相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2015年2月26日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)62/121,135的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)以引用方式全文并入本文。本發(fā)明涉及包含有機(jī)酸組合的組合物及其用途。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下組合物以及此類組合物用于破壞生物膜的用途，該組合物包含烏頭酸與己二酸或戊二酸及其組合等之中一個(gè)或多個(gè)的組合。
背景技術(shù)：
：有機(jī)酸及其組合已被認(rèn)定用于各種各樣的組合物中，包括用于口腔護(hù)理的組合物。例如，國際公布wo2012/001347描述了包含來自香菇、菊苣和/或樹莓的提取物的口腔健康組合物，以及來源于該提取物的低摩爾質(zhì)量級(jí)分。所述的這些組合物可包含或可補(bǔ)充有下列化合物中的一種或多種：奎尼酸、腺苷、肌苷、反式烏頭酸、順式烏頭酸、草酸、腺苷和琥珀酸。盡管該參考文獻(xiàn)要求保護(hù)其組合物的經(jīng)由若干作用機(jī)理的抗生物膜效應(yīng)，但其并未公開由上述化合物的任何特定組合產(chǎn)生的任何出乎意料的益處。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：申請(qǐng)人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可將某些組合中的有機(jī)酸組合以制備傾向于表現(xiàn)出顯著和出乎意料益處(包括生物膜破壞增加)的組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包含：a)烏頭酸，b)一種或多種選自己二酸、戊二酸及其組合等的酸，以及c)載體。根據(jù)某些其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及破壞生物膜的方法，該方法包括向具有生物膜的表面施用本發(fā)明要求保護(hù)的組合物。根據(jù)某些其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及從表面去除生物膜的方法，該方法包括向具有生物膜的表面施用本發(fā)明要求保護(hù)的組合物。根據(jù)某些其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及減少表面上細(xì)菌附著的方法，該方法包括向該表面施用本發(fā)明要求保護(hù)的組合物。附圖說明圖1為針對(duì)如下制劑的多次處理之后生物膜去除百分比(相對(duì)于水)相對(duì)于細(xì)菌附著減少百分比(相對(duì)于水)的曲線圖，這些制劑含有總濃度為21mm(0.28-0.37％w/w，這取決于戊二酸(ga)與烏頭酸(aa)之比，參見表2)不同比例的ga和aa。具體實(shí)施方式除非另外特別提及，否則本說明書中列出的所有百分比均為固體/活性物質(zhì)的量按重量計(jì)的百分比。如上所提到的，申請(qǐng)人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，包含烏頭酸和一種或多種選自己二酸、戊二酸及其組合的酸這二者的組合的組合物在載體中傾向于表現(xiàn)出優(yōu)于其它有機(jī)酸組合的顯著益處。特別地，在某些實(shí)施方案中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此類組合物在破壞生物膜方面表現(xiàn)出顯著增加。更具體地，如下文另外所述的，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些認(rèn)定的上述酸組合傾向于在(a)生物膜去除百分比和(b)細(xì)菌附著減少百分比兩方面表現(xiàn)出優(yōu)于其它有機(jī)酸組合的顯著增加。申請(qǐng)人提到，如本文所用的“破壞生物膜”是指將生物膜從表面去除、減少表面上細(xì)菌附著或這二者。在本發(fā)明中可使用任何合適的烏頭酸。烏頭酸，還以iupac系統(tǒng)名稱丙-1-烯-1,2,3-三羧酸或歷史名稱枸櫞酸、洋甘菊酸、茜素酸或焦檸檬酸為人們所熟知，是具有化學(xué)式c6h6o6和結(jié)構(gòu)式ho2cch＝c(co2h)ch2co2h并且具有兩種同分異構(gòu)體順式烏頭酸和反式烏頭酸的有機(jī)酸。在某些實(shí)施方案中，使用反式烏頭酸。在其它實(shí)施方案中，使用順式烏頭酸。本文使用的烏頭酸可以是天然的或合成來源的。在某些實(shí)施方案中，烏頭酸是合成來源的。烏頭酸的商購來源包括alfaaesar、fluka、mpbiomedicals、parchemfine&specialtychemicals、sigmaaldrich、spectrumchemicals和tcifinechemicals。在本發(fā)明中可使用任何合適的己二酸和/或戊二酸。己二酸，還以iupac系統(tǒng)名稱己烷二酸為人們所熟知，是具有化學(xué)式c6h10o4和結(jié)構(gòu)式ho2c(ch2)4co2h的有機(jī)酸。戊二酸，還以iupac系統(tǒng)名稱戊烷二酸為人們所熟知，是具有化學(xué)式c5h8o4和結(jié)構(gòu)式ho2c(ch2)3co2h的有機(jī)酸。本文所使用的有機(jī)酸可以是天然的或合成來源的。在某些實(shí)施方案中，所使用的酸是合成來源的。在本發(fā)明的組合物中，可使用任何合適的量和比例的烏頭酸和己二酸和/或戊二酸。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，基于它們各自的pka值，本發(fā)明中所使用的有機(jī)酸在大多數(shù)ph下將與它們相應(yīng)的鹽形式相平衡。因此，本文所述和要求保護(hù)的烏頭酸和己二酸和/或戊二酸的所有量和比例是指特定組合物中呈酸和鹽兩種形式的此類酸的總量。例如，基于組合物總重量計(jì)，包含0.2％w/w己二酸的組合物具有0.2％w/w的呈其酸和鹽形式的組合的固體/活性己二酸的總量?；诮M合物的總重量計(jì)，包含總組合量為1％w/w的己二酸和反式烏頭酸的組合物包含1％w/w的呈其酸和鹽形式的己二酸以及呈其酸和鹽形式的反式烏頭酸的組合固體/活性量。在某些實(shí)施方案中，烏頭酸和己二酸和/或戊二酸在組合物中以有效預(yù)防和破壞口腔中生物膜形成的總組合量存在，并且在該量處組合物是穩(wěn)定的。一般來講，基于組合物的總重量計(jì)(％w/w)，組合物以約0.1至約2重量％的總組合量包含烏頭酸和己二酸和/或戊二酸。在某些實(shí)施方案中，烏頭酸和己二酸和/或戊二酸的總組合量為組合物的約0.1至約1％w/w，或組合物的約0.1至約0.9％w/w，或組合物的約0.1至約0.5％w/w，或組合物的約0.1至約0.3％w/w。在某些實(shí)施方案中，組合物包含總組合量為組合物的約0.13％至約0.89％w/w，或組合物的約0.13％至約0.52％w/w，或組合物的約0.13％至約0.3％w/w的烏頭酸和己二酸和/或戊二酸。一般來講，本發(fā)明的組合物中己二酸和/或戊二酸與烏頭酸之比(己二酸/戊二酸:烏頭酸)為約0.7:1至約40:1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中己二酸和/或戊二酸與烏頭酸之比(己二酸/戊二酸:烏頭酸)為約0.7:1至約17:1或約1:1至約15:1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含總量為約大于約21mm、優(yōu)選約42mm或更大并且比例為約1:1至約15:1的己二酸和烏頭酸。在某些實(shí)施方案中，組合物包含總量為約10.5mm并且比例為約7:1或更大(包括約7:1至約17:1)的己二酸和烏頭酸。以重量百分比計(jì)，本發(fā)明的組合物包含總量為約大于約0.31wt.％、優(yōu)選約0.61wt.％或更大并且比例為約1:1至約15:1的己二酸和烏頭酸。在某些實(shí)施方案中，組合物包含總量為約0.15wt.