相關申請的交叉引用本申請要求2012年8月31日提交的美國臨時申請第61/695,432號的優(yōu)先權。本申請涉及包含能夠產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)(reactiveoxidativespecies)的穩(wěn)定化的自由基的材料及其用途。發(fā)明背景可通過幾種方式提供醫(yī)學裝置的滅菌。兩種常用的方式是環(huán)氧乙烷滅菌(eo)和通過暴露于電離輻射的滅菌。然而，在醫(yī)學裝置的生產(chǎn)中常見的某些聚合物和有機材料暴露于電離輻射已經(jīng)顯示導致了該聚合物或有機材料的一定水平的降解。聚合物或有機材料降解的程度被認為與吸收的電離輻射的劑量相關。因此，在由聚合或有機材料構成裝置的情況中，所施加的輻射劑量應該足夠高以對該裝置進行滅菌，同時盡可能低以最小化發(fā)生的裝置降解量。在用于永久性和可吸收的聚合物和共聚物的情況中，一般而言，用大約25kgy的劑量實現(xiàn)最終包裝的裝置的滅菌。另外，當暴露于電離輻射時，某些聚合物發(fā)生鏈斷裂，這可能導致沿著受影響的聚合物鏈形成自由基。這種類型的自由基通常已知在聚合物中僅在生成后的短時間內(nèi)存在。自由基的高能量使它們變得不穩(wěn)定，只要有可能就發(fā)生快速反應或重組。如果該自由基與其他自由基組合并且這些自由基在不同的聚合物鏈上，則會發(fā)生交聯(lián)并且有效地增加了分子量。如果在經(jīng)輻射的聚合物鏈上形成的自由基與另一種元素，諸如，但不限于氧結合，其可能產(chǎn)生降解反應并且可能降低總聚合物分子量。在其他情況中，一旦存在必需的條件，自由基反應的速率一般是非常快的。在自由基與氧分子發(fā)生反應的情況中，可以產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)(ros)。ros是含化學反應性和生物活性氧的物質(zhì)，如超氧化物、過氧化氫、單線態(tài)氧、羥基自由基、次氯酸根、過氧亞硝酸根和過氧羥基自由基(perhydroxyradical)及其組合。另外，由于存在未配對的價電子層電子，ros是高度反應性的。在生物學中，ros發(fā)揮涉及免疫應答的關鍵功能。例如，在“呼吸爆發(fā)”期間通過微生物吞噬期間活化的嗜中性粒細胞天然產(chǎn)生超氧化物，并且其是由吞噬多形核白細胞(pmn)為了破壞細菌而使用的機制。有鑒于此，現(xiàn)有的抗菌藥物療法使用ros，尤其是羥基自由基，作為殺菌作用的機制(kohanski等，cell,130,797-810(2007))。ros在細胞信號傳遞中也是有活性的，包括但不限于刺激細胞分裂、分化、遷移、凋亡和新生(klebanoff,annalsinternalmedicine,93,480-9(1980))(turrens,jrlphysiol,552(2),335-44(2003))(veal等，molecularcell,26,1-14(2007))。具體地，已經(jīng)顯示了ros甚至在較低濃度(微摩爾至納摩爾)下作用為關鍵的細胞信號轉導分子以調(diào)節(jié)多種生物過程，如血管生成、細胞增殖和細胞遷移(veal等，molcell.；26(1):1-14(2007))(d'autreaux等.m,naturereviewsmolecularcellbiology,8,813-824(2007))。也已經(jīng)顯示ros在血小板活化中有影響(krotz等，arteriosclerthromvasebiol；24:1988-96(2004))。參與這些生物過程將ros置于調(diào)節(jié)多種生理和病理狀態(tài)的關鍵角色上，包括但不限于一些癌癥、心血管疾病、慢性傷口、衰老和神經(jīng)變性。例如，已經(jīng)在用于癌癥治療的光動力學療法中證明了ros在臨床治療中的用途(dolmans等，naturereviewscancer,3,380-7(2003))。已知高水平的ros抑制細胞增殖并且甚至誘導細胞凋亡。因此，這種ros生成材料的一個應用是用于制備醫(yī)學裝置，例如支架和氣囊，以處理體液管(包括血管、膽管、食道和結腸)中的狹窄和再狹窄。狹窄是血管或其他管道中的非正常變窄，這是由細胞、胞外基質(zhì)、脂質(zhì)和其他細胞內(nèi)容物不受控制的增殖和沉積所導致。因此，釋放高水平的ros的材料可用于通過誘導凋亡來抑制這類細胞增殖并解決狹窄。再狹窄是指狹窄在治療原始狹窄的介入之后的復發(fā)。再狹窄通常涉及已經(jīng)變窄；接受治療以清除堵塞并且隨后再變窄的血管。再狹窄可在介入如經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術和支架治療之后發(fā)生。這些心血管介入誘導血管平滑肌細胞的不需要的增殖(新內(nèi)膜增生)，這最終導致血管的再變窄。為了防止再狹窄，藥物溶出支架(des)在二十一世紀初被引入臨床心臟病學。已經(jīng)在心血管支架的表面上涂覆抗增殖藥物，如紫杉醇(一種抗癌藥物)和西羅莫司(一種免疫抑制藥物)并且向血管壁局部釋放。這些藥物有效地抑制了血管平滑肌細胞增殖，并因此防止了支架內(nèi)新內(nèi)膜增生以及隨后的再狹窄。已經(jīng)證明高水平的ros，尤其是過氧化氫能夠有效抑制平滑肌細胞(deshpande,n.n.等,mechanismofhydrogenperoxide-inducedcellcyclearrestinvascularsmoothmuscle(過氧化氫誘導血管平滑肌中細胞周期阻滯的機理).antioxidredoxsignal,2002.4(5):第845-54頁)和其他細胞(li,m.等,hydrogenperoxideinducesg2cellcyclearrestandinhibitscellproliferationinosteoblasts(過氧化氫誘導g2細胞周期阻滯并抑制骨細胞中的細胞增殖),anatrec(hoboken),2009.292(8):第1107-13頁)和(chen,q.和b.n.ames,senescence-likegrowtharrestinducedbyhydrogenperoxideinhumandiploidfibroblastf65cells(在人雙倍體成纖維細胞f65細胞中由過氧化氫誘導的衰老樣生長阻滯),procnatlacadsciusa,1994.91(10):第4130-4頁)的增殖。因此可使用ros生成材料來制造醫(yī)療裝置，如支架和氣囊，其一旦展開即能夠局部遞送高水平的ros以預防/治療再狹窄。迄今為止，由于其短暫存在的性質(zhì)以及以治療水平和持續(xù)時間向需要的治療位點提供它們存在困難，ros的益處受到限制。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可在某些聚合物中形成穩(wěn)定化的自由基，并且當暴露于含氧的水性環(huán)境中時，這種自由基能夠反過來產(chǎn)生ros?？紤]到ros的生物學相關性，能夠在治療位點延長ros生成的材料、裝置和方法在醫(yī)學領域中是有優(yōu)勢的并在本文中預期得到。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定化的自由基的材料及其用途和制備。更具體地，本發(fā)明包括包含至少一種半結晶、可水解降解的聚合物的生物相容性材料，其中該聚合物在約30kgy至約50kgy的總劑量下接受電離輻射，并且其中生物相容性材料包含穩(wěn)定化的自由基。在另一個實施方式中，預期含穩(wěn)定化的自由基的生物相容性材料，其包含至少一種半結晶、可水解降解的聚合物，其中該聚合物在低于約50kgy的劑量下接受電離輻射并且通過非電離輻射的方法滅菌。本發(fā)明還涉及向治療位點提供穩(wěn)定化的自由基的方法，包括施加上述的生物相容性材料。本發(fā)明的另一個實施方式涉及能夠在治療位點從生物相容性材料產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)的方法，該方法包括：向治療位點施加包含穩(wěn)定化的自由基的半結晶、可水解降解的聚合物的生物相容性材料；將所述生物相容性材料暴露于含氧的水性介質(zhì)；并且相對于可與該生物相容性材料接觸的大氣氧增加氧的量。本發(fā)明還包括能夠多相產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)的生物相容性復合物，該復合物包括：至少一種包含穩(wěn)定化的自由基的第一可水解降解的、半結晶聚合物；至少一種包含穩(wěn)定化的自由基的第二可水解降解的、半結晶聚合物；并且其中所述至少第一聚合物與所述至少第二聚合物不同。