量隨儲存時間的變化情況；其中第0個月為剛制備出來的片進(jìn)行的測定，第1個月為儲存一個月后進(jìn)行的測定，以此類推，進(jìn)行試驗的各實驗組片劑均采用相同的儲存方法。實驗結(jié)果如下表2:表2鹽酸小檗堿穩(wěn)定性考察試驗:由表2顯示:兩種不同工藝制得的片劑儲存到第6個月，傳統(tǒng)工藝制備片劑鹽酸小檗堿含量平均下降了38.2％，而本發(fā)明采用了控釋技術(shù)制備工藝制得的片劑中鹽酸小檗堿含量平均下降12.7％，且下降趨勢趨于平穩(wěn)。據(jù)此說明了:采用本發(fā)明制得的片劑質(zhì)量穩(wěn)定性好。實驗例3:體外耐酸力和溶出度實驗分別考察實施例1獲得產(chǎn)品包衣增重為2.5％，3％,5％的包衣片的耐酸力和溶出度。按照中國藥典第二法，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出介質(zhì)為pHl.2的鹽酸，測定在該介質(zhì)中的溶出度，結(jié)果見表3、4:表3在pH1.2的鹽酸中耐酸力的考察(％)時間(min)2.5％3％4％5％50.270.220.160.17150.300.260.450.27300.940.711.020.39607.214.431.550.849010.68.872.741.812016.49.056.454.03由表3可以看出:包衣增重3％～5％的包衣片120分鐘后藥物釋放小于百分之十，隨包衣層厚度增加，釋放減慢。包衣增重2.5％在90分鐘后藥物釋放度大于10％。表4包衣3％、5％在pH6.8的鹽酸介質(zhì)中溶出度結(jié)論:以上控釋材料制備而得的腸溶片從隨著包衣厚度的增加，3Omin溶出度降低但仍然高于80％。發(fā)明人對本發(fā)明制備而得的片劑進(jìn)行了藥理試驗研究，具體如下：1.實驗材料1.1儀器：拜安易AscensiaBrio血糖檢測儀及血糖試紙，德國拜耳(臺灣公司制造)，自動生化分析儀(日本希思美康)，DKZ-2型電熱恒溫振蕩水槽(上海精宏實驗設(shè)備有限公)，LDZ5-2型全自動離心機(北京醫(yī)用離心機廠)。1.2試劑和藥物：鏈脲佐菌素(STZ)為美國SIGMA產(chǎn)品，由上海美季生物科技有限公司分裝，型號Sigma0130，臨用時用0.1mmol/lPH4.4檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液配成2％的STZ溶液；膽固醇(CHOL)，批號060815，由上海藍(lán)季科技發(fā)展公司分裝；膽酸鈉，批號：060915，意大利制造，上海藍(lán)季科技發(fā)展公司分裝；葡萄糖注射液，規(guī)格20ml∶10g，批號200604182，由江蘇方強制藥廠生產(chǎn)；膽固醇(TCHO)、甘油三脂(TG)試劑盒，由上海容盛生物技術(shù)有限公司提供。受試藥物：實施例，對照藥：五黃養(yǎng)陰顆粒，由重慶東田藥業(yè)有限公司提供。1.3實驗動物及飼料Wistar大鼠，普通級，全雄，體重180±20g，普通鼠飼料，由貴陽中醫(yī)學(xué)院提供。高脂鼠飼料：55％基礎(chǔ)飼料，20％蔗糖，10％豬油，10％雞蛋，4％麻油，1％膽固醇，0.2％膽酸鈉構(gòu)成。2.實驗方法2.1動物模型制備：參照文獻(xiàn)，以小劑量鏈脲佐菌素(STZ)加高糖-高脂飼料喂養(yǎng)，建立類似臨床2型糖尿病患者特征的，具有高體重、高血脂、糖耐量異常(糖尿病)特點的大鼠動物模型。將大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，改用高糖-高脂飼料喂養(yǎng)4周，在大鼠體重為350g左右時，按30mg/kg的劑量一次性腹腔注射STZ(用0.1mmol/L檸檬酸鈉-檸檬酸緩沖液配成2％的溶液，PH4.5)，并同時喂以高糖-高脂飼料。2周后，大鼠禁食8小時后，按2g/kg體重灌服20％D-葡萄糖溶液，做口服糖耐量試驗。0min和120min血糖分別大于7.0mmol/l和11.0mmol/l的大鼠，作為糖尿病造模成功大鼠。2.2分組給藥：將造模成功大鼠隨機分成5組：①模型組：給予蒸餾水10ml/kg；(2)陽性對照組：給予五黃養(yǎng)陰顆粒1.25g/kg；(3)實施例I組：實施例1：20g/kg；(4)實施例II組：實施例2：10g/kg；(5)實施例III組：實施例3：5g/kg。