％并且比例為約7:1或更大(包括約7:1至約17:1)的己二酸和烏頭酸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含總量為約大于約10.5mm、約21mm或更大，優(yōu)選約42mm或更大，并且比例為約1:1至約15:1的戊二酸和烏頭酸。按重量百分比計(jì)，本發(fā)明的組合物包含總量為約大于約0.14wt.％，優(yōu)選約0.28wt.％或更大，優(yōu)選約0.56wt.％或更大并且比例為約1:1至約15:1的戊二酸和烏頭酸。在本發(fā)明的組合物中可使用各種各樣口服可接受的載體中的任一種。載體可以是水性或非水性的。水性載體通常為水，但也可采用水/醇混合物。在某些實(shí)施方案中，將水添加至適量(適量，拉丁語“所需要的”)組合物中。在某些實(shí)施方案中，按組合物的重量計(jì)，水相占約60％至約95％，或約75％至約90％。在某些組合物中，水以約60％至約95％，或約75％至約90％的量存在。另選地，本發(fā)明的組合物可配制成干粉、口香糖、膜、半固體、固體或液體濃縮物形式。在此類實(shí)施方案中，例如，就液體濃縮物或粉末狀制劑而言，在必要時(shí)添加適量的水，或者可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)蒸發(fā)過程去除水以產(chǎn)生干粉形式的組合物。蒸發(fā)或冷凍干燥的形式對(duì)儲(chǔ)存和運(yùn)輸有利。在一些實(shí)施方案中，可向組合物添加醇。在本發(fā)明中可使用由式r3-oh表示的各種醇中的任一種，其中r3為具有2個(gè)碳原子至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。合適的式r3-oh的醇的示例包括乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、以及它們中兩種或更多種的組合等。在某些實(shí)施方案中，醇是乙醇或包含乙醇。在一些實(shí)施方案中，醇可以總組合物的約10.0％v/v或更大，或總組合物的約10.0％至約35.0％v/v，或總組合物的約15.0％至約30.0％v/v的量存在于組合物中，并且可為總組合物的約20.0％至約25.0％v/v。在一些實(shí)施方案中，組合物可包含含量降低的醇。術(shù)語“含量降低的”醇意指以總組合物的體積計(jì)，r3-oh醇的量為約10％v/v或更低，或約5％v/v或更低，或約1.0％v/v或更低，或約0.1％v/v或更低。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不含r3-oh醇。本發(fā)明的組合物的ph優(yōu)選小于7。在某些實(shí)施方案中，組合物的ph為約3至小于7，或約3.5至小于7，或約3.5至約6.5，或約3.5至約5.5，或約3.5至約5。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，組合物的ph可使用緩沖液進(jìn)行調(diào)整或?qū)崿F(xiàn)，該緩沖液的量可以有效地為組合物提供低于7的ph。組合物可任選地包含至少一種ph調(diào)節(jié)劑，在本文中可用的ph調(diào)節(jié)劑包括降低ph的酸化劑、提高ph的堿化劑以及將ph控制在所需范圍內(nèi)的緩沖劑。例如，可包括一種或多種選自酸化劑、堿化劑和緩沖劑的化合物以提供約2至約7的ph，或者在各種實(shí)施方案中，提供約3至約6或約4至約5的ph。可使用任何口服可接受的ph調(diào)節(jié)劑，包括但不限于羧酸和磺酸、酸鹽(例如檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉、蘋果酸一鈉等)、堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、硼酸鹽、硅酸鹽、咪唑以及它們的混合物。一種或多種ph調(diào)節(jié)劑任選以有效地將組合物維持在口服可接受的ph范圍內(nèi)的總量存在。在某些實(shí)施方案中，無機(jī)酸可用作添加到組合物中的緩沖液。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)酸可用作添加到組合物中的緩沖液。適用于本發(fā)明組合物的有機(jī)酸包括但不限于抗壞血酸、山梨酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、苯酚磺酸以及它們的混合物，任選地，有機(jī)酸選自苯甲酸、山梨酸、檸檬酸以及它們的混合物，或者任選地，有機(jī)酸為苯甲酸。一般來講，酸性緩沖液的量在組合物的約0.001％(或約0.001％w/v)至約5.0％(或約5.0％w/v)之間。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)酸緩沖液以組合物的0.001％(或約0.001％w/v)至1.0％w/v(或約1.0％w/v)，或組合物的約0.100％(或約0.100％w/v)至約1.0％(或約1.0％w/v)的量存在。本發(fā)明的組合物還可包含在其中的多種任選成分中的任一種，包括但不限于油性組分、活性成分、附加的表面活性劑、保濕劑、溶劑、風(fēng)味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、ph調(diào)整劑、ph緩沖液等。在本發(fā)明的組合物中可使用多種油性組分中的任一種。油性組分可以包含任一種或多種油，或其它水不溶性或基本上不溶于水的材料，這意味著其在25℃下的水中的溶解度按重量計(jì)小于約1％，或任選地小于約0.1％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的油性組分包含至少一種精油、至少一種風(fēng)味油或它們中兩種或更多種的組合，基本上由或由至少一種精油、至少一種風(fēng)味油或它們中兩種或更多種的組合組成，該至少一種精油即為通常含有揮發(fā)性化合物的植物來源的天然或合成(或它們的組合)濃縮疏水性材料。合適的精油、風(fēng)味油及其量的示例如下所述。在某些實(shí)施方案中，組合物包含油性組分的總量為約0.05％w/w或更高，約0.1％w/w或更高，或約0.2％w/w或更高的油性組分。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含精油。精油是揮發(fā)性芳族油，其可為合成的或可通過蒸餾、壓榨或提取而來源于植物，并且通常攜帶從其獲得的植物的氣味或風(fēng)味?？捎玫木涂商峁┓栏钚?。這些精油中的一些還充當(dāng)風(fēng)味劑?？捎玫木桶ǖ幌抻跈幟嗜?citra)、百里酚、薄荷醇、水楊酸甲酯(冬青油)、桉油腦、香芹酚、樟腦、茴香腦、香芹酮、丁子香酚、異丁子香酚、檸檬烯、奧辛(osimen)、正癸醇、香茅醛、a-salpineol、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、甲基丁子香酚、桉樹腦、芳樟醇、乙內(nèi)酯醇、safrola香草醛、留蘭香油、薄荷油、檸檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甜椒油、月桂油、雪松葉油、龍膽油、馬鞭草烯酮、茴香油、桂花油、苯甲醛、香檸檬油、苦杏仁、氯代百里酚、肉桂醛、香茅油、丁香油、煤焦油、桉樹油、愈創(chuàng)木酚、諸如扁柏油酚的托酚酮衍生物、薰衣草油、芥子油、苯酚、水楊酸苯酯、松油、松針油、黃樟油、穗薰衣草油、蘇合香、百里香油、妥盧香脂、松節(jié)油、丁香油以及它們的組合。在某些實(shí)施方案中，精油選自：百里酚((ch3)2chc6h3(ch3)oh，也稱為異丙基間甲酚)、桉油腦(c10h18o，也稱為桉樹腦)、薄荷醇(ch3c6h9(c3h7)oh，也稱為六氫化百里酚)、水楊酸甲酯(c6h6ohcooch3，也稱為冬青油)、這些化合物中每種的異構(gòu)體以及它們中兩種或更多種的組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有百里酚。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有薄荷醇。在一些實(shí)施方案中，組合物含有所有四種這些精油。在某些實(shí)施方案中，百草酚以組合物的約0.0001％至約0.6％w/v，或約0.005％至約0.07％w/v的量采用。