本文中也預期當與水性介質(zhì)接觸時能夠產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)的生物相容性復合物，該聚合物包含至少第一可水解降解、半結晶的聚合物和至少第二材料，該聚合物包含穩(wěn)定化的自由基，該第二材料改變了所述活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生特征。在另一個實施方式中，設想了具有增加的產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)的能力的生物相容性材料，該生物相容性材料包含可水解降解的、半結晶的材料，其中該生物相容性材料已經(jīng)過電離輻射同時保持在惰性氣氛中。本發(fā)明也包括可水解降解的半結晶聚合物，該聚合物包含濃度為每晶體熔點焓超過10個單位的穩(wěn)定化的自由基。本文中也預期含本發(fā)明的材料的裝置。附圖說明圖1示出顯示晶體和無定形材料的電子順磁性共振(epr)圖譜，其中各圖譜已沿著y-軸偏移以示區(qū)別。圖2是代表性的半結晶可水解降解的聚合物的差分掃描量熱法(dsc)曲線。圖3示出代表性的半結晶可水解降解的聚合物在給定的溫度范圍中的自由基含量。圖4是無定形聚合物的dsc曲線。圖5示出無定形聚合物在給定的溫度范圍中的自由基含量的epr圖譜。圖6是代表性的半結晶可水解降解的聚合物(具體是聚二噁烷酮(polydioxanone))的dsc曲線。圖7示出顯示代表性的半結晶可水解降解的聚合物(具體是聚二噁烷酮)在給定的溫度范圍中的自由基含量的epr圖譜。圖8示出顯示代表性的半結晶可水解降解的聚合物(具體是聚(3-羥基丁酸酯))在給定的溫度范圍中的自由基含量的epr圖譜。圖9是代表性的半結晶可水解降解的聚合物(具體是p3ohb)的dsc曲線。圖10是經(jīng)過各種條件的幾種材料的每熔融焓下的自由基含量的示意圖。圖11顯示了在暴露于含氧水性介質(zhì)后各個時間點上測量的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物樣品的epr圖譜。圖12是以相對光單位，或rlu報告的連續(xù)光致發(fā)光測量值的示意圖，該測量值是在暴露于含氧水性介質(zhì)后各個時間點處測量的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc聚合物網(wǎng)(web)中存在ros的指標。圖13是在暴露于含氧水性介質(zhì)后各個時間點處測量的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc聚合物網(wǎng)的樣品中過氧化氫含量的示意圖。圖13a是過氧化氫從經(jīng)輻射的2:1pga/tmc共聚物網(wǎng)的樣品中隨時間釋放的示意圖。圖13b是過氧化氫從由90重量％的2:1-pga/tmc和10重量％的聚二噁烷酮組成的經(jīng)輻射的聚合物顆粒摻混物以及經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)隨時間釋放的比較的示意圖。圖14顯示了以rlu報道的連續(xù)光致發(fā)光測量值的比較性示意圖，該測量值指示在各種大氣條件下輻射的2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)的樣品的ros含量。圖15是以rlu報告的連續(xù)光致發(fā)光測量值的比較性示意圖，該測量值是已經(jīng)γ輻射并隨后暴露于環(huán)氧乙烷(eo)滅菌的2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)中的ros含量。圖16是圖15的2:1-pga/tmc網(wǎng)的超氧化物含量隨時間變化的示意圖。圖17是以rlu報告的連續(xù)光致發(fā)光測量值的示意圖，該測量值指示固體試樣形式的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物中的ros含量。圖18是在暴露于含氧水性介質(zhì)后各個時間點處靜電紡絲形式的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物的超氧化物含量的示意圖。圖19是以rlu報告的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物樣品的連續(xù)光致發(fā)光測量值的示意圖。樣品測量值之間的差異表示由暴露于含氧水性介質(zhì)后的樣品產(chǎn)生的單線態(tài)氧和超氧化物水平。圖20是以rlu報告的連續(xù)光致發(fā)光測量值的示意圖，該測量值表示不同輻射劑量水平下2:1-pga/tmc共聚物樣品中的ros含量。圖21是jmp10.2.2版(sas研究院有限公司)血管的單向分析(組a和組b)。發(fā)明詳述本發(fā)明是半結晶、可水解降解的生物相容性聚合材料，其在暴露于電離輻射之后含有穩(wěn)定化的自由基。該材料能夠向選擇的靶向位置(諸如但不限于傷口或者體表或體內(nèi)的其他位置)遞送穩(wěn)定化的自由基。在與含氧水性介質(zhì)接觸后，含自由基的材料可在延長的時間中產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)。在一個方面，本發(fā)明涉及包含半結晶聚合物的遞送介質(zhì)，其已經(jīng)暴露于受控制的劑量的電離輻射。處于本申請的目的，術語“聚合物”包括“均聚物”和“共聚物”。合適的聚合物是半結晶的，因為存在無定形區(qū)域和高度有序分子結構的區(qū)域(結晶區(qū)域)。根據(jù)化學結構，當聚合物從粘稠、無定形的狀態(tài)(在晶體熔點以上)冷卻至固態(tài)時，可形成聚合物晶體。在另外的實施方式中，可通過加熱玻璃態(tài)聚合物至其晶體完整溫度之后冷卻來形成聚合物晶體。在晶體中，聚合物鏈本身能夠規(guī)則地取向成緊密堆積的區(qū)域。相鄰的無定形區(qū)域堆積得更不規(guī)則并且不是致密的。由于晶體中聚合物卷的較緊密堆積，聚合物鏈移動被限定在聚合物的該相或區(qū)域中。結晶的聚合物的百分比被稱為“結晶度百分比”。結晶度百分比對聚合物的性質(zhì)發(fā)揮影響?？赏ㄟ^分析技術如差示掃描量熱法(dsc)或光譜法通過將測試材料的結晶度水平與在飽和結晶條件下的類似對照材料的結晶度水平相關聯(lián)來確定結晶度百分比。使用dsc來對(結晶)融化的潛熱進行定量并且提供了融化該結晶部分所需的能量的估計。當與水性介質(zhì)反應時，聚合物或共聚物發(fā)生水解，從而導致聚合物或共聚物鏈的切割。水解可能進行至不同程度并且速率取決于環(huán)境和其他因素。當一些但不是全部的聚合物或共聚物鏈由于與水的反應而斷裂時，發(fā)生部分水解?！盎居捎谒舛到狻北硎鞠喈敳糠值墓腆w聚合物溶解于周圍的水性流體中導致?lián)p失約20％或更多的固體質(zhì)量，在一個實施方式中損失約40％或更多，在另一個實施方式中損失約50％或更多，在另一個實施方式中損失約75％或更多，并且在另一個實施方式中損失約95％或更多。適用于本發(fā)明的聚合物是可水解降解的，其定義為當暴露于接近中性ph的水性流體(例如水、血液、汗液)時化合物(例如，聚合物或聚合加合物)在0至24個月內(nèi)由于水解而基本降解的特征，在一個實施方式中是0至12個月內(nèi)，在另一個實施方式中是0至6個月內(nèi)，并且在另一個實施方式中是0至1個月內(nèi)?；衔锝佑|的水性流體的溫度可以在室溫和約37℃之間。在體內(nèi)，其他降解表示也可存在例如酶攻擊。一種可用于確定聚合物或聚合加合物是否是可水解降解的方法包括在合適的水性環(huán)境中通過以下表征所述聚合物的性質(zhì)：(a)將聚合物或聚合加合物沉積在穩(wěn)定的基材上，如支架，以制成聚合物或聚合加合物涂覆的基材；(b)對剩余的固體聚合物或聚合加合物涂覆的基材進行稱重；(c)將聚合物或聚合加合物涂覆的基材浸入接近中性ph的水性流體中；和(d)對該基材進行周期性稱重。如果在暴露一段合適的時間之后，留下較小量的剩余固體聚合物或聚合加合物，則聚合物或聚合加合物被認為是“可水解降解的”。在醫(yī)學應用中，希望生物相容的聚合物表示“在特定應用中具有合適的宿主應答下進行的能力”(thewilliamsdictionaryofbiomaterials(《韋氏生物材料詞典》),dfwilliams,利物浦大學出版社,1999)的材料。