本發(fā)明涉及藥用輔料領域，具體涉及一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料及其制備和應用。
背景技術：
伊曲康唑：4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1-甲基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；一種三唑類抗真菌劑，可用于治療系統(tǒng)性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織包漿菌病、副球孢子菌病、著色真菌病、牙生菌病、婦科外陰陰道念珠菌病、皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及由皮膚癬菌或酵母菌引起的真菌病，在US-4,267,179中公開。
伊曲康唑具有強親脂性，即為疏水性物質，極難溶于水，易溶于有機溶劑。在中性PH值下其飽和溶解度小于1ug/mL，在PH＝1的鹽酸溶液中飽和溶解度為6ug/mL，由于其在水中有限的溶解度，口服伊曲康唑的生物利用率非常低，而口服藥物的利用率跟藥物的水溶解速率有直接關系。
目前已有專利公開的緩釋和控釋的載體基本都是有機化合物，包括表面活性劑，環(huán)糊精包合物(WO 85/02767，US 4,764,604)，微丸膠囊，應用脂質體的局部給藥劑型(WO 93/15419)和高分子聚合物材料。但是這些有機物的攝入對身體具有一定的毒性。
胃真菌病可引起胃炎或潰瘍，甚至可能有穿孔及竇道形成。主要致病菌種為白色念珠菌和曲霉菌。伊曲康唑作用高效抗真菌劑對上述兩種真菌均有良好的抑制效果，但因其低水溶性難于施用于胃真菌病的治療。其初期常在胃黏膜上形成一層白喉樣的假膜，進一步影響了抗真菌藥物的吸收起效。
技術實現(xiàn)要素：
針對上述現(xiàn)有技術的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料，通過調節(jié)氧化硅疏水性，使伊曲康唑有效負載并控釋。本發(fā)明目的還在于提供一種上述輔料的制備和藥物負載方法，其能夠促進伊曲康唑藥物隨環(huán)境條件而高效溶出。本發(fā)明又一目的在于提供一種上述輔料在制備胃真菌病藥物中的應用，其能夠通過精準調節(jié)藥物親疏性，使藥物可控溶出并起到靶向治療的作用。
提供一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料，氧化硅表面和/或孔內接枝有硅烷基團，
所述硅烷基團優(yōu)選為-(SiO)n-Si-[(CH2)j-NH2]m或-(SiO)n-Si-[(CH2)j-CH3]m，
其中，(m+n)＝4且(m*n)＞0，j為(0-5)中取值。
所述硅烷基團為(氨乙基、氨丙基或氨丁基)硅烷，優(yōu)選為氨丙基硅烷。
本發(fā)明通過化學接枝的方法將氨基和/或甲基有機官能團嫁接到氧化硅以及其孔隙的表面，提高氧化硅的表面疏水性，從而使憎水性的伊曲康唑，在偶極矩和疏水力的分子間作用下，以非晶狀態(tài)高度分散在氧化硅及其孔隙表面。其降低了這種非晶狀態(tài)的伊曲康唑在弱酸性下的溶解能，從而提高了其溶出度。
優(yōu)選的，所述氧化硅為無定型多孔氧化硅，孔徑3-20nm，比表面積400-1000m2/g。
優(yōu)選的，所述硅烷基團與氧化硅的部分羥基反應接枝。所述藥物輔料表面不僅帶有接枝改性后的硅烷基團，還有并未反應的以及接枝反應后又水解生成的硅羥基(-Si-OH)。
進一步提供一種上述輔料的制備方法，制備步驟包括：
①將氧化硅和硅烷化試劑在溶劑中回流，所述硅烷化試劑與氧化硅的摩爾比為：(硅烷化試劑∶氧化硅)＝(x∶1.0)；氧化硅與溶劑的質量比為：(氧化硅∶溶劑)＝(y∶1.0)；其中：(0.02＜x＜0.2)，(0.02＜y＜0.1)；
②置于容器中加熱回流反應20-30小時；
③將產物抽濾，洗滌，(40-80)℃烘干。
優(yōu)選的，硅烷化試劑包括氨丙基三乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、六甲基二硅胺烷。所述溶劑優(yōu)選包括乙醇、甲醇、甲苯。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施例中，將所述硅烷試劑與氧化硅的部分羥基發(fā)生接枝反應。所述輔料上的剩余羥基硅烷仍然能夠與水形成氫鍵，不僅調節(jié)親疏水性。而且，其通過伯胺基硅烷與上述羥基硅烷氫鍵的共軛效應，在不同的PH和/或溫度下改變與伊曲康唑雜環(huán)芳烴π鍵共軛效應，調節(jié)藥物與氧化硅輔料的負載程度，控制非晶伊曲康唑在水中的溶出效果。