在某些實(shí)施方案中，桉油腦可以組合物的約0.0001％至約0.51％w/v，或約0.0085％至約0.10％w/v的量采用。在某些實(shí)施方案中，薄荷醇以組合物的約0.0001％至約0.25％w/v，或約0.0035％至約0.05％w/v的量采用。在某些實(shí)施方案中，水楊酸甲酯以組合物的約0.0001％至約0.28％w/v，或約0.004％至約0.07％w/v的量采用。在某些實(shí)施方案中，存在于所公開的組合物中的所有此類精油的總量可為組合物的約0.0004％至約1.64％w/v，或約0.0165％至約0.49％w/v。在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明的漱口液組合物中可存在提供氟化物的化合物。這些化合物可微溶于水或可完全溶于水，并且其特征在于其在水中釋放氟離子或含氟離子的能力。典型的提供氟化物的化合物是無機(jī)氟化鹽諸如可溶性堿金屬鹽、堿土金屬鹽和重金屬鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化銅、氟化鋅、氟化錫、氟化亞錫、氟化鋇、六氟硅酸鈉、六氟硅酸銨、氟鋯酸鈉、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鋁和二氟磷酸鋁以及氟化焦磷酸鈉鈣。還可使用氟化胺類，諸如n'-十八烷基三亞甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氫氟化物和9-十八烯胺-氫氟化物)。在某些實(shí)施方案中，提供氟化物的化合物通常以足以釋放按組合物的重量計(jì)至多約5％、或約0.001％至約2％、或約0.005％至約1.5％的氟化物的量存在。在某些實(shí)施方案中，可以將靈敏度降低劑，諸如組合物的約0.1％至約5.0％w/v的量的硝酸鹽和草酸鹽的鉀鹽摻入本發(fā)明中。其它鉀釋放化合物也是可行的(例如kcl)。高濃度的磷酸鈣還可提供一些附加的靈敏度減輕效果。這些試劑據(jù)信通過在牙齒表面上形成封閉表面的礦物沉積或通過為牙齒內(nèi)的神經(jīng)提供鉀以使神經(jīng)去極化來發(fā)揮作用。關(guān)于合適的靈敏度降低劑的更詳細(xì)的討論可以參見授予hodosh的us2006/0013778和授予markowitz等人的美國專利6,416,745，所述專利均以引用方式全文并入本文。在某些實(shí)施方案中，具有抗牙結(jié)石益處的化合物(例如各種羧酸鹽、聚天冬氨酸等)可并入本發(fā)明中。也可用作抗牙結(jié)石劑的是陰離子聚合物型多羧酸鹽。此類材料是本領(lǐng)域所熟知的，以它們的游離酸形式或者部分中和的或優(yōu)選完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀，并且優(yōu)選鈉)鹽或銨鹽的形式采用。優(yōu)選的是分子量(m.w.)為約30,000至約1,000,000的馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的烯鍵式不飽和單體優(yōu)選甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的以重量計(jì)1:4至4:1的共聚物。這些共聚物是可購得的，例如作為gafchemicalscorporation的gantrez25an139(m.w.500,000)、an119(m.w.250,000)，并且優(yōu)選s-97藥品等級(jí)(m.w.70,000)購得。另外的抗牙結(jié)石劑可選自：多磷酸酯(包括焦磷酸酯)及其鹽；聚氨基丙磺酸(amps)及其鹽；聚烯烴磺酸酯及其鹽；聚乙烯基磷酸酯及其鹽；聚烯烴磷酸酯及其鹽；二膦酸酯及其鹽；膦?；榛人峒捌潲}；聚膦酸酯及其鹽；聚乙烯基膦酸酯及其鹽；聚烯烴膦酸酯及其鹽；多肽；以及它們的混合物；羧基取代的聚合物；以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽是堿金屬鹽或銨鹽。多磷酸鹽通常用作其全部或部分中和的水溶性堿金屬鹽，諸如鉀鹽、鈉鹽、銨鹽以及它們的混合物。無機(jī)多磷酸鹽包括堿金屬(例如鈉)三聚磷酸鹽、四聚磷酸堿金屬鹽、二酸二烷基金屬(例如二鈉)鹽、一元酸三烷基金屬(例如三鈉)鹽、磷酸氫鉀、磷酸氫鈉和六偏磷酸堿金屬(例如鈉)鹽、以及它們的混合物。大于四聚磷酸鹽的多磷酸鹽通常作為無定形玻璃狀材料發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，多磷酸鹽是由fmccorporation制造的多磷酸鹽以及它們的混合物，其商業(yè)上稱為sodaphos(n≈6)、hexaphos(n≈13)和glassh(n≈21，六偏磷酸鈉)?？捎糜诒景l(fā)明的焦磷酸鹽包括焦磷酸堿金屬鹽、焦磷酸二鉀、焦磷酸三鉀、焦磷酸鉀或焦磷酸鈉、二堿金屬焦磷酸鹽、四堿金屬焦磷酸鹽以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，焦磷酸鹽選自：焦磷酸三鈉、焦磷酸二氫二鈉(na2h2p2o7)、焦磷酸二鉀、焦磷酸四鈉(na4p2o7)、焦磷酸四鉀(k4p2o7)以及它們的混合物。聚烯烴磺酸酯包括其中烯烴基團(tuán)含有2個(gè)或更多個(gè)碳原子的那些，以及它們的鹽。聚烯烴膦酸酯包括其中烯烴基團(tuán)含有2個(gè)或更多個(gè)碳原子的那些。聚乙烯基膦酸酯包括聚乙烯基膦酸。二膦酸酯及其鹽包括：氮雜環(huán)烷-2,2-二膦酸及其鹽、氮雜環(huán)烷-2,2-二膦酸的離子及其鹽、氮雜環(huán)己烷-2,2-二膦酸、氮雜環(huán)戊烷-2,2-二膦酸、n-甲基-氮雜環(huán)戊烷-2,3-二膦酸、ehdp(乙烷-1-羥基-1,1,-二膦酸)、ahp(氮雜環(huán)庚烷-2,2-二膦酸)、乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸、二氯甲烷-二膦酸酯等。膦酰烷基羧酸或其堿金屬鹽包括ppta(膦酰丙烷三羧酸)、pbta(膦酰基丁烷-1,2,4-三羧酸)，各自為酸或堿金屬鹽。聚烯烴磷酸酯包括其中烯烴基團(tuán)含有2個(gè)或更多個(gè)碳原子的那些。多肽包括聚天冬氨酸和聚谷氨酸。在某些實(shí)施方案中，可添加鋅鹽諸如氯化鋅、乙酸鋅或檸檬酸鋅作為“消毒清潔”感覺的收斂劑、作為呼吸保護(hù)增強(qiáng)劑或作為抗牙結(jié)石劑，用量為組合物的約0.0025％w/v至約0.75％w/v。在本發(fā)明中可以使用多種附加的表面活性劑中的任一種。合適的表面活性劑可包括陰離子、非離子、陽離子、兩性、兩性離子表面活性劑以及它們中兩種或更多種的組合。合適的表面活性劑的示例公開于例如授予fevola等人的美國專利7,417,020，其全文以引用方式并入本文。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含非離子表面活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，各種一種或多種非離子表面活性劑中的任一種包括但不限于通過烯化氧基團(tuán)(親水性質(zhì))與在本質(zhì)上是脂族或烷基-芳族的有機(jī)疏水性化合物的縮合產(chǎn)生的化合物。合適的非離子表面活性劑的示例包括但不限于烷基多葡糖苷；烷基葡萄糖胺，嵌段共聚物諸如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚物，例如泊洛沙姆；乙氧基化的氫化蓖麻油，例如可以商品名croduret(crodainc.,edison,nj)商購獲得；烷基聚環(huán)氧乙烷，例如聚山梨酸酯，和/或；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物；來源于環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物縮合的產(chǎn)物；脂肪醇的環(huán)氧乙烷縮合物；長鏈?zhǔn)灏费趸?；長鏈?zhǔn)屐⒀趸铮婚L鏈二烷基亞砜；以及它們的混合物。示例性非離子表面活性劑選自稱為聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物的基團(tuán)。此類共聚物在商業(yè)上已知為泊洛沙姆，并且以具有不同含量的環(huán)氧乙烷的結(jié)構(gòu)和分子量的廣泛范圍生產(chǎn)。