此外，生物相容性聚合物可以是生物吸收性的?！翱缮镂盏摹北硎驹撐镔|(zhì)在體內(nèi)環(huán)境中在1至24個月的時間內(nèi)基本降解；在一個實施方式中，在1至18個月的時間內(nèi)；在另一個實施方式中，在1至12個月的時間內(nèi)。適用于本發(fā)明的生物相容性、半結晶、可水解降解的聚合物包括但不限于聚(二噁烷酮)(pdo)、聚(乙交酯)(pga)、聚(丙交酯)(pla)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(酐)如聚(癸二酸)、聚(羥基烷酸酯)如聚(3-羥基丁酸酯)(p3ohb)、以及符合生物相容性、半結晶和可水解降解的定義的任意其他聚合物。用于本發(fā)現(xiàn)的生物相容性、半結晶、可水解降解的共聚物包括但不限于上述聚合物的共聚物，如聚(乙交酯)/三亞甲基碳酸酯(pga/tmc)、聚(丙交酯)/三亞甲基碳酸酯(pla/tmc)、聚(羥基丁酸酯/羥基戊酸酯)(phb/phv)、以及任意其他生物相容性、半結晶和可水解降解的共聚物?；诘谝痪酆衔锱c第二聚合物的重量比來描述本文所提及共聚物(例如，2:1-pga/tmc表示基于重量2份pga比1份tmc)。電離輻射是可單獨從原子或分子中釋放電子的顆粒或光子組成的輻射，其產(chǎn)生離子，該離子是帶凈電荷的原子或分子?？捎绊懢酆衔镦湹碾婋x輻射的類型包括但不限于x-射線、電子束(e-束)和γ輻射。在不同類型的電離輻射中，滲透進制品的能量和深度是不同的。例如，γ輻射，其為從放射性來源發(fā)出的(電磁)光子，通常具有0.7(銫-137)至1.3(鈷-60)兆電子伏(mev)范圍的能量?？紤]到形式和能量，γ輻射是高度滲透性的，甚至能滲透到致密制品中，并且由此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用作體相輻射模式(延伸到整個大體積運輸)，通常用于滅菌。另一方面，e-束輻射是從電子槍發(fā)射的加速電子(顆粒)，并且因此可調(diào)節(jié)至1ev至>1mev的寬能量范圍?？紤]到形式和能量范圍，e-束輻射并不如γ輻射的滲透性，并且其滲透的深度還受到經(jīng)輻射的制品密度的影響。因此，e-束已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應用于整個裝置滅菌，和需要部分輻射到材料中的材料改性應用中，用于性質(zhì)修飾或后續(xù)化學反應，同時使下層的材料、結構或基材不受影響。吸收劑量或制品受到輻射的量通常以“戈瑞(gray)”或“拉德(rad)”的單位表示，其中1拉德＝0.01戈瑞(gy)。更通常地，吸收的劑量以“千戈瑞”或“兆拉德”表示，其中1kgy＝0.1mrad。在醫(yī)學應用中，已經(jīng)顯示對材料的輻射可用于滅菌目的。在用于永久性和可吸收的聚合物和共聚物的情況中，一般而言，用大約25kgy的劑量實現(xiàn)最終包裝的裝置的滅菌。然而，當暴露于電離輻射時，某些聚合物發(fā)生鏈斷裂，這可能導致沿著受影響的聚合物鏈形成自由基。本文所用術語“自由基”定義為具有未配對的電子或開放的外層構造的原子、分子或離子。自由基可以具有正電荷、負電荷或零電荷。除了少數(shù)例外，這些未配對的電子會產(chǎn)生具有高度化學反應性的自由基。可通過本領域已知的任意方式將生物相容性、半結晶、可水解降解的聚合物暴露于電離輻射以在其中產(chǎn)生穩(wěn)定化的自由基來實現(xiàn)本發(fā)明的材料?？梢允褂萌我忸愋偷碾婋x輻射，如γ和e-束。易于通過γ輻射和e-束輻射(在足夠高的ev能量下)來實現(xiàn)整個制品(體相)輻射?？墒褂幂^低能量的e-束處理來實現(xiàn)部分制品輻射?？墒褂萌我饬康碾婋x輻射，在一個實施方式中，劑量為少于約50kgy，在另一個實施方式中，劑量為約30kgy至約50kgy。在另一個實施方式中，可以施加低水平的電離輻射，并通過另外的方法實現(xiàn)滅菌。在另一個實施方式中，生物相容性、半結晶、可水解降解的聚合物經(jīng)過超過滅菌所需但低于聚合物基本降解所需劑量下的電離輻射。然后，該材料可用于可控制地將這些穩(wěn)定化的自由基在一段可控制的時間內(nèi)遞送至目標位置。如本文所用，“穩(wěn)定化的自由基”表示在保護性基質(zhì)如晶體或結晶結構中形成的自由基，并且因此不能在化學反應中發(fā)生反應或被消耗直至該基質(zhì)充分降解至使該自由基暴露于周圍環(huán)境。也可通過改變加工參數(shù)來影響穩(wěn)定化的自由基的濃度，所述參數(shù)諸如但不限于電離輻射暴露的水平、持續(xù)時間和能量水平，半結晶聚合物內(nèi)的結晶度，添加劑如清除劑的存在以及加工步驟的順序。在給定的材料中檢測并分析自由基的合適工具是電子順磁性共振(epr)。該方法與文獻中報道的esr或電子自旋共振是同義詞。在術語的簡寫中，僅存在epr“信號”或“譜”確認在與epr施加的磁場相互作用的給定材料中存在自由基。在沒有自由基的情況中，會觀察不到epr譜，相反只會看見平坦的線。圖1所示的epr測量值顯示在本發(fā)明的半結晶聚合實施方式(pdo，2:1-pga/tmc，和p3ohb)中存在自由基。相反，圖1中的無定形聚合物(d,l-丙交酯和ptmc)顯示很少或沒有epr信號，這表示沒有自由基。此外，本發(fā)明的半結晶、可水解降解的聚合實施方式顯示當半結晶聚合物的溫度接近該晶體結構域的熔點時，自由基峰消失。例如，2:1-pga/tmc共聚物的晶體熔點是約200℃，如圖2所示，在180℃至200℃下觀察到明顯的熔化吸熱。在熔化過程中，聚合物鏈的移動明顯增加，這增加了自由基重組并與其他物質(zhì)發(fā)生反應的可能性。如圖3所示，室溫、80℃和130℃條件下存在經(jīng)45kgy的γ輻射的2:1-pga/tmc的epr信號。在180℃下，晶體結構域開始熔化并且epr信號降低。無epr峰表示從180℃冷卻回室溫并沒有產(chǎn)生自由基。一旦自由基從熔化中的半結晶聚合物的晶體結構域中釋放，它們不會自發(fā)再形成。圖4是上述示例的相同共聚單體的dsc曲線。[乙交酯(ga)和三亞甲基碳酸酯(tmc)]是具有無規(guī)鏈結構且很少或沒有晶體結構域的1:1-pga/tmc。在45kgy下的γ輻射之后，這種非結晶的、無定形共聚物形式?jīng)]有顯示出明顯的epr信號。如圖5所示，該信號低于0.1(單位)。重要的是注意到在圖5所反映的尺度對比圖4所反映的尺度的變化。在加熱后，痕量epr信號在高達280℃下未改變。后續(xù)冷卻回室溫并沒有產(chǎn)生明顯的epr信號。沒有epr信號表明這種無定形的、經(jīng)輻射的、無規(guī)共聚物實際上不含穩(wěn)定化的自由基?？稍趫D6中看到這種現(xiàn)象的另一個示例，其包括使用具有約110℃的晶體熔點的聚二噁烷酮(pdo)。如圖7所示，在45kgy下的γ輻射之后，pdo半結晶可水解降解的聚合物在室溫和加熱至80℃之后顯示出強的epr信號。然而，一旦達到晶體熔點，epr信號消失并且沒有剩下自由基(圖7)。epr測量值也顯示在另一種本發(fā)明的可生物吸收的可水解降解的半結晶聚合實施方式(聚-3-羥基丁酸酯(p3ohb))中存在自由基。p3ohb具有約170℃的晶體熔點(圖9)。如圖8所示，經(jīng)45kgy的γ輻射的p3ohb在室溫和加熱至80℃和130℃后有強epr信號，但是該信號在溫度進一步升高至晶體熔化以上的180℃時消失。從180℃冷卻回室溫并沒有再次產(chǎn)生epr信號。同樣，一旦自由基通過熔化半結晶聚合物的晶體結構域釋放，新的自由基不會自發(fā)再形成。聚合物鏈的移動在聚合物的晶相中得到限制。對于給定劑量的電離能量，通過輻射產(chǎn)生的自由基的穩(wěn)定性與晶相內(nèi)移動的限制程度相關。dsc評估了熔化潛熱以提供熔化結晶部分所需能量的估計(即，為了克服晶體的限制力)。通過將熔化吸熱的面積在dsc痕跡上進行積分來確定熔化結晶部分所需的能量并且稱為熔融焓。如上所述，使用epr來檢測自由基并且可提供對給定材料中自由基濃度的估計。通過對每單位重量樣品的epr譜進行二重積分來確定這種自由基濃度的估計(eaton等的參考書《定量epr》(quantitativeepr)，第30頁，2010)。兩者的結合，其中二重積分的每單位重量樣品的epr強度除以熔融焓可得到每單位結晶度的自由基濃度的總體估計。具有更強黏力的晶相的材料實施方式更可能為形成的自由基提供安全的庇護場所。這種穩(wěn)定化的自由基在半結晶、可水解降解的聚合物中更有效的儲存可用于提供每種晶體更高濃度的自由基。