進一步提供一種上述輔料的伊曲康唑藥物負載方法，負載步驟包括：
①將伊曲康唑溶于多氯甲烷中，加入輔料，控制伊曲康唑與多孔氧化硅藥物輔料的質量比為：伊曲康唑∶多孔氧化硅藥物輔料＝x∶1.0；其中：(0.3＜x＜3)，
②隨后置于旋轉蒸發(fā)儀中去除溶劑。
本發(fā)明還提供一種上述輔料在制備胃真菌病藥物中的應用，其將伊曲康唑負載于所述輔料上進行控釋。
優(yōu)選的，所述輔料使伊曲康唑于胃內增溶，腸內減溶。
在本發(fā)明優(yōu)選實施例中，所述輔料控制非晶伊曲康唑在胃真菌病患者的胃內崩解釋放，并隨所述輔料富集于假膜，在腸道內PH值升高，胺基硅烷和/或羥基硅烷離子化，伊曲康唑以及負載輔料聚集沉淀。
本發(fā)明所帶來的綜合效果包括：
本發(fā)明促進了伊曲康唑藥物在胃內的溶出起效，并降低了腸道刺激，使藥物副作用降低，起到控釋增效多重作用。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實施例1和2藥物輔料的接枝反應示意圖。
具體實施方式
下面結合具體實施例及附圖對本發(fā)明做進一步解釋說明，但應理解，本發(fā)明的范圍不限于此。
伊曲康唑溶出度測試
伊曲康唑標準曲線測試：精密稱取伊曲康唑0.0120g，用適量甲醇將其溶解，轉入到100mL容量瓶中，加入甲醇稀釋至刻度，搖勻，做貯備液。取貯備液5mL置于25mL容量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸至刻度，搖勻。以1∶9的甲醇-0.1M鹽酸溶液為參比，在紫外分光光度計上對此溶液在200～400nm的范圍內掃描，最終測得伊曲康唑于256nm處有最大吸收，所以選擇256nm作為測定波長。分別精密量取1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5和5mL貯備液于25mL容量瓶中，用0.1mol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，再分別以0.1M鹽酸溶液和甲醇-0.1M鹽酸溶液為參比在256nm處測定吸光度，以吸光度A對伊曲康唑濃度計算得回歸方程：A＝26.69717C-0.07057，r＝0.9999。
樣品溶出度的測定：配置0.1mol/L的鹽酸溶液做溶出介質，鹽酸溶液含2wt‰NaCl和5wt‰十二烷基硫酸鈉。將含伊曲康唑10mg的伊曲康唑-多孔氧化硅復合藥物樣品，與微晶纖維素用壓片機壓片后，置于溶出度測試儀中。溶出介質為500mL。設置溶出溫度為37攝氏度，轉速為100r/min，分別在不同時刻用帶過濾頭的注射器取出5mL溶液，同時向大燒杯中補充5mL溶出介質，在最大吸收波長處測定吸光度A，帶入上述標準曲線方程，求出不同樣品在不同時間的累積溶出百分率。
取0.1mol/L的NaOH水溶液模擬腸道環(huán)境，同樣含2wt‰NaCl和5wt‰十二烷基硫酸鈉。其余同等條件下進行溶出度測試，求出伊曲康唑以及不同樣品的溶出百分率。
實施例1
如圖1所示，在三頸燒瓶中依次加入30mL甲苯，0.11g氨丙基三乙氧基硅烷，6g商用藥物流動劑氧化硅，該氧化硅比表面積410m2/g，孔徑3-15nm，在在80℃回流24h。然后所得產物進行抽濾，分別用20mL乙醇洗滌三次，抽濾所得產物置于60℃的烘箱中干燥12小時后即得到本實施例氨丙基修飾氧化硅藥物輔料。
取1g伊曲康唑溶解到30mL二氯甲烷的燒杯中，加入氨丙基修飾氧化硅1g，室溫攪拌0.5小時。將混合液轉移至旋轉蒸發(fā)儀中，設置溫度在30℃，減壓蒸餾至二氯甲烷揮發(fā)完全。然后將產品置于烘箱中60℃，烘干10分鐘，即得本實施例伊曲康唑-氨丙基修飾氧化硅藥物輔料負載復合藥物。
將該復合藥物(含伊曲康唑10mg)與微晶纖維素用壓片機壓片后，置于溶出度測試儀中500mL溶出介質中，設置溶出溫度為37攝氏度，轉速為100r/min，分別在不同時刻用帶過濾頭的注射器取出5mL溶液，同時向大燒杯中補充5mL溶出介質，在最大吸收波長處測定吸光度A，帶入標準曲線方程，求出不同樣品在不同時間的累積溶出百分率。伊曲康唑溶出度以5，10，20min不同時間的累積溶出百分率進行比較，該混合物的溶出率是伊曲康唑的4.9倍(5min)；14.1倍(10min)和16.3倍(20min)。腸道環(huán)境模擬條件下，該混合物的溶出率是伊曲康唑的0.7倍(5min)；0.5倍(10min)和0.4倍(20min)。堿性條件下，隨著多孔氧化硅的逐步聚集沉淀，伊曲康唑不再溶出。對照組繼續(xù)隨微晶纖維素崩解緩慢溶出。