這些非離子泊洛沙姆是無毒的并且作為直接食品添加劑是可接受的。它們穩(wěn)定且容易分散在水性體系中，并且與各種制劑和口服制備劑的其它成分相容。這些表面活性劑應(yīng)具有介于約10和約30之間，并且優(yōu)選地介于約10和約25之間的hlb(親水-親脂平衡)。舉例來說，可用于本發(fā)明的非離子表面活性劑包括鑒定為泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407以及它們中兩個(gè)或更多個(gè)的組合的泊洛沙姆。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包含泊洛沙姆407。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)的組合物包含小于約9％的非離子表面活性劑，小于5％、或小于1.5％、或小于1％、或小于0.8、小于0.5％、小于0.4％、或小于.3％的非離子表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不含非離子表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還含有至少一種烷基硫酸鹽表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，合適的烷基硫酸鹽表面活性劑包括但不限于用合適的堿性鹽諸如碳酸鈉或氫氧化鈉以及它們的混合物中和的硫酸化的c8至c18偶數(shù)碳鏈長度的醇，任選硫酸化的c10至c16偶數(shù)碳鏈長度的醇，使得烷基硫酸鹽表面活性劑具有偶數(shù)c8至c18鏈長度，任選偶數(shù)c10至c16鏈長度。在某些實(shí)施方案中，烷基硫酸鹽選自：月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鹽以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，使用可商購獲得的烷基硫酸鹽混合物?？缮藤彨@得的月桂基硫酸鈉(sls)中根據(jù)烷基鏈長度來劃分的烷基磺酸鹽的典型百分比如下：在某些實(shí)施方案中，烷基硫酸鹽表面活性劑以組合物的約0.001％至約6.0％w/v，或任選地約0.1％至約0.5％w/v存在于組合物中。另一種合適的表面活性劑選自肌氨酸鹽表面活性劑、羥乙基磺酸鹽表面活性劑和?；撬猁}表面活性劑的表面活性劑。優(yōu)選用于本文的是這些表面活性劑的堿金屬或銨鹽，諸如以下項(xiàng)的鈉鹽和鉀鹽：月桂酰肌氨酸鹽、肉豆蔻酰肌氨酸鹽、棕櫚酰肌氨酸鹽、硬脂酰肌氨酸鹽和油酰肌氨酸鹽。按總組合物的重量計(jì)，肌氨酸鹽表面活性劑可以約0.1％至約2.5％，或約0.5％至約2％存在于本發(fā)明的組合物中。可用于本發(fā)明的兩性離子合成表面活性劑包括脂族季銨、膦和锍化合物的衍生物，其中脂族基團(tuán)可為直鏈或支鏈的，并且其中脂族取代基之一含有約8至18個(gè)碳原子，并且一者含有陰離子水增溶性基團(tuán)，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根?？捎糜诒景l(fā)明的兩性表面活性劑包括但不限于脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基團(tuán)可為直鏈或支鏈的，并且其中脂族取代基之一含有約8至約18個(gè)碳原子，并且一者含有陰離子水增溶性基團(tuán)，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合適的兩性表面活性劑的示例包括但不限于烷基亞氨基-二丙酸鹽、烷基兩性甘氨酸鹽(一甘氨酸鹽或二甘氨酸鹽)、烷基兩性丙酸鹽(一丙酸鹽或二丙酸鹽)、烷基兩性乙酸鹽(一乙酸鹽或二乙酸鹽)、n-烷基3-氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸鹽、磷酰化的咪唑啉、烷基甜菜堿、烷基酰胺基甜菜堿、烷基酰胺丙基甜菜堿、烷基磺基甜菜堿、烷基酰胺基磺基甜菜堿以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，兩性表面活性劑選自：烷基酰胺丙基甜菜堿、兩性乙酸鹽諸如二羥基乙酰乙酸鈉及它們的混合物。也可采用任何上述表面活性劑的混合物。陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑的更詳細(xì)的討論可參見授予lennon的美國專利7,087,650；授予martin等人的美國專利7,084,104；授予sekiguchi等人的美國專利5,190,747；和授予gieske等人的美國專利4,051,234，這些專利中的每個(gè)全文以引用方式并入本文。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)的組合物包含小于約9％的兩性表面活性劑，小于5％、或小于1.5％、或小于1％、或小于0.8、小于0.5％、小于0.4％或小于.3％的兩性表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不含兩性表面活性劑?？蓪⒏郊拥谋砻婊钚詣┡c烷基硫酸鹽表面活性劑一起添加以幫助精油的溶解，前提條件是此類表面活性劑不會(huì)影響精油的生物利用率。合適的示例包括附加的陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑以及它們的混合物。然而，在某些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的漱口液的總表面活性劑濃度(包括單獨(dú)的或與其它表面活性劑組合的烷基硫酸鹽表面活性劑)不應(yīng)超過或應(yīng)為按組合物的重量計(jì)約9％或更少，任選地，總表面活性劑濃度應(yīng)為約5％或更少，任選地約1％或更少，任選地約0.5％或更少w/w％的活性表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，也將糖醇(濕潤劑)添加到本發(fā)明的口腔組合物中。一種或多種糖醇溶劑可選自常規(guī)用于口腔用產(chǎn)物和可攝入產(chǎn)物中的那些多羥基官能團(tuán)化合物。在某些實(shí)施方案中，一種或多種糖醇應(yīng)該是一種或多種非代謝性糖醇和一種或多種非發(fā)酵性糖醇。在具體的實(shí)施方案中，糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、衛(wèi)矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤蘚醇以及它們的混合物。任選地，糖醇選自山梨醇和木糖醇或它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，糖醇是山梨醇。在某些實(shí)施方案中，添加用于有效幫助漱口液或其它成分分散或溶解的一種或多種糖醇的總量應(yīng)不超過總組合物的約50％w/?；蛘撸谴嫉目偭繎?yīng)不超過總組合物的約30％w/v?；蛘?，糖醇的總量應(yīng)不超過總組合物的25％w/v。糖醇的量可為總組合物的約1.0％至約24％w/v，或約1.5％至約22％w/v，或約2.5％至約20％w/v。在某些實(shí)施方案中，將多元醇溶劑添加到組合物中。多元醇溶劑包含多元醇或多羥基醇，所述多元醇或多羥基醇選自多羥基烷烴(諸如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1,3-丙二醇)；多羥基烷烴酯(雙丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亞烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，多元醇溶劑可以組合物的0％至約40％w/v，或約0.5％至約20％w/v，或約1.0％至約10％w/v的量存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有約11或更低的ph。在一些實(shí)施方案中，組合物具有約3至約7、或約3.5至約6.5、或約3.5至約5.0的ph。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，組合物的ph可以使用緩沖液進(jìn)行調(diào)整或維持，該緩沖液的量可有效地為組合物提供處于11或低于11的ph。