圖10表示在暴露于45kgy的γ輻射和在60kgy的γ輻射之后，對于半結晶、可水解降解、可生物吸收的2:1-pga/tmc的樣品每晶體熔融焓超過10個單位的高濃度自由基。所得的效果證明了在暴露于高水平的電離輻射的生物相容性、半結晶、可水解降解的聚合物中可存在高濃度的穩(wěn)定化的自由基。在一個實施方式中，每晶體熔融焓的自由基濃度超過10個單位。在另一個實施方式中，每晶體熔融焓的自由基濃度超過15個單位。在另一個實施方式中，每晶體熔融焓的自由基濃度超過20個單位。穩(wěn)定化的自由基在生物相容性、半結晶、可水解降解的聚合物中得到保護，并且聚合物可控地接近暴露于發(fā)生聚合物水解的水性介質(zhì)。水性介質(zhì)的ph和/或溫度也影響水解的速率以及由此接觸穩(wěn)定化的自由基的速率。合適的水性介質(zhì)包括但不限于水、水性緩沖溶液、生物流體和水蒸氣。一旦接觸水性介質(zhì)，自由基可與水性介質(zhì)中溶解的氧發(fā)生反應?！昂醯乃越橘|(zhì)”表示包含水、或其它能夠使材料水解降解的物質(zhì)，以及氧的任意流體。在生物系統(tǒng)中，合適的含氧水性介質(zhì)包括但不限于傷口滲出物、血液、血清、汗和胞外流體。例如，水性介質(zhì)會存在于體內(nèi)、傷口床內(nèi)、皮膚表面、任意粘膜表面以及其他區(qū)域。在自由基與氧分子發(fā)生反應的情況中，可以產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)(ros)。例如，當與溶解氧發(fā)生反應時，自由基將分子氧還原以產(chǎn)生超氧化物，o2·-。超氧化物是稱為活性氧化物質(zhì)或ros的一大類活性化合物的一部分。超氧化物可自發(fā)或催化降解成過氧化氫(h2o2)。已經(jīng)報道超氧化物還可與氮的氧化物(νο·)發(fā)生反應形成過氧亞硝酸根(onoo-)。過氧化氫的水性芬頓反應也產(chǎn)生羥基(·οη)和過氧羥基(·οοη)。上述和其他化合物如單線態(tài)氧(1o2)、次氯酸根(clo-)及其全部組合均包括在ros家族中。由于自由基在本發(fā)明的材料的結晶部分中的穩(wěn)定性，可在延長的時間段中產(chǎn)生ros?！把娱L的時間段”表示持續(xù)超過最少24小時，在一個實施方式中持續(xù)超過一周，在另一個實施方式中持續(xù)超過一個月。超氧化物的衰減本質(zhì)要求選擇檢測方法。一種檢測超氧化物的合適方法包括使用化學發(fā)光化合物如魯米諾，或發(fā)光蛋白(英國普利茅斯的騎士科技有限公司(knightscientificltd.))的另一種化合物，和合適的分光光度計如fluostaromega微板讀數(shù)儀(北卡羅來納州卡雷的bmg實驗室技術公司(bmglabtechinc.))。會與超氧化物和其他ros發(fā)生反應產(chǎn)生光或發(fā)光。通過姐妹樣品孔之間的化學發(fā)光信號差異來具體測定超氧化物的貢獻，樣品孔之一包含超氧化物歧化酶(sod)，這是一種催化超氧化物歧化反應的酶，該反應中超氧化物被轉化為氧和過氧化氫。本文中經(jīng)輻射的實施方式證明穩(wěn)定化的自由基的形成和存在，并且一旦暴露于含氧水性介質(zhì)就產(chǎn)生超氧化物(o2·-)。此外，本文中經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc共聚物實施方式證明在輻射劑量和ros(包括超氧化物)生成之間的非線性趨勢，尤其是在30kgy至50kgy之間的水平(圖10)。另一種能夠通過本發(fā)明的材料和方法產(chǎn)生的ros物質(zhì)是單線態(tài)氧。通過合適的分光光度計，可以使用mcla(2-甲基-6-(對-甲氧基苯基)-3,7-(二氫咪唑并[l,2α]吡嗪-3-酮))來檢測單線態(tài)氧。在這種情況中，在姐妹樣品之間測定單線態(tài)氧的貢獻，樣品之一包含疊氮化鈉(nan3)，其猝滅單線態(tài)氧(bancirova,luminescence,26(6),685-88(2011))。本文中經(jīng)輻射的實施方式證明穩(wěn)定化的自由基的形成和存在，并且一旦暴露于含氧水性介質(zhì)就產(chǎn)生單線態(tài)氧。過氧化氫是另一種能夠通過本發(fā)明的材料和方法產(chǎn)生的ros物質(zhì)?？梢允褂眉t(俄勒岡州尤金市的分子探針公司(molecularprobes))作為使用微板讀數(shù)儀的過氧化氫的熒光探針。通過在含過氧化氫酶的姐妹樣品中觀察發(fā)光降低來對過氧化氫進行定量，過氧化氫酶將過氧化氫分解為水和氧。本文中經(jīng)輻射的實施方式證明穩(wěn)定化的自由基的形成和存在，并且一旦暴露于含氧水性介質(zhì)就產(chǎn)生過氧化氫。除了水性介質(zhì)中存在的氧以外，在一些實施方式中，本發(fā)明的材料還包含氧發(fā)生劑。本文使用的術語“氧發(fā)生劑”定義為任意能夠產(chǎn)生氧的組件。當包括在本發(fā)明的材料中時，由于額外的氧可與材料的穩(wěn)定化的自由基發(fā)生反應，氧發(fā)生劑有利于潛在地驅(qū)動活性氧化物質(zhì)的進一步產(chǎn)生?？紤]到在不同濃度和/或持續(xù)時間下ros影響的生物過程的范圍，可能需要通過改變氧可及性來修飾ros產(chǎn)生的能力。就ros的化學反應性質(zhì)而言，將額外的化合物結合入能夠與ros發(fā)生反應的本發(fā)明的材料是有優(yōu)勢的。例如，含氮化合物能夠與ros發(fā)生反應以產(chǎn)生氮的氧化物并且可結合入本文所述的材料或裝置中。與ros相似，氮的氧化物是多種生物過程的調(diào)節(jié)體并且已知在生理和病理狀態(tài)下起到關鍵作用，包括但不限于心血管健康和疾病。考慮到穩(wěn)定化的自由基以可控制的方式發(fā)生反應并產(chǎn)生生物活性分子如ros的能力，用于向所需的治療位點提供它們的方法是治療應用的基礎。例如，本文所述的超氧化物生成材料可以放置在治療位點上或周圍，諸如但不限于傷口，使得產(chǎn)生的超氧化物能夠在愈合過程中起到輔助作用。治療位點和包含穩(wěn)定化的自由基的材料之間的接觸可以是直接或間接的。例如，治療組合物或其他醫(yī)學材料的層可位于治療位點和現(xiàn)有材料之間。然后含穩(wěn)定化的自由基的材料保持緊密靠近治療位點持續(xù)需要的一段時間。另外，在所需的治療位點應用本發(fā)明的材料之后，可以采用用于在治療位點增強ros產(chǎn)生的不同機制。另外，通過采用包含穩(wěn)定化的自由基的材料、將該材料暴露于含氧水性環(huán)境中并且調(diào)節(jié)與該材料可及的氧的量來進一步增強ros產(chǎn)生。可通過例如高壓氧療法增加大氣氧濃度來增加可及的氧。在另一個示例中，可通過局部氧療法來調(diào)節(jié)局部大氣氧濃度?？赏ㄟ^增加血液中的氧濃度來增加由血液遞送的氧的量。例如，可通過增加可及的血紅細胞的數(shù)量來增加血液的氧含量。另外，可通過波爾效應降低ph來增加血紅細胞釋放的氧。為了增加血液供氧的總量，可以在治療位點增加灌注。用于增加灌注的方法包括采用負壓傷口療法、手術或介入治療。另外，如上所述，氧生成組分可包含在生物相容性、半結晶、可水解降解的材料中，因此增加了可與穩(wěn)定化的自由基發(fā)生反應的氧。根據(jù)所需的用途，包含穩(wěn)定化的自由基的本發(fā)明的材料可采用多種形式，如任意一些的二維或三維構型，包括但不限于傷口敷料、燒傷敷料、軟膏劑、懸浮劑、皮膚替代物、組織支架、片材、糊料、纖維、乳液、凝膠、膠束、涂層、溶液或粉末，或其組合。不同形式的包含穩(wěn)定化的自由基的材料可以具有不同的比表面積，這反過來可影響ros的生成。在一些情況中，生物相容性聚合材料可具有約0.001m2/gm至約50m2/gm的比表面積?！氨缺砻娣e”表示在單位體積或單位質(zhì)量中存在的所有顆粒、纖維、泡沫和/或多孔結構的可及表面的總和。這種比表面積取決于該材料的形狀、尺寸、孔隙率和微結構。可通過氣體吸附方法來測量。從基于由熱解吸的氣相色譜確定的比停留體積的bet公式來計算比表面積。通常使用氮氣作為吸附劑。一種潛在的形式是定義為柔性或剛性層的片材，其中其幅度或?qū)挾扰c厚度之比超過10:1。對于該應用的目的而言，片材可由沉積纖絲的較平坦排列組成?！袄w絲”表示相當長度的纖維。通過將放下或組裝纖維制成的片材被稱為網(wǎng)。網(wǎng)和其他材料可以是非織物的，表示它們可以由長纖維制成，通過化學、機械、熱或溶劑處理結合在一起。此外，纖維被定義為圓柱形或管狀結構，其中長度與直徑之比一般超過100:1并且直徑通常低于約5mm。合適的ros生成片材可具有1μm至20mm的厚度。