同期另設(shè)一組正常組：蒸餾水10ml/kg。各組以10ml/kg的容積按上述劑量每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥4周。2.3觀察指標(biāo)(1)空腹血糖及糖耐量：食10小時后，眼眶取血，用葡萄糖氧化酶法測定，每隔7天測定一次，嚴(yán)格按照試劑盒上說明操作。(2)尿微量白蛋白測定：取大鼠24小時尿液，4℃儲存，測定方法按照試劑盒說明書進(jìn)行。(3)飲水、尿量的測定：采用代謝籠法測定14小時尿量。(4)體重變化。(5)隨機血糖測定。(6)血清CHO、TG、HDL-C、NEFA(7)MDA、SOD。(8)血液流變的變化。(9)主動脈組織病理學(xué)的變化：在給藥第60天終止用藥，處死模型大鼠，取主動脈、心臟制作組織病理切片，常規(guī)HE染色，進(jìn)行電鏡觀察、照相。主動脈剖開后鋪平，拍照，并用稱重法測量主動脈粥樣硬化斑塊面積。從冠狀動脈入口處及中、下部，分別橫截取心臟組織制片，評估冠狀動脈大、中、小分枝的動脈粥樣硬化病理指數(shù)和計算病變血管占總血管數(shù)的百分比，采用SAS統(tǒng)計軟件包在計算機上分析。3.實驗結(jié)果3.1對糖尿病高脂血癥大鼠空腹血糖及糖耐量的影響造模后，模型組大鼠空腹血糖升高，糖耐量出現(xiàn)明顯異常，與空白對照組相比有顯著性差異，說明造模成功。實驗結(jié)果表明本發(fā)明提供的實施例I組、II組與模型組相比能夠明顯降低大鼠空腹血糖及改善糖耐量，并呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系，表明本發(fā)明提供的實施例具有很好的降血糖作用，可用于糖尿病的防治，具體實驗結(jié)果如表5所示。表5本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠血糖的影響(n＝10)注：與空白組相比，▲▲P＜0.01；與模型組比，**P＜0.01*P＜0.053.2本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、血清游離脂肪酸的影響實驗結(jié)果表明，與模型組相比本發(fā)明提供的實施例組能有效降低高糖尿病高脂血癥大鼠血清CHO、NEFA、TG的含量以及提高HDL-C的含量；尤其是高劑量組具有顯著的降低高糖尿病高脂血癥大鼠血清總膽固醇和甘油三酯的含量，并能顯著提高糖尿病高脂血癥大鼠血清中高密度脂蛋白膽固醇的含量。說明本發(fā)明提供的實施例具有很好的降低血脂和膽固醇含量，具有很好的防治高脂血癥的作用，具體實驗結(jié)果如表6所示。表6本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠血清脂類和脂蛋白的影響(n＝10)注：與空白組相比，▲▲P＜0.01；與模型組比，**P＜0.01*P＜0.053.3本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠SOD、MDA的影響由實驗結(jié)果表明本發(fā)明提供的實施例高劑量給藥組能顯著降低糖尿病高脂血癥大鼠血MDA含量，并能提高SOD活力，與模型對照組相比，具顯著性差異，具體實驗結(jié)果如表7所示。表7本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠SOD、MDA的影響(n＝10)組別((g/kg))SOD(NU/ml)MDA(Nmol/ml)空白對照組171.7士22.27.3士12.4模型對照組125.9士30.6▲▲13.7士7.8▲陽性對照組(1.25)134.9士24.011.2士4.2實施例I組(20)163.2士14.7**7.5士11.4*實施例II(10)133.1士15.510.2士11.9實施例II(5)122.6士22.913.0士2.1注：與空白組相比，▲▲P＜0.01▲P＜0.05；與模型組比，**P＜0.01*P＜0.053.4本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠尿量及尿微量白蛋白的影響實驗結(jié)果表明，模型組大鼠24小時尿量和尿微量白蛋白含量高于空白對照組，與空白對照組相比，有顯著性差異。