組合物可任選地包含至少一種ph調(diào)節(jié)劑，在本文中有用的調(diào)節(jié)劑包括降低ph的酸化劑、提高ph的堿化劑以及將ph維持在所需范圍內(nèi)的緩沖劑。例如，可以包括一種或多種選自酸化劑、堿化劑和緩沖劑的化合物以提供約2至約7的ph，或者在各種實(shí)施方案中提供約3至約6，或約4至約5的ph?？墒褂萌魏慰诜山邮艿膒h調(diào)節(jié)劑，包括但不限于鹽酸、羧酸和磺酸、酸鹽(例如檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉、蘋果酸一鈉等)、堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、硼酸鹽、硅酸鹽、咪唑以及它們的混合物。一種或多種ph調(diào)節(jié)劑任選以有效地將組合物維持在口服可接受的ph范圍內(nèi)的總量存在。在某些實(shí)施方案中，無機(jī)酸可用作添加到組合物中的緩沖液。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)酸可用作添加到組合物中的緩沖液。適用于本發(fā)明組合物的有機(jī)酸包括但不限于抗壞血酸、山梨酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、苯酚磺酸以及它們的混合物，任選地，有機(jī)酸選自苯甲酸、山梨酸、檸檬酸以及它們的混合物，或者任選地，有機(jī)酸為苯甲酸。通常緩沖化合物的量為組合物的約0.001％至約20.0％。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)酸緩沖液以組合物的約0.001％至約10％w/v，或組合物的約0.01％至約1％w/v的量存在。在某些實(shí)施方案中，可添加附加的現(xiàn)有技術(shù)的漱口水和漱口液中的常規(guī)組分。然而某些含醇漱口液具有約7.0的ph，降低醇水平可能需要添加附加的酸性防腐劑，例如山梨酸或苯甲酸，這降低了ph水平。那么需要緩沖液體系來將組合物的ph控制在最佳水平。這一般是通過添加弱酸及其鹽或弱堿及其鹽來實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)可用的體系為量為組合物的0.01％(或約0.01％w/v)至1.0％w/v(或約1.0％w/v)的苯甲酸鈉和苯甲酸，以及量為組合物的0.001％(或約0.001％w/v)至1.0％w/v(或約1.0％w/v)的檸檬酸鈉和檸檬酸、按組合物的重量計(jì)量為0.01％(或約0.01％)至1.0％(或約1.0％)的磷酸和磷酸鈉/鉀。在某些實(shí)施方案中，將緩沖液以可將ph維持在3.0(或約3.0)至8.0(或約8.0)、任選3.5(或約3.5)至6.5(或約6.5)、任選3.5(或約3.5)至5.0(或約5.0)的水平的量摻入。附加的緩沖劑包括堿金屬氫氧化物、氫氧化銨、有機(jī)銨化合物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑以及它們的混合物。具體的緩沖劑包括磷酸一鈉、磷酸三鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉。為了更好的味道，可以約0.0001％w/v至約1.0％w/v的量添加甜味劑，諸如天冬甜素、糖精鈉(糖精)、三氯蔗糖、甜菊糖、乙酰舒泛鉀等。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，甜味劑包括三氯蔗糖。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含風(fēng)味劑或香料以調(diào)節(jié)或放大組合物的味道，或者減少或掩蓋諸如百里酚的成分的尖銳的“刺激”或“灼燒”。可摻入的合適的風(fēng)味劑包括但不限于風(fēng)味油，諸如茴香油、茴香腦、芐醇、留蘭香油、柑橘油、香草醛等?？梢該饺肫渌L(fēng)味劑諸如柑橘油、香草醛等以提供進(jìn)一步的味道變化。在這些實(shí)施方案中，添加到組合物中的風(fēng)味油的量可為總組合物的約0.001％至約5％w/v，或約0.01％至約0.3％w/v。取決于所需的具體味道和口感，所采用的具體風(fēng)味劑或香料以及其它改善味道的成分將有所變化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可選擇和定制這些類型的成分來提供所需的結(jié)果。在某些實(shí)施方案中，可使用可接受地認(rèn)可的食品染料來為本發(fā)明的組合物提供令人愉快的顏色。這些可選自但不限于一系列可接受的食品染料。適用于該目的的染料包括fd&c黃色5號(hào)、fd&c黃色10號(hào)、fd&c藍(lán)色1號(hào)和fd&c綠色3號(hào)。這些物質(zhì)以常規(guī)量添加，通常各個(gè)量為組合物的約0.00001％w/v至約0.0008％w/v，或約0.000035％w/v至約0.0005％w/v。本發(fā)明的液體或漱口液組合物可使用其它常規(guī)的成分，包括本領(lǐng)域已知和使用的那些。此類成分的示例包括增稠劑、懸浮劑和軟化劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的增稠劑和懸浮劑可參見授予pullen等人的美國專利5,328,682，其全部內(nèi)容全文以引用方式并入本文。在某些實(shí)施方案中，這些物質(zhì)以組合物的約0.1％w/v至約0.6％w/v，或約0.5％w/v的量摻入。在一些實(shí)施方案中，可向組合物添加抗微生物防腐劑?？墒褂玫囊恍┛刮⑸锓栏瘎┌ǖ幌抻陉栯x子抗菌劑，諸如苯甲酸鈉、聚季銨鹽聚陽離子聚合物(即聚季銨鹽-42：聚[氧乙烯(二甲基亞氨基)乙烯(二甲基亞氨基)二氯乙烯])、季銨鹽或季銨化合物、對(duì)羥基苯甲酸酯(即對(duì)羥基苯甲酸酯或?qū)αu基苯甲酸的酯)、羥基苯乙酮、1,2-己二醇、辛?；叶?、洗必泰、雙胍啶、海克替啶、苯扎氯銨、溴化度米芬、氯化十六烷基吡啶(cpc)、氯化十四烷基吡啶(tpc)、氯化n-十四烷基-4-乙基吡啶(tdepc)、奧替尼啶、雙雙胍、鋅或亞錫離子劑、葡萄柚提取物以及它們的混合物。其它抗菌和抗微生物劑包括但不限于：5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，通常稱為三氯生；8-羥基喹啉及其鹽、銅ii化合物，包括但不限于氯化銅(ii)、硫酸銅(ii)、乙酸銅(ii)、氟化銅(ii)和氫氧化銅(ii)；鄰苯二甲酸及其鹽，包括但不限于在美國專利4,994,262中公開的那些，包括鄰苯二甲酸鎂一鉀；血緣堿；水楊酰苯胺；碘；磺酰胺類；酚類；地莫匹醇、辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；煙酸制備劑；制霉菌素；蘋果提取物；百里香油；百里酚；抗生素諸如奧格門汀、阿莫西林、四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素、氯化十六烷基吡啶和克林霉素；上述類似物和鹽類；水楊酸甲酯；過氧化氫；亞氯酸金屬鹽；吡咯烷酮乙基椰油酰精氨酸酯；月桂酰乙基精氨酸一氯水合物；以及所有上述的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含酚類抗微生物化合物及其混合物。按口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)，抗微生物組分以約0.001％至約20％的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)，抗微生物劑通常占約0.1％至約5％。其它抗菌劑可為堿性氨基酸和鹽。其它實(shí)施方案可包含精氨酸。在某些實(shí)施方案中，組合物可包括增白劑、氧化劑、抗炎劑、螯合試劑、磨料、它們的組合等。在本發(fā)明的組合物中可包含增白劑作為活性物質(zhì)。適用于增白的活性物質(zhì)選自：堿金屬和堿土金屬過氧化物、金屬亞氯酸鹽、多磷酸鹽、包括一水合物和四水合物的過硼酸鹽、過磷酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸和過硫酸鹽諸如過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉和過硫酸鋰銨、以及它們的組合。