將本實施例復合藥物壓片應用于胃真菌病的治療?；颊呦仔Ч@著，無腹瀉反應。
實施例2
如圖1所示，在三頸燒瓶中依次加入30mL甲醇，0.28g甲基三甲氧基硅烷，6g介孔氧化硅，該介孔氧化硅為SBA-15，比表面積740m2/g，孔徑6-8nm，在70℃回流24h。然后所得產物進行抽濾，分別用20mL乙醇洗滌三次，抽濾所得產物置于60℃的烘箱中干燥12小時，烘干完成后即得到本實施例甲基修飾SBA-15氧化硅藥物輔料。
取1g伊曲康唑溶解到30mL二氯甲烷的燒杯中，然后加入氨丙基修飾氧化硅2g，室溫攪拌0.5小時。將混合液轉移到旋轉蒸發(fā)儀中，設置溫度在30℃，減壓蒸餾至二氯甲烷揮發(fā)完全。然后將產品置于烘箱中60℃，烘干10分鐘，即得伊曲康唑-甲基修飾SBA-15氧化硅藥物輔料負載復合藥物。
將含伊曲康唑10mg的該復合物與微晶纖維素用壓片機壓片后，置于溶出度測試儀中500mL，設置溶出溫度為37攝氏度，轉速為100r/min，分別在不同時刻用帶過濾頭的注射器取出5mL溶液，同時向大燒杯中補充5mL溶出介質，在最大吸收波長處測定吸光度A，帶入標準曲線方程，求出不同樣品在不同時間的累積溶出百分率。伊曲康唑溶出度以5，10，20min的累積溶出百分率進行比較，該混合物的溶出率是伊曲康唑的6倍(5min)；13.5倍(10min)；17.1倍(20min)。
將本實施例復合藥物壓片應用于胃真菌病的治療?；颊呦仔Ч@著，無腹瀉反應。
實施例3
在三頸燒瓶中依次加入40mL甲苯，0.16g六甲基二硅胺烷，6g介孔氧化硅，該介孔氧化硅為MCM-41，比表面積820m2/g，孔徑3-4nm，在80℃回流24h。然后所得產物進行抽濾，分別用20mL乙醇洗滌三次，抽濾所得產物置于60℃的烘箱中干燥12小時，烘干完成后即得到本實施例甲基修飾MCM-41氧化硅藥物輔料。
取1g伊曲康唑溶解到30mL二氯甲烷的燒杯中，然后加入甲基修飾MCM-41氧化硅0.5g，室溫攪拌0.5小時。將混合液轉移到旋轉蒸發(fā)儀中，設置溫度在30℃，減壓蒸餾至二氯甲烷揮發(fā)完全。然后將產品置于烘箱中60℃，烘干10分鐘，即得伊曲康唑-甲基修飾MCM-41氧化硅藥物輔料負載復合藥物。
將該復合物(含伊曲康唑10mg)與微晶纖維素用壓片機壓片后，置于溶出度測試儀中500mL，設置溶出溫度為37攝氏度，轉速為100r/min，分別在不同時刻用帶過濾頭的注射器取出5mL溶液，同時向大燒杯中補充5mL溶出介質，在最大吸收波長處測定吸光度A，帶入標準曲線方程，求出不同樣品在不同時間的累積溶出百分率。伊曲康唑溶出度以5，10，20min的累積溶出百分率進行比較，該混合物的溶出率是伊曲康唑的8.5倍(5min)；11.5倍(10min)；14.1倍(20min)。
將本實施例復合藥物壓片應用于胃真菌病的治療?；颊呦仔Ч@著，無腹瀉反應。
對比例1
本對比例采用實施例1商用藥物流動劑氧化硅以及藥物負載方法進行實施，不同之處在于，氧化硅并不進行硅烷接枝改性，其相應藥物混合物酸性環(huán)境下溶出率是伊曲康唑的1.0倍(5min)；1.1倍(10min)和1.3倍(20min)；腸道堿性環(huán)境下溶出率是伊曲康唑的1.1倍(5min)；1.2倍(10min)和1.2倍(20min)。
對比例2
本對比例采用實施例1藥物負載方法進行實施，不同之處在于，本實施例采用二氧化硅粉末進行伊曲康唑藥物負載。所述二氧化硅預先經130℃干燥2h，去除表面羥基。其相應藥物混合物酸性環(huán)境下溶出率是伊曲康唑的1.0倍(5min)；1.0倍(10min)和1.1倍(20min)；腸道堿性環(huán)境下溶出率是伊曲康唑的1.0倍(5min)；1.0倍(10min)和1.1倍(20min)。本實施例中二氧化硅負載中發(fā)生團聚，并在藥物混合物崩解過程中，隨微晶纖維素崩解并沉淀。
雖然本發(fā)明已作了詳細描述，但對本領域技術人員來說，在本發(fā)明精神和范圍內的修改將是顯而易見的。此外，應當理解的是，本發(fā)明記載的各方面、不同具體實施方式的各部分、和列舉的各種特征可被組合或全部或部分互換。在上述的各個具體實施方式中，那些參考另一個具體實施方式的實施方式可適當?shù)嘏c其它實施方式組合，這是將由本領域技術人員所能理解的。此外，本領域技術人員將會理解，前面的描述僅是示例的方式，并不旨在限制本發(fā)明。