實施例高、中劑量組24小時尿量低于模型組，與模型組相比，有顯著性差異。實施例各劑量組的大鼠尿微量白蛋白含量低于模型組，與模型組相比，有顯著性差異，且高劑量的實施例具有比陽性對照藥糖脈康更好的降低糖尿病高脂血癥大鼠尿量及尿微量白蛋白的作用，提示本發(fā)明提供的實施例具有改善腎臟功能作用。具體實驗結(jié)果如表8所示。表8本發(fā)明對糖尿病高脂血癥大鼠尿量及尿微量白蛋白的影響(n＝10)組別(g/kg)尿量(ml)尿微量白蛋白(ug/ml)空白對照組7.8士2.15.2士2.4模型對照組24.0士10.1▲▲17.5士5.0▲▲陽性對照組(1.25)21.3士4.015.4士5.2實施例I組(20)14.6士6.5**11.3士3.1**實施例II(10)15.3士5.4**12.7士5.0實施例II(5)18.4士5.614.7士5.3注：與空白組相比，▲▲P＜0.01與模型組比；**P＜0.013.5本發(fā)明對脂質(zhì)代謝紊亂大鼠肝組織血脂的影響模型組大鼠肝組織CHO、NEFA和TG含量均高于正常組，與模型組相比，有顯著性差異。實施例高、中劑量組肝組織CHO、NEFA和TG含量均低于模型組，與模型組相比，有顯著性差異。表明本發(fā)明提供的實施例能夠很好的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂大鼠肝組織中血脂的作用，具體實驗結(jié)果如表9。表9本發(fā)明對脂質(zhì)代謝紊亂大鼠肝組織血脂的影響情況注：與正常組相比，▲▲P＜0.01▲P＜0.05；與模型對照組比，**P＜0.01*P＜0.053.6本發(fā)明對脂質(zhì)代謝紊亂大鼠血液流變學(xué)的影響大鼠經(jīng)長時間高脂飼料喂養(yǎng)后，全血比粘度升高，與正常組相比，有顯著性差異。給與受試藥物后，實施例的高、中、低劑量組大鼠的全血比粘度均低于模型組，表明實施例具有很好的改善高脂血癥大鼠血液流變學(xué)的作用，從而可用于防治糖尿病合并的心血管性疾病，具體實驗結(jié)果如表10所示。表10本發(fā)明對實驗性脂質(zhì)紊亂大鼠血液流變學(xué)的影響注：與正常對照組比較▲▲P＜0.01，與模型組比較，**P＜0.01通過以上實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的實施例能有效糾正糖代謝紊亂，降低血糖和血脂，抗脂質(zhì)過氧化，改善血流變的作用；且通過觀察糖尿病高脂血癥大鼠主動脈病理組織形態(tài)學(xué)改變的影響，進(jìn)一步提示本發(fā)明提供的實施例能改善脂代謝紊亂，阻止或延緩動脈粥樣硬化，防治糖尿病心血管病變的作用。具體實施方式實施例1處方：中藥原料提取物300g，滑石粉5g，檸檬酸三乙酯5g，包衣溶液5000g中藥原料提取物的制備方法：1)按配方取黃連、姜黃以60％乙醇為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取三次，第一次溶媒用量為藥材重量的8倍，第一次提取60分鐘，第二、三次溶媒用量為藥材重量的5倍，第二、三次各提取50分鐘，合并藥液，濾過，回收乙醇，濃縮，濾過，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；2)按配方取紅芪、地黃與黃連、姜黃藥渣以水為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取二次，第一次溶媒用量為藥材重量的8倍，第一次提取80分鐘，第二次溶媒用重量為藥材量的5倍，第二次提取60分鐘，合并藥液，濾過，靜置24小時，濾過，濃縮至原體積的1/2，用無機陶瓷膜進(jìn)行過濾，過濾速度為8L/h,收集濾液，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；3)按配方取黃芩以60％乙醇為溶媒，第一次溶媒用量為藥材重量的6倍，浸泡60分鐘，加熱回流提取，第一次120分鐘，第二次溶媒用量為藥材重量的5～6倍，加熱回流提取，第二次100分鐘，合并藥液，濾過；回收乙醇，濃縮，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮得提取物，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，與上述提取物合并混勻即得。