一些優(yōu)選的實施方式具有100μm至10mm的厚度?？蓪υ撈暮穸群兔芏冗M行調(diào)整以向所需的表面形貌提供更大的順應性，如符合治療位點?？蓪Ρ景l(fā)明的材料的柔軟形式進行選擇，使得其可有效應用于需要產(chǎn)生ros的目標位置上。當以乳液、漿料或懸浮液形式使用時，可以通過注射器或其他合適的流體遞送裝置向身體提供ros生成材料。當以糊料、凝膠或乳膏形式使用時，可以通過刮刀或其他合適的粘稠流體遞送裝置向治療位點提供ros生成材料。當以粉末或顆粒形式使用時，可通過任意合適的方式在所需的治療位點上噴灑或噴射或沉積ros生成材料。因為不同形式的ros生成材料可能具有不同的比表面積和/或縱橫比，所選的形式是一種影響在治療位點處產(chǎn)生的ros的濃度和持續(xù)時間的方法。雖然該材料不必是多孔的，在某些情況中需要孔隙率或增加的表面積使得含氧水性介質(zhì)能浸滲材料的開放空間?！岸嗫住北硎驹摬牧系捏w密度低于材料本身的固有密度。5％至99％范圍的孔隙率一般足以增強位點處的生物流體接觸并影響ros生成。在一些環(huán)境中可使用10％至90％范圍內(nèi)的孔隙率。本文所述的多孔ros生成材料的其他優(yōu)勢在于它們發(fā)揮組織支架功能的能力。作為組織支架，多孔ros生成材料可誘導新血管生成、填充膠原性組織、用作細胞生長基質(zhì)、刺激細胞向材料中遷移并促進細胞增殖和分化、和/或隨著時間吸收。改變孔隙率可根據(jù)需要改變ros生成特征以影響生物過程并且因此可根據(jù)所需的應用來調(diào)節(jié)。本文的ros生成材料的另一個有用特征是其可以三維形狀提供或其可以是可成形的?！翱沙尚蔚摹北硎疽环N結構符合或適應特定輪廓、形式、圖案或擬合的能力?？赡苄枰S形狀或可成形的材料以在治療位點或治療位置處或其周圍填充空隙或與接觸不規(guī)則的形貌。所設想的實施方式包括但不限于塞、管、支架、絨毛、線圈、泡沫、懸?guī)?、夾、顆粒、芯片及其變化形式。本發(fā)明的ros生成材料的另一個優(yōu)勢在于其可由有顏色的或染色的材料、或天然有色材料形成以增強可視性。例如，可使用黃色的ros生成材料以使肉芽組織容易地可視化，該組織的特征在于亮紅色、圓石狀的外觀。除了本發(fā)明的材料可采用的形式的范圍外，還設想多種材料的復合物。本文所用的復合物是由兩種或更多種具有明顯不同的性質(zhì)的組成材料組成的材料，使得當合并時，產(chǎn)生與單獨組分不同特征的材料。具體地，能夠多相生成ros的復合物對影響數(shù)個受ros的存在影響的生物過程而言是有價值的。例如，這些復合物可包含兩個或更多個可水解降解、半結晶聚合物，各包含穩(wěn)定化的自由基，但是在其ros生成特征上不同。在暴露于水性介質(zhì)之后，這些復合物材料會展現(xiàn)出活性氧化物質(zhì)的多相生成?？蓪崿F(xiàn)ros的多相生成，其中該復合物的組分聚合物含有不同量的穩(wěn)定化的自由基。在一個實施方式中，可通過改變至少一種組分聚合物的水解降解速率來改變ros的生成，由此改變穩(wěn)定化的自由基的可及性。在另一個實施方式中，可通過改變至少一種組分聚合物的結晶度來改變ros的生成，由此改變聚合物使自由基穩(wěn)定化的能力。在另一個實施方式中，可通過改變對至少一種組分聚合物的輻射劑量來改變ros的生成，由此改變鏈斷裂期間形成的自由基的數(shù)量。在另一個其他實施方式中，可通過改變輻射劑量和滲透進聚合物或聚合物復合物的深度來改變ros的生成。對于某些應用，設想到至少一種組分聚合物可以是可生物吸收的?；蛘?，設想一種復合物材料會提供ros的最初突釋和持續(xù)一段時間的ros生成。在一個實施方式中，兩種不同的可水解降解、半結晶的聚合物的復合物摻混物可用于在暴露于含氧水性介質(zhì)后提供增強的ros突釋，該摻混物產(chǎn)生的活性氧化物質(zhì)的量超過由已經(jīng)過給定輻射劑量下的電離輻射的該至少兩種單獨的可水解降解半結晶聚合材料產(chǎn)生的活性氧化物質(zhì)的加權平均量。除了組分聚合物含穩(wěn)定化的自由基的復合物以外，設想包括含至少一種穩(wěn)定化的自由基的材料和至少一種不含穩(wěn)定化的自由基的第二材料的復合物并且通過提供能夠產(chǎn)生ros的強化的、穩(wěn)定的、部分永久的裝置而有價值。可通過將第一材料涂覆在第二材料基材之上來實現(xiàn)這種包括含至少一種穩(wěn)定化的自由基的材料和不含穩(wěn)定化的自由基的至少一種第二材料的復合物。涂覆可通過將所需的第一材料溶解在溶液中并且將其施涂在基材第二材料，如膨脹的ptfe上，并去除溶劑來進行。此外，也可通過將第一材料的小顆粒濺射沉積在第二材料基材并隨后結合或融合來進行涂覆。這種涂覆可在基材上的表面覆蓋率以及厚度和孔隙率上變化。這種經(jīng)涂覆的制品可在之后經(jīng)過部分深度輻射以僅在可水解降解、半結晶聚合物層中產(chǎn)生穩(wěn)定化的自由基。設想一種包括含至少一種穩(wěn)定化的自由基的材料和至少一種改變ros生成特征(profile)的第二材料的復合物。可通過改變ros的量、速率或持續(xù)時間或其組合物來實現(xiàn)修飾材料的效果。改變ros特征的一個機制是第二材料改變穩(wěn)定化的自由基的可及性。改變ros生成的其它方法中，修飾材料可含有氧發(fā)生劑和/或干燥劑。在另一個實施方式中，修飾材料可含有清除組分，其清除的潛在靶標可包括氧、單線態(tài)氧、過氧化氫、超氧化物及其組合。此外，修飾材料可含有酶如與超氧化物發(fā)生反應的超氧化物歧化酶，或與過氧化氫發(fā)生反應的過氧化氫酶。在第二材料中包含氧發(fā)生劑、干燥劑、清除組分和/或酶會改變生成的ros的特征并且可根據(jù)具體應用調(diào)節(jié)。另外，修飾材料可參與與ros的化學反應，由此改變其特征。此外，修飾材料可具有在接觸水性介質(zhì)后產(chǎn)生放熱或吸熱反應的能力。加入或去除熱能可改變聚合物鏈的移動和/或其他化學反應的動力學，由此改變ros生成的特征。設想包括含至少一種穩(wěn)定化的自由基的材料和治療生物活性劑的復合物。本文中的生物活性劑可選自下組：自生、同種、異種或重組來源的骨引導物質(zhì)、骨誘導物質(zhì)、生長因子、趨化性因子、成形素、藥物、蛋白質(zhì)、肽、和生物活性分子如轉化生長因子β(tgf-β)、骨形態(tài)生成蛋白(bmp)、抗生素、抗微生物劑、血管內(nèi)皮生長因子(vegf)、堿性成纖維細胞生長因子(bfgf)、血小板來源生長因子(pdgf)、胰島素樣生長因子(igf)、胰島素、g型免疫球蛋白抗體及其組合?？紤]到ros的生物學相關性，也設想ros-生成制品與其他治療化合物如抗生素或抗癌藥物聯(lián)用。ros生成植入裝置可以任意類型的全身給予的抗生素化合物如喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類聯(lián)用，并且可通過允許永久植入物放置在受污染或感染的區(qū)域來產(chǎn)生更有效的治療。這種組合也可在較低劑量的抗生素中有效，以減弱對這類化合物的抗藥性并延長其壽命。此外，ros生成裝置可以與其他抗微生物劑聯(lián)用，包括但不限于銀、氯己定及其組合。所得的組合治療可提供耐受細菌建群的植入物，同時能夠放置在高度受污染或感染的區(qū)域。與抗癌藥如拓撲異構酶ii抑制劑如紫杉醇(tm)聯(lián)用的ros生成裝置使得能夠更有效的治療，其中該裝置提供ros的局部遞送并且能夠采用較低全身劑量給予化療藥物。修飾材料也可用作針對以下因素的屏障，包括但不限于水分和/或氧，其會影響自由基將氧還原為ros。在另一個實施方式中，修飾材料可以作用為擴散屏障。擴散限制可包括反應性組分或反應產(chǎn)物，由此改變ros生成特征。在含穩(wěn)定化的自由基的材料和修飾材料的復合物中的一種或多種組分材料可含有其他化合物，如氧發(fā)生劑和/或含氮化合物，其會與ros發(fā)生反應以產(chǎn)生氮的氧化物?？深A期本文所述的復合物以多種形式存在并且能夠在多個時間段中產(chǎn)生ros，包括一天、一周或一個月，由此增加了其潛在的應用范圍。在一個實施方式中，設想包含多層相似或不相似材料(如孔隙率上)的復合物以達到所需的厚度并且其中至少一層是非織物的可生物吸收的半結晶材料。這類復合物的合適厚度的范圍為約100μm至超過約10mm。例如，更開放的孔層可以位于制品的一側以促進組織內(nèi)生長，同時可在相反的一側使用更緊縮的孔層以已知組織內(nèi)生長。另外，本發(fā)明的材料可包含于任意可植入的醫(yī)學裝置中，如支架、網(wǎng)格、移植物或任意治療性組合物?！