合適的過氧化物化合物包括過氧化氫、過氧化脲、過氧化鈣、過氧化碳酰胺、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鍶以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，過氧化物化合物是過氧化碳酰胺。合適的金屬亞氯酸鹽包括亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。另外的增白活性物質(zhì)可以是次氯酸鹽和二氧化氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，過碳酸鹽是過碳酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，過硫酸鹽是過硫酸氫鉀。這些物質(zhì)的含量分別取決于分子能夠提供漂白污漬的可用的氧或氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，按口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)，增白劑可以約0.01％至約40％的含量存在，在另一個(gè)實(shí)施方案中以約0.1％至約20％的含量存在，在另一實(shí)施方案中以約0.5％至約10％的含量存在，在另一個(gè)實(shí)施方案中以約4％至約7％的含量存在。本發(fā)明的組合物可含有氧化劑，諸如過氧化物源。過氧化物源可包含過氧化氫、過氧化鈣、過氧化碳酰胺或它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，過氧化物源是過氧化氫。其它過氧化物活性物質(zhì)可包括當(dāng)與水混合時(shí)產(chǎn)生過氧化氫的那些，諸如過碳酸鹽，例如過碳酸鈉。在某些實(shí)施方案中，過氧化物源可與亞錫離子源處于相同的相中。在一些實(shí)施方案中，按口腔組合物的重量計(jì)，組合物包含約0.01％至約20％的過氧化物源，在其它實(shí)施方案中包含約0.1％至約5％的過氧化物源，在某些實(shí)施方案中包含約0.2％至約3％的過氧化物源，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中包含約0.3％至約2.0％的過氧化物源。過氧化物源可提供為游離離子、鹽、絡(luò)合的或包封的。期望組合物中的過氧化物是穩(wěn)定的。過氧化物可提供沾污方面的減少，如通過循環(huán)污漬測(cè)試或其它相關(guān)方法測(cè)量的。在本發(fā)明的組合物中還可存在抗炎劑。此類試劑可包括但不限于非甾體抗炎(nsaid)劑、奧卡胺、水楊酸鹽、丙酸、乙酸和茴香酸鹽。此類nsaid包括但不限于酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非諾洛芬、吡羅昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氟尼柳胺、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氧保生素、保泰松和對(duì)乙酰氨基酚。nsaid諸如酮咯酸的用途在美國專利5,626,838中要求保護(hù)。其中公開了通過向口腔或口咽局部給藥有效量的nsaid來預(yù)防和/或治療口腔或口咽的初級(jí)和再生鱗狀細(xì)胞癌的方法。合適的甾族抗炎劑包括皮質(zhì)類固醇，諸如氟西泮和氫化可的松。本發(fā)明的組合物可任選地含有螯合試劑，也稱為螯合劑或多價(jià)螯合劑，其中的許多也具有抗牙結(jié)石活性或牙齒親和活性。在口腔護(hù)理產(chǎn)品中使用螯合試劑對(duì)于其對(duì)絡(luò)合鈣的能力是有利的，諸如在細(xì)菌的細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的。螯合試劑還可以通過從鈣橋中去除鈣來破壞牙斑，這有助于保持該生物質(zhì)完整。螯合試劑還具有與金屬離子復(fù)合的能力，從而有助于防止其對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性或外觀的不利影響。離子諸如鐵或銅的螯合有助于延緩成品的氧化劣化。此外，螯合劑原則上可以通過結(jié)合到牙齒表面來去除污漬，從而排除著色體或染料。這些螯合劑的保留也可防止由于牙齒表面上著色體的結(jié)合位點(diǎn)的破壞而引起的污漬。因此，螯合劑可有助于幫助減少污漬和改善清潔。螯合劑可有助于改進(jìn)清潔，因?yàn)槿廴诙趸韬湍チ弦詸C(jī)械機(jī)制進(jìn)行清潔，而螯合劑可有助于提供化學(xué)清潔。由于熔融二氧化硅是良好的機(jī)械清潔劑，因此可去除更多的污漬，因此可期望螯合劑容納污漬、使污漬懸浮或與污漬絡(luò)合，因此污漬不能重新沾污牙齒表面。另外，螯合劑可涂覆牙齒的表面以幫助防止新的污漬。可期望將螯合劑添加至含有陽離子抗菌劑的制劑。可期望將螯合劑添加到含亞錫的制劑。螯合劑能夠幫助穩(wěn)定亞錫，并保持較高量的生物可利用的亞錫。螯合劑可用于ph高于約4.0的亞錫制劑中。在一些制劑中，亞錫可以是穩(wěn)定的而不需要螯合劑，因?yàn)榕c沉淀二氧化硅相比，亞錫酸與熔融二氧化硅一起更穩(wěn)定。合適的螯合試劑包括可溶性磷酸鹽化合物，諸如植酸鹽和具有兩個(gè)或更多個(gè)磷酸基團(tuán)的線性多磷酸鹽，包括三聚磷酸鹽、四聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽等。優(yōu)選的多磷酸鹽是具有磷酸鹽基團(tuán)數(shù)目為n的那些，n平均為約6至約21，諸如商業(yè)上稱為sodaphos(n≈6)、hexaphos(n≈13)和glassh(n≈21)的那些。除了多磷酸鹽之外或代替多磷酸鹽，可使用其它多磷酸化化合物，特別是多磷酸化肌醇化合物，諸如植酸、肌醇五(磷酸二氫酯)；肌醇四(磷酸二氫)酯，肌醇三(磷酸二氫酯)及其堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽。本文優(yōu)選的是植酸，也稱為肌醇1,2,3,4,5,6-六(磷酸二氫鹽)或肌醇六磷酸及其堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽。在本文，術(shù)語“植酸鹽”包括植酸及其鹽以及其它多磷酸化肌醇化合物。組合物中螯合試劑的量將取決于所使用的螯合試劑，并且通常將為至少約0.1％至約20％，優(yōu)選約0.5％至約10％，并且更優(yōu)選約1.0％至約7％。在本文中由于其結(jié)合、溶解和輸送鈣的能力而可用的其它磷酸鹽化合物是上述可用作牙齒親和劑(包括有機(jī)磷酸酯單酯、二酯或三酯)的表面活性有機(jī)磷酸酯化合物。具有用于控制牙斑、結(jié)石和污漬的螯合性質(zhì)的其它合適的試劑包括在授予widder等人的美國專利3,678,154、授予white,jr.的美國專利5,338,537以及授予zerby等人的美國專利5,451中所述的聚膦酸酯；在授予francis的美國專利3,737,533中所述的羰基二膦酸鹽；在于1989年7月11日授予pyrz等人的美國專利4,847,070和于1987年4月28日授予benedict等人的美國專利4,661,341中所述的丙烯酸聚合物或共聚物；在于1988年10月4日授予pera的美國專利4,775,525中所述的藻酸鈉；在授予pink等人的gb741,315、wo99/12517和美國專利5,538,714中所述的聚乙烯吡咯烷酮；以及在授予venema等人的美國專利5,670,138和授予lioncorporation的日本公布2000-0633250中所述的乙烯基吡咯烷酮與羧酸鹽的共聚物。適用于本發(fā)明的其它螯合試劑是陰離子聚合的多羧酸酯。此類材料是本領(lǐng)域所熟知的，以它們的游離酸形式或者部分中和的或優(yōu)選完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀，優(yōu)選鈉)鹽或銨鹽的形式采用。示例為分子量(m.w.)為約30,000至約1,000,000的馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的烯鍵式不飽和單體(優(yōu)選甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的1:4至4:1的共聚物。