控釋片的制備工藝：(1)片心的制備方法：將中藥原料提取物和增塑劑檸檬酸三乙酯充分混合；加入水制成軟材，邊制備邊攪拌至輕壓成團(tuán)一觸即開為度；過18目篩制粒；顆粒在60℃的烘箱內(nèi)烘干；干顆粒以20目篩整粒；稱重，計算收率；按處方比例加入滑石粉，混合均勻；12mm淺凹沖壓片；(2)包衣液的制備方法：取控釋材料甲基丙烯酸樹脂共聚物31％、果糖為1％、甘露醇9％、卡波姆5％和水54％，將控釋材料甲基丙烯酸樹脂共聚物粉碎，過100目篩；其余包衣液材料混合均勻，加入控釋材料細(xì)粉，混勻后，加入溶劑混合，得到所需的包衣液；(3)包衣：將片芯放入糖衣鍋中旋轉(zhuǎn)，吹熱風(fēng)，預(yù)熱片芯；開動空氣泵，調(diào)節(jié)噴霧氣流壓力；用噴槍在滾動得片面噴包衣液；邊噴邊控制包衣增重3％；噴完后，50℃干燥6小時，激光打上孔徑為0.1mm的釋藥孔即得即得。實施例2處方：中藥原料提取物500g，潤滑劑硬脂酸鎂15g，增塑劑聚乙二醇15g，表面活性劑吐溫100g、包衣溶液9500g中藥原料提取物的制備方法：1)按配方取黃連、姜黃以60％乙醇為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取三次，第一次溶媒用量為藥材重量的10倍，第一次提取60分鐘，第二、三次溶媒用量為藥材重量的6倍，第二、三次各提取50分鐘，合并藥液，濾過，回收乙醇，濃縮，濾過，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；2)按配方取紅芪、地黃與黃連、姜黃藥渣以水為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取二次，第一次溶媒用量為藥材重量的10倍，第一次提取80分鐘，第二次溶媒用重量為藥材量的6倍，第二次提取60分鐘，合并藥液，濾過，靜置24小時，濾過，濃縮至原體積的1/2，用無機陶瓷膜進(jìn)行過濾，過濾速度為12L/h,收集濾液，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；3)按配方取黃芩以60％乙醇為溶媒，第一次溶媒用量為藥材重量的6-8倍，浸泡60分鐘，加熱回流提取，第一次120分鐘，第二次溶媒用量為藥材重量的6倍，加熱回流提取，第二次100分鐘，合并藥液，濾過；回收乙醇，濃縮，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮得提取物，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，與上述提取物合并混勻即得。片劑制備工藝(1)片心的制備方法：將中藥原料提取物和增塑劑、表明活性劑充分混合；加入水制成軟材，邊制備邊攪拌至輕壓成團(tuán)一觸即開為度；過18目篩制粒；顆粒在60℃的烘箱內(nèi)烘干；干顆粒以20目篩整粒；稱重，計算收率；按處方比例加入潤滑劑，混合均勻；12mm淺凹沖壓片；(2)包衣液的制備方法：按比例稱取控釋材料羥丙甲纖維素酞酸酯6％、丙酮64％、乙醇15％，阿拉伯膠10％，甘露醇5％，將控釋材料粉碎，過100目篩；其余包衣液材料混合均勻，加入控釋材料細(xì)粉，混勻后，加入溶劑混合，得到所需的包衣液；(3)包衣：將片芯放入糖衣鍋中旋轉(zhuǎn)，吹熱風(fēng)，預(yù)熱片芯；開動空氣泵，調(diào)節(jié)噴霧氣流壓力；用噴槍在滾動得片面噴包衣液；邊噴邊控制包衣增重5％；噴完后，50℃干燥6小時，機械或者激光打上孔徑為0.5mm的釋藥孔即得。