翱芍踩脶t(yī)學裝置”表示通過手術、注射、放置或施加或其他合適的方式植入的任意物體，通過其物理存在或機械性質(zhì)實現(xiàn)其主要功能。實施例實施例1：使用試驗檢測的ros測試方法為了測定在特定樣品中存在的ros的量，采用fluostaromega多模式微板讀數(shù)儀(北卡羅來納州卡雷的bmg實驗室技術公司)，一般用于96-孔樣品板。該讀數(shù)儀具有雙注射器容量，其能夠向樣品孔中注射試劑。微孔參數(shù)參照來自包含ros敏感性發(fā)光蛋白的abel試驗試劑盒61m(騎士科技有限公司，15wolseleyclose商業(yè)園區(qū)，普利茅斯，pl23by，英國)的方案。用反滲透/去離子(ro/di)水洗滌注射器泵三次并且將讀數(shù)儀設定到合適的溫度(一般為37℃)。在對聚合樣品進行的測試中，通常使用約0.5cm的直徑，其稍小于給定的孔的直徑?？紤]待分析的樣品的目標數(shù)量，用緩沖溶液填充合適數(shù)量的孔，并且然后將聚合盤放到相應的孔中。將樣品孔板快速插入到微板中，并且開始并收集連續(xù)光致發(fā)光測量值(以相對光單位或rlu報告)。在15分鐘的校準后，將注射或吸移到含樣品和緩沖溶液的各孔中。在另外的時間段中持續(xù)收集數(shù)據(jù)。實施例2：使用試驗的超氧化物和其他ros測定為了測定給定樣品中可由超氧化物貢獻的信號，在實施例1所述的方法后，同時制備微板的姐妹樣品孔，其中另外用超氧化物歧化酶(sod)增強緩沖液。在abel-61m測試試劑盒中制備sod。在實施例1和含sod的姐妹孔之間標準化的rlu痕量的差異產(chǎn)生了可由超氧化物貢獻的信號，通常以最大rlu報告。不包含超氧化物的其他“ros”是對含sod的樣品孔記錄的數(shù)據(jù)。實施例3：使用微板上的mcla試驗的單線態(tài)氧測試方法采用fluostaromega多模式微板讀數(shù)儀，其通常用于96-孔樣品板。測試室溫度設定為37℃。在對聚合樣品進行的測試中，通常使用約0.5cm直徑的圓盤，其稍小于給定的孔的直徑。為檢測超氧化物或單線態(tài)氧所使用的化學發(fā)光指示物是mcla，或2-甲基-6-(對-甲氧基苯基)-3,7-(二氫咪唑并[l,2α]吡嗪-3-酮(bancirova,luminescence,26(6),685-88(2011))。mcla購自俄勒岡州尤金市的分子探針公司。姐妹樣品孔的制備過程如下：1.經(jīng)輻射的含緩沖的mcla溶液的試樣2.經(jīng)輻射的含緩沖的mcla和sod的試樣3.經(jīng)輻射的含緩沖的mcla和sod和nan3的試樣4.經(jīng)輻射的含緩沖的mcla和nan3的試樣5.僅緩沖的mcla在孔制備后，將孔板快速插入到微板中，并且開始并收集約5分鐘的連續(xù)光致發(fā)光測量值(以相對光單位或rlu報告)。樣品1和樣品2之間的rlu差異是由于超氧化物導致。1和4之間的rlu差異是由于單線態(tài)氧導致。1和3之間的rlu差異是由于超氧化物和單線態(tài)氧導致。來自孔5的rlu設置對照基線。實施例4：經(jīng)調(diào)節(jié)的dsc測試方法在ta儀器q2000dsc上使用采用以下設置的經(jīng)調(diào)節(jié)的dsc模式進行經(jīng)調(diào)節(jié)的dsc(mdsc)：-使用2℃/分鐘的以下加熱速率進行-50℃至250℃的初始樣品加熱。使用60秒的+/-0.32℃的溫度范圍進行調(diào)節(jié)。實施例5：標準dsc方法在ta儀器q2000dsc上使用以下設置進行dsc：-以10℃/分鐘進行-50℃至300℃的初始樣品加熱。實施例6：hc樣品制備通過將從供應商接收的團塊或粉末熱壓制成固體片材來制備給定聚合材料的固體試樣。各試樣在50psi下和大約在或超過通過dsc建立的熔點的溫度下壓制5分鐘。將樣品冷卻，然后放置在-20℃下的冰箱中以在輻射之前保存。所有的試樣受到45kgy的輻射(加利福尼亞州的sterigenics-corona公司)。實施例7：epr測試方法通過在約9ghz下正常運行并且具有100khz的磁場調(diào)節(jié)的brukerbiospinx-帶cw-emx(馬塞諸塞州比爾瑞卡)譜儀獲得epr譜。通常在不到1mw的微波能量下獲得譜以避免信號飽和，并且運行多次重疊掃描以得到epr譜。實施例8：結晶和無定形epr結果如實施例6所示制備聚(d,l-乳酸)(皮力賽斯公司(polysciences)目錄號23976)、聚(3-羥基丁酸酯)(皮力賽斯公司目錄號16916)和聚(二噁烷酮)(奧德里奇公司(aldrich)目錄號719846)的試樣。按照實施例6制備聚(三亞甲基碳酸酯)(ptmc)，和2:1-pga/tmc的嵌段共聚物團塊的試樣。在單獨包裝中，試樣是環(huán)境密封的，并且經(jīng)45kgy的目標的γ輻射(加利福尼亞州科羅娜的施潔公司)。樣品保持在室溫下。輻射與epr測量之間的時間為約8周。對于各經(jīng)輻射的樣品，進行dsc以檢測各實施例(4或5)中熔化吸熱的存在。相似地，為了檢測任何穩(wěn)定化的自由基的存在，在各實施例7的經(jīng)輻射樣品上進行epr。結果示于表1中。表1-dsc和epr結果材料結晶？*穩(wěn)定化的自由基？**聚(d,l-丙交酯)否否聚(tmc)否否p3ohb是是2:1pga:tmc是是pdo是是*表示通過觀察dsc熔化峰所測定**表示通過epr譜的觀察所測定實施例9通過epr將45kgy(目標)經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc的自由基濃度作為溫度的函數(shù)來測量。根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc的嵌段共聚物。圖3顯示了隨著溫度升高epr信號降低。當溫度接近該半結晶聚合物的晶體熔點(tm約200℃)時，epr信號和因此的自由基濃度消失。一旦自由基在180℃下消失，在冷卻至室溫后它們不會再形成，如圖3中的后來的室溫線的平坦的epr響應所示。實施例10通過epr將經(jīng)45kgy輻射的pdo的自由基濃度作為溫度的函數(shù)來測量。從奧德里奇公司目錄號719846訂購半結晶pdo聚合物。圖7顯示了隨著溫度升高epr信號降低。當溫度接近該半結晶聚合物的晶體熔點(tm約110℃)時，epr信號和因此的自由基濃度消失。實施例11通過epr將經(jīng)45kgy輻射的1:1-pga/tmc無規(guī)嵌段的自由基濃度作為溫度的函數(shù)來測量。按照實施例6制備團塊形式的1:1-pga/tmc的無規(guī)嵌段共聚物。圖5顯示了在室溫下非常小的epr。這種小信號隨著溫度升高至pga的晶體熔點(tm約200℃)而降低。隨后在室溫下的測量值顯示出比初始未加熱的樣品少的epr信號。這種小epr信號表明在初始樣品中存在的少量自由基在加熱至pga熔點后消失并且在隨后冷卻回室溫后沒有形成自由基。實施例12通過epr將經(jīng)45kgy輻射的聚(3-羥基丁酸酯)(p3ohb)的自由基濃度作為溫度的函數(shù)來測量。從皮力賽斯公司目錄號16916獲得p3ohb。樣品經(jīng)45kgy的輻射并且按照實施例7測量epr信號。圖8顯示了室溫下響應具有較高自由基濃度的經(jīng)輻射材料的強epr信號。這種自由基濃度和epr信號然后隨著溫度的升高而降低。當溫度接近該半結晶聚合物的晶體熔點(tm約170℃)時，epr信號和因此的自由基濃度消失。一旦自由基在180℃下消失，在冷卻至室溫后它們不會再形成，如后來的室溫線的平坦的epr響應所示。實施例13-自由基隨時間的穩(wěn)定性根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司(multisorbtechnologies))以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在25kgy的目標劑量下對樣品進行γ-輻射。來自大的經(jīng)輻射網(wǎng)樣品的子樣品試樣為約2.5cmx約8cm的尺寸。如在微量天平上所測量，各試樣的初始重量為1.5至1.8g。各試樣放置在含約250ml的3x磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(密蘇里州圣路易斯市的西格瑪化學公司，p3813)單獨的8盎司螺旋蓋瓶。瓶蓋被螺旋密封并且放在設置為37℃的加熱循環(huán)水浴中。水浴水位達到或超過各樣品瓶中的水位。在所選的時間段處，移去單獨的樣品瓶并且從該瓶中取出樣品。樣品在新鮮的紙巾上吸干并稱重。然后將緩沖液浸泡的樣品轉移至環(huán)境真空室(無加熱)中并經(jīng)高度真空以去除殘留的水。