這些共聚物是可購得的，例如作為gafchemicalscorporation的an139(m.w.500,000)、an119(m.w.250,000)、以及s-97藥品等級(jí)(m.w.70,000)購得。其它有效的聚合的多羧酸酯包括馬來酸酐與丙烯酸乙酯的1:1共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯，后者可例如作為monsantoemano.1103，mw10,000和emagrade61購得，以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯的1:1共聚物、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或n-乙烯基-2-吡咯烷酮。另外的有效的聚合的多羧酸酯公開于1979年2月6日授權(quán)于gaffar的美國專利4,138,477和1980年1月15日授權(quán)于gaffar等人的美國專利4,183,914中，并且包括馬來酸酐與苯乙烯的共聚物、異丁烯或乙基乙烯基醚；聚丙烯酸、聚賴氨酸和聚馬來酸；以及作為uniroyalnd-2購得的m.w.低至1,000的磺基丙烯酸低聚物。其它合適的螯合劑包括在授予smitherman的美國專利5,015,467以及皆授予lukacovic的美國專利5,849,271和5,622,689中描述的多元羧酸及其鹽；諸如酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、蘋果酸、琥珀酸、二琥珀酸以及它們的鹽，諸如葡糖酸鈉或葡糖酸鉀和檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；檸檬酸/堿金屬檸檬酸鹽組合；酒石酸二鈉；酒石酸二鉀；酒石酸鈉；酒石酸氫鈉；酒石酸氫鉀；酒石酸鈉單琥珀酸鈉、酒石酸二琥珀酸鉀以及它們的混合物的酸或鹽形式。在一些實(shí)施方案中，可存在螯合試劑的混合物或組合。用于本發(fā)明的合適的磨料可包括但不限于：珍珠巖、二氧化硅諸如砂或石英、磨砂玻璃、碳化硅、鈦鐵礦(fetio3)、氧化鋯、硅酸鋯、黃玉、tio2、沉淀的石灰、白堊粉、浮石粉、滑石粉、高嶺土、硅藻土、氧化鋁、硅酸鹽、正磷酸鋅、碳酸氫鈉(小蘇打)、塑料顆粒、氧化鋁、水合氧化鋁、碳酸鈣、焦磷酸鈣以及它們的混合物。二氧化硅磨料可以是包括硅藻土的天然無定形二氧化硅；或合成無定形二氧化硅，諸如沉淀二氧化硅；或硅膠，諸如二氧化硅干凝膠；或它們的混合物。一般來講，根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，適用于本發(fā)明組合物的磨料的量將根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，以提供可接受的清潔和拋光水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含磨料。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含二氧化硅磨料。在一個(gè)實(shí)施方案中，二氧化硅磨料以.001wt.％至30wt.％的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，二氧化硅磨料以1wt.％至15wt.％的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，二氧化硅磨料以4wt.％至10wt.％的量存在其它可用的口腔護(hù)理活性物質(zhì)和/或非活性成分及其另外的示例可見于授予majeti等人的美國專利6,682,722和授予nair等人的美國專利6,121,315，上述專利中的每個(gè)全文以引用方式并入本文。本發(fā)明的組合物可以根據(jù)本文所公開和本領(lǐng)域已知的多種方法中的任一種來制備。一般來講，所述組合物可通過以下步驟制備：在合適的容器中組合所需組分，然后在任何本領(lǐng)域熟知的常規(guī)混合裝置諸如機(jī)械攪拌螺旋槳、槳等將它們?cè)诃h(huán)境條件下混合。本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療哺乳動(dòng)物體的各種方法，特別是用于破壞口腔表面上的生物膜。根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明包括通過使包含生物膜的表面與本發(fā)明的組合物接觸來破壞表面上的生物膜。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過使包含生物膜的表面與本發(fā)明的組合物接觸來將生物膜從表面去除。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過使表面與本發(fā)明的組合物接觸來減少表面上細(xì)菌附著?？筛鶕?jù)本發(fā)明的方法接觸口腔的任何合適的表面，包括一個(gè)或多個(gè)選自下列的表面：一個(gè)或多個(gè)牙齒的表面、牙齦的表面、它們中兩個(gè)或更多個(gè)的組合等。在上述方法的每個(gè)中，受權(quán)利要求保護(hù)的方法的組合物可通過多種方法中的任一種引入待接觸的表面。在某些實(shí)施方案中，將組合物引入到口腔中并由使用者將作為漱口水或漱口液施用于該表面。在某些實(shí)施方案中，將組合物引入到口腔中并在用于清潔牙齒的制品例如牙刷上作為牙膏施用于該表面。本發(fā)明的組合物可另外經(jīng)由口引入并作為口香糖、錠劑、可溶性條帶等施用于該表面。此外，本發(fā)明方法的接觸步驟可包括使該表面與組合物接觸任何合適量的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，接觸步驟包括使該表面接觸少于三十秒。在某些實(shí)施方案中，接觸步驟包括使該表面與組合物接觸持續(xù)達(dá)30秒或更長時(shí)間，例如持續(xù)達(dá)約30秒、持續(xù)達(dá)約40秒、持續(xù)達(dá)約一分鐘或持續(xù)達(dá)大于一分鐘。實(shí)施例：實(shí)施例1：探索己二酸或草酸和反式烏頭酸的不同比例和濃度范圍。己二酸、戊二酸、丙二酸和反式烏頭酸被配制成全口漱口制劑，并且其濃度和比例系統(tǒng)性地變化。表1示出了每種制劑的量和材料。表1所示制劑中使用的己二酸、戊二酸和丙二酸加反式烏頭酸的總濃度分別為10.5mm、21mm和42mm，即在0.14％w/w與0.73％w/w之間。通過將水溶性組分溶解于水中來制備這些制劑，該水溶性組分包括己二酸、戊二酸或丙二酸、反式烏頭酸、泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉、糖精、三氯蔗糖、山梨醇和fd&c綠色3號(hào)。另外，將所有的非水溶性組分溶解于丙二醇中，該非水溶性組分包括薄荷醇、百里酚、桉油腦、水楊酸甲酯、風(fēng)味劑和苯甲酸。然后將丙二醇溶液添加到水溶液中并混合。表1：具有戊二酸、己二酸或丙二酸與反式烏頭酸(taa)的混合物的制劑。