實施例3處方：中藥原料提取物400g，潤滑劑硬脂酸鈣1g，增塑劑甘油1g，表面活性劑司盤50g、包衣溶液7000g中藥原料提取物的制備方法：1)按配方取黃連、姜黃以60％乙醇為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取三次，第一次溶媒用量為藥材重量的9倍，第一次提取60分鐘，第二、三次溶媒用量為藥材重量的5.5倍，第二、三次各提取50分鐘，合并藥液，濾過，回收乙醇，濃縮，濾過，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；2)按配方取紅芪、地黃與黃連、姜黃藥渣以水為溶媒，浸泡60分鐘，加熱回流提取二次，第一次溶媒用量為藥材重量的9倍，第一次提取80分鐘，第二次溶媒用重量為藥材量的5.5倍，第二次提取60分鐘，合并藥液，濾過，靜置24小時，濾過，濃縮至原體積的1/2，用無機陶瓷膜進(jìn)行過濾，過濾速度為10L/h,收集濾液，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，備用；3)按配方取黃芩以60％乙醇為溶媒，第一次溶媒用量為藥材重量的6-8倍，浸泡60分鐘，加熱回流提取，第一次120分鐘，第二次溶媒用量為藥材重量的5.5倍，加熱回流提取，第二次100分鐘，合并藥液，濾過；回收乙醇，濃縮，稠膏加水加熱溶解后，抽濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫至糖的反應(yīng)呈陰性，再用乙醇洗脫,回收乙醇，濃縮得提取物，濃縮至相對密度在60℃時為1.10～1.25，真空干燥，粉碎，與上述提取物合并混勻即得。片劑制備工藝(1)片心的制備方法：將中藥原料提取物和增塑劑、表明活性劑充分混合；加入水制成軟材，邊制備邊攪拌至輕壓成團(tuán)一觸即開為度；過18目篩制粒；顆粒在60℃的烘箱內(nèi)烘干；干顆粒以20目篩整粒；稱重，計算收率；按處方比例加入潤滑劑，混合均勻；12mm淺凹沖壓片；(2)包衣液的制備方法：稱取緩釋材料蟲膠18.7％、聚乙二醇為1％、乳糖1％、蓖麻油1％、余量的95％乙醇，將緩釋材料粉碎，過100目篩；其余包衣液材料混合均勻，加入緩釋材料細(xì)粉，混勻后，加入溶劑混合，得到所需的包衣液；(3)包衣：將片芯放入糖衣鍋中旋轉(zhuǎn)，吹熱風(fēng)，預(yù)熱片芯；開動空氣泵，調(diào)節(jié)噴霧氣流壓力；用噴槍在滾動得片面噴包衣液；邊噴邊控制包衣增重4％；噴完后，50℃干燥6小時，機械或者激光打上孔徑為0.3mm的釋藥孔即得。實施例4處方：中藥原料提取物300g，潤滑劑15g，增塑劑15g，表面活性劑100g、包衣溶液9500g中藥原料提取物的制備方法：按實施例1方法制備提取物。片劑制備工藝(1)片心的制備方法：將中藥原料提取物和增塑劑、表明活性劑充分混合；加入水制成軟材，邊制備邊攪拌至輕壓成團(tuán)一觸即開為度；過18目篩制粒；顆粒在60℃的烘箱內(nèi)烘干；干顆粒以20目篩整粒；稱重，計算收率；按處方比例加入潤滑劑，混合均勻；12mm淺凹沖壓片；(2)包衣液的制備方法：稱取緩釋材料醋酸纖維素酞酸酯30％、水61.3％、甘露醇2.3％、30wt％氨水4.4％，氯化鈉2％，將緩釋材料粉碎，過100目篩；其余包衣液材料混合均勻，加入緩釋材料細(xì)粉，混勻后，加入溶劑混合，得到所需的包衣液；(3)包衣：將片芯放入糖衣鍋中旋轉(zhuǎn)，吹熱風(fēng)，預(yù)熱片芯；開動空氣泵，調(diào)節(jié)噴霧氣流壓力；用噴槍在滾動得片面噴包衣液；邊噴邊控制包衣增重3％；噴完后，50℃干燥6小時，機械或者激光打上孔徑為0.2mm的釋藥孔即得。實施例5處方：中藥原料提取物500g，潤滑劑二氧化硅5g，增塑劑丙二醇5g，包衣溶液5000g中藥原料提取物的制備方法：按實施例2方法制備提取物。制劑制備工藝：按實施例2方法制備。實施例6處方：中藥原料提取物300g，潤滑劑二氧化硅5g，增塑劑丙二醇5g，表面活性劑十二烷基苯磺酸鈉100g、包衣溶液9500g中藥原料提取物的制備方法：按實施例3方法制備提取物。制劑制備工藝：按實施例3方法制備。實施例7處方：中藥原料提取物500g，潤滑劑滑石粉15g，增塑劑甘油15g，包衣溶液5000g中藥原料提取物的制備方法：按實施例4方法制備提取物。制劑制備工藝：按實施例4方法制備。實施例8處方：中藥原料提取物300g，潤滑劑硬脂酸蔗糖酯15g，增塑劑蓖麻油15g，包衣溶液5000g中藥原料提取物的制備方法：按實施例4方法制備提取物。制劑制備工藝：按實施例4方法制備。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作出一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3