一旦達到恒定的樣品重量則確定干燥。這在4-8個小時內(nèi)觀察到發(fā)生，雖然樣品通常在真空下保持過夜。一旦干燥，各樣品單獨包裝在具有新鮮干燥劑的不透性屏障包裝中。如實施例7所述，在經(jīng)輻射的水解的樣品上進行室溫下的x-帶epr測量。圖11顯示了長至17天的時間點處測量的epr響應。實施例14-ros隨時間變化根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在25kgy的目標劑量下對樣品進行γ-輻射。來自大的經(jīng)輻射網(wǎng)樣品的子樣品試樣為約2.5cmx約8cm的尺寸。如在微量天平上所測量，各試樣的初始重量為1.5至1.8g。各試樣放置在含約250ml的3x磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(密蘇里州圣路易斯市的西格瑪化學公司，p3813)單獨的8盎司螺旋蓋瓶。瓶蓋被螺旋密封并且放在設置為37℃的加熱循環(huán)水浴中。水浴水位達到或超過各樣品瓶中的水位。在所選的時間段處，移去單獨的樣品瓶并且從該瓶中取出樣品。樣品在新鮮的紙巾上吸干并稱重。然后將緩沖液浸泡的樣品轉移至環(huán)境真空室(無加熱)中并經(jīng)高度真空以去除殘留的水。一旦達到恒定的樣品重量則確定干燥。這在4-8個小時內(nèi)觀察到發(fā)生，雖然樣品通常在真空下保持過夜。一旦干燥，各樣品單獨包裝在具有新鮮干燥劑的不透性屏障包裝中。如實施例1所述，在經(jīng)輻射的水解的樣品上進行ros測量。如圖12所示，在長至17天的時間點處檢測到ros。實施例15：超氧化物隨時間變化根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在25kgy的目標劑量下對樣品進行γ-輻射。來自大的經(jīng)輻射網(wǎng)樣品的子樣品試樣為約2.5cmx約8cm的尺寸。如在微量天平上所測量，各試樣的初始重量為1.5至1.8g。各試樣放置在含約250ml的3x磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(密蘇里州圣路易斯市的西格瑪化學公司，p3813)單獨的8盎司螺旋蓋瓶。瓶蓋被螺旋密封并且放在設置為37℃的加熱循環(huán)水浴中。水浴水位達到或超過各樣品瓶中的水位。在所選的時間段處，移去單獨的樣品瓶并且從該瓶中取出樣品。樣品在新鮮的紙巾上吸干并稱重。然后將緩沖液浸泡的樣品轉移至環(huán)境真空室(無加熱)中并經(jīng)高度真空以去除殘留的水。一旦達到恒定的樣品重量則確定干燥。這在4-8個小時內(nèi)觀察到發(fā)生，雖然樣品通常在真空下保持過夜。一旦干燥，各樣品單獨包裝在具有新鮮干燥劑的不透性屏障包裝中。如實施例1和2所述，在經(jīng)輻射的水解的樣品上進行ros測量。如圖12所示，在長至17天的時間點處檢測到超氧化物。實施例16：amplex紅h2o2測試方法通過對測試材料稱重，然后放入500μl的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中來制備用于過氧化氫(h2o2)測定的樣品溶液。在室溫下充分混合的條件下并在30分鐘后，對100μl的所得上清進行取樣。通過將50μl的amplex紅dmso溶液(俄勒岡州尤金市的分子探針公司)、100μl的辣根過氧化物酶溶液(hrp，10單位/ml，分子探針公司)和4.85ml的緩沖溶液混合來新鮮制備反應溶液。在96-孔板中，100μl的上清與等體積的反應溶液在各孔中混合并在室溫下孵育30分鐘。然后在fluostaromega微板讀數(shù)儀上在540nm/580nm(激發(fā)/發(fā)射)處測量熒光信號。用約700u/ml的過氧化氫酶來制備姐妹樣品孔(來自牛肝臟，西格瑪-奧德里奇公司目錄號c30)。amplex孔和含過氧化氫酶的amplex孔之間的rlu差異是由于過氧化氫導致的并且通過用于制備樣品溶液的樣品的重量標準化。實施例17：從經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc時間上釋放過氧化氫。根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在25kgy的目標劑量下對樣品進行γ-輻射。來自大的經(jīng)輻射網(wǎng)樣品的子樣品試樣為約2.5cmx約8cm的尺寸。如在微量天平上所測量，各試樣的初始重量為1.5至1.8g。各試樣放置在含約250ml的3x磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(密蘇里州圣路易斯市的西格瑪化學公司，p3813)單獨的8盎司螺旋蓋瓶。瓶蓋被螺旋密封并且放在設置為37℃的加熱循環(huán)水浴中。水浴水位達到或超過各樣品瓶中的水位。在所選的時間段處，移去單獨的樣品瓶并且從該瓶中取出樣品。樣品在新鮮的紙巾上吸干并稱重。然后將緩沖液浸泡的樣品轉移至環(huán)境真空室(無加熱)中并經(jīng)高度真空以去除殘留的水。一旦達到恒定的樣品重量則確定干燥。這在4-8個小時內(nèi)觀察到發(fā)生，雖然樣品通常在真空下保持過夜。一旦干燥，各樣品單獨包裝在具有新鮮干燥劑的不透性屏障包裝中。按照實施例16在樣品上檢測h2o2并且在圖13上報告。實施例17a：從經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc在3個月中釋放過氧化氫。根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在45kgy的目標劑量下對樣品進行γ-輻射。來自大的經(jīng)輻射網(wǎng)樣品的子樣品試樣為約2.5cmx約8cm的尺寸。通過微量天平測量各試樣的初始重量。各試樣放置在含約250ml的3x磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(密蘇里州圣路易斯市的西格瑪化學公司，p3813)單獨的螺旋蓋瓶。瓶蓋被螺旋密封并且放在設置為37℃的加熱循環(huán)水浴中。水浴水位達到或超過各樣品瓶中的水位。在所選的時間段處，移去單獨的樣品瓶并且從該瓶中取出樣品。樣品經(jīng)過干燥。一旦干燥，各樣品單獨包裝在具有新鮮干燥劑的不透性屏障包裝中。為了檢測過氧化氫，按照來自實施例16的稍加修改的方法。通過對測試材料進行稱重，然后以約200mg/ml的樣品重量與緩沖液體積之比的水平放入磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中來制備h2o2的樣品溶液。在室溫下充分混合的條件下并在60分鐘后，回收所得上清的子樣品。制備amplex紅dmso溶液(俄勒岡州尤金市的分子探針公司)反應溶液。在96-孔板中，上述上清與各孔中的dmso反應溶液混合并在37℃下孵育。然后在fluostaromega微板讀數(shù)儀上在540nm/580nm(激發(fā)/發(fā)射)處測量熒光信號。用約100u/ml的過氧化氫酶(來自牛肝臟，西格瑪-奧德里奇公司目錄號c30)來制備姐妹樣品孔。amplex孔與含過氧化氫酶的amplex孔之間的rlu差異是由于過氧化氫導致的。rlu信號通過與校準曲線相關聯(lián)轉化為過氧化氫的絕對濃度，該校準曲線由稀釋的3％過氧化氫母液溶液產(chǎn)生。對于水解的樣品，圖13a中報道了超過3個月檢測到的過氧化氫。實施例17b：聚合物摻混物增強過氧化氫產(chǎn)生根據(jù)美國專利號6,165,217制備由90重量％的2:1-pga/tmc和10重量％的聚二噁烷酮(pdo)(pdo購自勃林格殷格翰公司(boehringeringelheim)，批號76013)組成的聚合物顆粒摻混物。網(wǎng)的樣品在不透空氣的聚合物包裝中密封，該包裝包括干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)。在25kgy的目標劑量下對樣品進行輻射。對于較小的子樣品，按照實施例16測定過氧化氫產(chǎn)生。rlu信號通過與校準曲線相關聯(lián)轉化為過氧化氫的絕對濃度，該校準曲線由稀釋的過氧化氫母液溶液中產(chǎn)生。上述摻混的樣品的信號與之前的來自按照美國專利號6,165,217類似制備的未摻混的僅含2:1-pga/tmc的樣品數(shù)據(jù)相當，雖然其在45kgy的明顯較高的目標劑量下輻射。對于較小的子樣品，按照實施例16測定過氧化氫產(chǎn)生。rlu信號通過與校準曲線相關聯(lián)轉化為過氧化氫的絕對濃度，該校準曲線由稀釋的過氧化氫母液溶液中產(chǎn)生。