所有數(shù)字均表示w/w％戊二酸+反式烏頭酸的濃度＝10.5mm原材料ga10.5gb10.5gc10.5gd10.5ge10.5戊二酸0.140.0790.120.13--反式烏頭酸--0.0780.0200.00870.18薄荷醇0.0190.0190.0190.0190.019百里酚0.0310.0310.0310.0310.031水楊酸甲酯0.0320.0320.0320.0320.032桉油腦0.0450.0450.0450.0450.045泊洛沙姆4070.100.100.100.100.10月桂基硫酸鈉0.100.100.100.100.10苯甲酸0.050.050.050.050.05苯甲酸鈉0.110.110.110.110.11糖精0.0610.0610.0610.0610.061三氯蔗糖0.0100.0100.0100.0100.010丙二醇7.07.07.07.07.0山梨醇10.010.010.010.010.0fd&c綠色3號(hào)0.0000370.0000370.0000370.0000370.000037風(fēng)味劑0.0170.0170.0170.0170.017水82.382.382.382.382.3總量100.0100.0100.0100.0100.0戊二酸+反式烏頭酸的濃度＝21mm原材料ga21gb21gc21gd21ge21戊二酸0.280.160.250.26--反式烏頭酸--0.160.0390.0170.37薄荷醇0.0190.0190.0190.0190.019百里酚0.0310.0310.0310.0310.031水楊酸甲酯0.0320.0320.0320.0320.032桉油腦0.0450.0450.0450.0450.045泊洛沙姆4070.100.100.100.100.10月桂基硫酸鈉0.100.100.100.100.10苯甲酸0.050.050.050.050.05苯甲酸鈉0.110.110.110.110.11糖精0.0610.0610.0610.0610.061三氯蔗糖0.0100.0100.0100.0100.010丙二醇7.07.07.07.07.0山梨醇10.010.010.010.010.0fd&c綠色3號(hào)0.0000370.0000370.0000370.0000370.000037風(fēng)味劑0.0170.0170.0170.0170.017水82.182.182.182.182.1總量100.0100.0100.0100.0100.0戊二酸+反式烏頭酸的濃度＝42mm己二酸+反式烏頭酸的濃度＝10.5mm原材料aa10.5ab10.5ac10.5ad10.5ae10.5己二酸0.150.0880.140.15--反式烏頭酸--0.0780.0200.00870.18薄荷醇0.0190.0190.0190.0190.019百里酚0.0310.0310.0310.0310.031水楊酸甲酯0.0320.0320.0320.0320.032桉油腦0.0450.0450.0450.0450.045泊洛沙姆4070.100.100.100.100.10月桂基硫酸鈉0.100.100.100.100.10苯甲酸0.050.050.050.050.05苯甲酸鈉0.110.110.110.110.11糖精0.0610.0610.0610.0610.061三氯蔗糖0.0100.0100.0100.0100.010丙二醇7.07.07.07.07.0山梨醇10.010.010.010.010.0fd&c綠色3號(hào)0.0000370.0000370.0000370.0000370.000037風(fēng)味劑0.0170.0170.0170.0170.017水82.382.382.382.382.3總量100.0100.0100.0100.0100.0己二酸+反式烏頭酸的濃度＝21mm己二酸+反式烏頭酸的濃度＝42mm原材料aa42ab42ac42ad42ae42己二酸0.610.350.550.58--反式烏頭酸--0.310.0780.0350.73薄荷醇0.0190.0190.0190.0190.019百里酚0.0310.0310.0310.0310.031水楊酸甲酯0.0320.0320.0320.0320.032桉油腦0.0450.0450.0450.0450.045泊洛沙姆4070.100.100.100.100.10月桂基硫酸鈉0.100.100.100.100.10苯甲酸0.050.050.050.050.05苯甲酸鈉0.110.110.110.110.11糖精0.0610.0610.0610.0610.061三氯蔗糖0.0100.0100.0100.0100.010丙二醇7.07.07.07.07.0山梨醇10.010.010.010.010.0fd&c綠色3號(hào)0.0000370.0000370.0000370.0000370.000037風(fēng)味劑0.0170.0170.0170.0170.017水81.881.881.881.881.7總量100.0100.0100.0100.0100.0丙二酸和反式烏頭酸在各種總濃度下的組合使用兩種方法來測(cè)試制劑的有效性。第一種是“用預(yù)處理測(cè)定方法多次處理靜態(tài)生物膜”，而第二種是“預(yù)防分析方法”。測(cè)試方法如下所述。用預(yù)處理測(cè)定方法多次處理靜態(tài)生物膜如上所述使用常規(guī)混合技術(shù)制備制劑。制劑的ph均為約ph4.2。將聚苯乙烯釘板(96個(gè)釘，每組n＝8)暴露于唾液30分鐘，以在35℃的溫度下在每個(gè)釘上形成薄膜。然后，對(duì)于每種制劑，使用在室溫下設(shè)定為500rpm的軌道振蕩器用制劑預(yù)處理八個(gè)釘(n＝8)十分鐘。作為陰性對(duì)照，用無菌水預(yù)處理八個(gè)釘(n＝8)十分鐘。接下來，在35℃的溫度下，在這些聚苯乙烯釘板上生長24小時(shí)的唾液生物膜。然后使用在室溫下設(shè)定為500rpm的軌道振蕩器，用與用于預(yù)處理相同的制劑對(duì)釘再處理(n＝8)三十秒。每天施用兩次再處理，持續(xù)兩天，共進(jìn)行6次處理，包括預(yù)處理。所有處理完成后，將來自每個(gè)釘?shù)纳锬ぶ泻筒_洗。使用具有431mp4-00微孔板喇叭阻尼器和0.5:1反向增益增強(qiáng)器(q-sonica，newtown，ct)的q-sonicaq700超聲波液體處理器通過超聲處理收獲生物膜。使用celsisrapiddetectionrapiscreenkit(celsisinternationalplc，chicago，il)，用celsisluminex裂解細(xì)菌，然后使用由bertholdtechnologies(wildbad，germany)提供的生物發(fā)光標(biāo)記物celcisluminate和centrolb960微板光度計(jì)來測(cè)量來自裂解細(xì)菌的三磷酸腺苷(atp)。數(shù)據(jù)以logrlu(相對(duì)光單位)報(bào)告，其中降低的logrlu指示殘留在生物膜底物上的活細(xì)菌較少。預(yù)防測(cè)定方法如上所述那樣使用常規(guī)混合技術(shù)來制備制劑。制劑的ph均為約ph4.2。將羥基磷灰石涂覆的聚苯乙烯釘板(96個(gè)釘，每組n＝8)暴露于唾液一分鐘，以在35℃的溫度下形成薄膜。然后，對(duì)于每種制劑，使用在室溫下設(shè)定為500rpm的軌道振蕩器用制劑預(yù)處理八個(gè)釘(n＝8)十分鐘。作為陰性對(duì)照，用無菌水預(yù)處理八個(gè)釘(n＝8)10分鐘。接下來，在35℃的溫度下，在這些聚苯乙烯釘板上生長16小時(shí)的唾液生物膜。所有處理完成后，將來自每個(gè)釘?shù)纳锬ぶ泻筒_洗。使用具有431mp4-00微孔板喇叭阻尼器和0.5:1反向增益增強(qiáng)器(q-sonica，newtown，ct)的q-sonicaq700超聲波液體處理器通過超聲處理收獲生物膜。使用celsisrapiddetectionrapiscreenkit(celsisinternationalplc，chicago，il)，用celsisluminex裂解細(xì)菌，然后使用由bertholdtechnologies(wildbad，germany)提供的生物發(fā)光標(biāo)記物celcisluminate和centrolb960微板光度計(jì)來測(cè)量來自裂解細(xì)菌的三磷酸腺苷(atp)。數(shù)據(jù)以logrlu(相對(duì)光單位)報(bào)告，其中降低的logrlu指示殘留在生物膜底物上的活細(xì)菌較少。對(duì)制劑中的每種的“用預(yù)處理測(cè)定方法多次處理靜態(tài)生物膜”和“預(yù)防測(cè)定方法”的結(jié)果匯總于表2。圖1是上表1所示的含有戊二酸和反式烏頭酸(taa)的制劑的多次處理之后生物膜去除百分比(相對(duì)于水)相對(duì)于細(xì)菌附著減少百分比(相對(duì)于水)的曲線圖。圖上的虛線是戊二酸和taa的共混物的直線預(yù)期結(jié)果。該圖示出，當(dāng)戊二酸和反式烏頭酸以在0.7:1至15:1:1之間的比例組合時(shí)，結(jié)果與預(yù)期結(jié)果令人驚訝地偏離。對(duì)于表中組合酸性材料的其它濃度，表2在檢查己二酸或戊二酸與反式烏頭酸的共混物的預(yù)期結(jié)果的距離時(shí)示出了相同的令人驚訝的結(jié)果。表2：含有己二酸(aa)或戊二酸(ga)與反式烏頭酸(taa)的制劑和含有丙二酸(ma)酸與反式烏頭酸(taa)的比較制劑的多次處理和預(yù)防測(cè)試的匯總結(jié)果。當(dāng)前第1頁12