如圖13b所報告，較低的經(jīng)輻射的摻混物比未摻混的對應物產(chǎn)生明顯較大量的過氧化氫。實施例18：增強的ros，惰性氣氛對比空氣根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)。網(wǎng)的樣品在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包括干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)。在即將封閉包裝之前，通過干燥氮氣吹掃去除包裝內(nèi)的環(huán)境空氣。另一個樣品包裝在封閉之前沒有用空氣吹掃。隨后密封的包裝經(jīng)45kgy的目標劑量下的γ-輻射(加利福尼亞州科羅娜的施潔公司)。在接受以后，去除樣品并且如實施例1所示運行試驗以測定ros信號。通過實施例2所述的測試來測定超氧化物的量。按照條件制備兩個樣品并且報告平均值。如試驗所估計，氮氣氣氛的經(jīng)輻射的2:1-pga/tmc比空氣對應物產(chǎn)生明顯較高的ros(參見圖14)。實施例19：γ處理，eo滅菌的樣品按照美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)并且經(jīng)過目標20kgy的γ輻射(加利福尼亞州科羅娜的施潔公司)并且隨后用環(huán)氧乙烷滅菌(佐治亞州亞特蘭大的滅菌服務公司，ga30336)并且按照實施例1和2測試。按照條件制備兩個樣品并且報告平均值。樣品如圖15所示產(chǎn)生ros，包括如圖6所示的超氧化物，如與空白對照樣品相比在約20分鐘處的較高峰所證實。實施例20：含ros的低表面積(hc'd)實施方式從按照美國專利號4,243,775的材料制備2:1-pga/tmc嵌段共聚物固體試樣并按照本文的實施例6處理?；趬褐频谋P的幾何參數(shù)計算該材料的表面積為約0.002m2/gm，隨后用于ros測定。如圖17所示，根據(jù)本文的實施例1進行ros測定。實施例21：高表面積，靜電紡絲2:1-pga/tmc使用pholasin測試方法測量作為時間的函數(shù)的通過經(jīng)45kgy的γ輻射的靜電紡絲形式的2:1-pga/tmc產(chǎn)生的超氧化物。從含4重量％的2:1-pga/tmc的六氟-2-丙醇(hfip)溶液中制備四層靜電紡絲樣品。使用elmarconslab500靜電紡絲單元從該溶液中織造纖維，之后在120℃下持續(xù)5分鐘至冷卻結晶。通過將2:1-pga/tmc納米纖維的薄層靜電織造在金屬板上來產(chǎn)生第一層。為了增加層厚度，加入額外的溶液并且另外沉積3層靜電紡絲2:1-pga/tmc纖維。所得的樣品由總共四層靜電紡絲組成。纖維直徑的范圍從低于100nm至超過約1.5微米。使用45kgy劑量的e-束(加利福尼亞州科羅娜的施潔公司)對各樣品進行輻射，按照實施例2進行測試并且結果如圖18所示。通過bet測量該材料的比表面積并且發(fā)現(xiàn)為約4.3m2/gm。實施例22：在經(jīng)輻射的材料上檢測單線態(tài)氧根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc。該網(wǎng)在不透空氣/氧的聚合物包裝中密封，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。然后在45kgy的γ目標劑量下對樣品進行γ-輻射。按照實施例3測試經(jīng)輻射的樣品的試樣。如圖19所示證明了信號是由于超氧化物和單線態(tài)氧導致。實施例23：經(jīng)輻射的和未經(jīng)輻射的材料在血管形成上的比較如下制備環(huán)氧乙烷滅菌的、未經(jīng)輻射的半結晶可水解降解的聚合材料(組a)。根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)，在120℃下真空干燥過夜，在不透空氣/氧的聚合物包裝中包裝，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。通常從網(wǎng)上切下1cm的網(wǎng)圓盤，然后重新包裝到不透空氣/氧的聚合物包裝中，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)。為了對試樣進行滅菌，它們被轉移到可透過環(huán)氧乙烷(eo)的包裝中并經(jīng)過充分的環(huán)氧乙烷暴露用于滅菌(30分鐘eo暴露)(猶他州鹽湖城的尼爾森實驗室公司(nelsonlabs))。接收該材料并重新包裝到不透空氣/氧的聚合物包裝中，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)直至需要用于其他用途。如下制備經(jīng)γ輻射的半結晶可水解降解的聚合材料(組b)。根據(jù)美國專利號6,165,217制備2:1-pga/tmc共聚物網(wǎng)，在120℃下真空干燥過夜，在不透空氣/氧的聚合物包裝中包裝，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)以最小化聚合物不受控制的早期水解。通常從網(wǎng)上切下1cm的網(wǎng)圓盤，然后重新包裝到不透空氣/氧的聚合物包裝中，該包裝包含干燥劑包(minipak，紐約州布法羅的multisorb技術公司)。該盤然后經(jīng)過45kgy的(正常)目標γ輻射(加利福尼亞州科羅娜的施潔公司)并且包裝保持未打開直至用于其他用途。出于評價體內(nèi)ros-生成裝置的血管生成效果的目的，選擇apoe-/-小鼠模型，由于其已經(jīng)顯示出與c57-野生型類似物相比受損的血管發(fā)展(couffinhal等，circulation,99,3188-98(1999))，并且成為廣泛使用的用于研究血管生成的臨床前模型(silva等，biomaterials,31(6),1235-41(2010))。使用來自組a和組b的無菌盤作為該研究中的治療組，從而比較相同形式的ros生成材料的效果。來自各治療組的一個盤被皮下植入apoe-/-小鼠和野生型對照的左側背部和右側背部。生命中的時間點為3、7和14天。各時間點專用6只各種類型的小鼠。在處死之后，去除各植入物并且整體固定并轉移至組織學實驗室。每個盤處理三個截面并且用h&e(蘇木精和曙紅)以及cd31抗體染色。然后由有經(jīng)驗的組織學家手工評價各截面在100倍光學放大下植入物邊緣內(nèi)的血管計數(shù)并且通過jmp10.2.2版(北卡羅來納州卡雷的sas研究院有限公司(sasinstitute))分析數(shù)據(jù)。在所有3天的植入物中沒有觀察到血管。在兩種條件和小鼠類型中在7天和14天計算血管。在比較組a中，在7天時發(fā)現(xiàn)apoe-/-小鼠對比野生型小鼠中血管計數(shù)差異不顯著。然而，如下文所證明，這種血管計數(shù)差異在14天時達到統(tǒng)計學上顯著，apoe-/-的血管計數(shù)低于野生型小鼠的血管計數(shù)。jmp10.2.2版(sas研究院有限公司)血管的單向分析見圖21(組a)。平均和標準偏差lsd閾值矩陣(正數(shù)表示一對平均數(shù)是顯著不同的)levene檢驗(組間差異當量，p<0.05顯示差異是不相等的)welch檢驗(方差分析表示相等，使得標準偏差不相等，prob<0.05顯示組在統(tǒng)計學上不相等)在ros-生成組b中，如下文所證明，在7天和14天時apoe-/-和野生型小鼠之間的血管計數(shù)中存在統(tǒng)計學不顯著的差異。這似乎表示在apoe-/-小鼠中存在的ros生成組b材料消除了與野生型小鼠相比的血管計數(shù)中的差異。jmp10.2.2版(sas研究院有限公司)血管的單向分析見圖21(組b)。平均和標準偏差lsd閾值矩陣(正數(shù)表示一對平均數(shù)是顯著不同的)levene檢驗(組間差異當量，p<0.05顯示差異是不相等的)welch檢驗(方差分析表示相等，使得標準偏差不相等，prob<0.05顯示組在統(tǒng)計學上不相等)(組b，7天)(組b，14天)n/an/a雖然本發(fā)明的之前所撰寫的說明書使本領域普通技術人員能夠制備并使用現(xiàn)在所認為的最佳方式，本領域普通技術人員會理解并認同存在本文的具體實施方式、方法和實施例的變化、組合和等同方式。本發(fā)明因此并不限于上述的實施方式、方法和實施例，但是也包含本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的所有實施方式和方法。當前第1頁12