相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2015年7月1日提交的美國臨時(shí)專利申請62/187,801的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該專利的整體內(nèi)容以引用方式并入本文。本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物以及使用和制備這些組合物的方法，所述口腔護(hù)理組合物包含：精氨酸或其鹽、氧化鋅和檸檬酸鋅以及包括氟化亞錫的氟化物源。
背景技術(shù)：
：口腔護(hù)理組合物在防止微生物污染中面臨特定的挑戰(zhàn)。精氨酸以及其他堿性氨基酸被建議用于口腔護(hù)理，并且據(jù)信其在對抗齲齒形成和牙齒敏感中具有顯著的益處。例如，市售的基于精氨酸的牙膏包含精氨酸碳酸氫鹽和沉淀碳酸鈣，而不含氟化物。據(jù)信碳酸根離子具有止齲特性，并且據(jù)信鈣與精氨酸形成絡(luò)合物來提供保護(hù)效果。然而，某些口腔護(hù)理組合物的制劑面臨特別的挑戰(zhàn)。例如，包含精氨酸或堿性氨基酸的口腔護(hù)理組合物可以具有堿性ph值，從而與酸性制劑相比提高微生物污染的可能。此外，不是所有的防腐劑在較高的ph下都有活性。一些防腐劑對產(chǎn)品的味道或美觀性有負(fù)面影響。雖然已知某些防腐劑(諸如乙醇或?qū)αu基苯甲酸酯)在一定ph范圍內(nèi)有效，但是這些防腐劑并非對所有產(chǎn)品或所有市場都適合。因此，需要用于包含堿性氨基酸的口腔組合物的改進(jìn)的防腐劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在包含氧化鋅和/或檸檬酸鋅(以某些濃度和量進(jìn)行選擇)以及氟化物源(例如，氟化亞錫)的口腔護(hù)理組合物中包含氨基酸(例如，精氨酸)出人意料地提升口腔護(hù)理組合物在使用者的口腔中的抗菌效果。本制劑提供的優(yōu)點(diǎn)在于穩(wěn)健的微生物防護(hù)，而不顯著地干擾口腔護(hù)理組合物穩(wěn)定性，并且允許堿性氨基酸的整合，而不折損亞錫和鋅的利用率和原位沉積?？衫玫匿\和亞錫的量增加有助于減少細(xì)菌定植和生物膜形成。不受任何理論的約束，據(jù)信氨基酸的存在可以幫助提高可溶性鋅和亞錫的量，所述可溶性鋅和亞錫然后可在使用者的口腔中對抑制細(xì)菌生長具有提升的效果。在一個(gè)方面，本發(fā)明是一種口腔護(hù)理組合物(組合物1.0)，其包含：a.游離或鹽的形式的堿性氨基酸(例如，游離形式的精氨酸)；b.氧化鋅和檸檬酸鋅；c.包括氟化亞錫的氟化物源。例如，本發(fā)明構(gòu)思了以下組合物中的任一種(除非另外指明，否則數(shù)值均按照組合物的總重量的百分比來給出)1.1組合物1.0，其中所述堿性氨基酸具有l(wèi)構(gòu)型(例如，l-精氨酸)。1.2前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是游離形式的精氨酸。1.3前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸以包含精氨酸或其鹽的二肽或三肽的形式來提供。1.4前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是精氨酸，并且其中所述精氨酸以對應(yīng)于組合物總重量的0.1％至15％，例如0.1重量％至10重量％，例如0.1至5重量％，例如0.5重量％至3重量％，約例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中所述堿性氨基酸的重量以游離形式計(jì)算。1.5前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是0.1重量％-6.0重量％(例如，約1.5重量％)的精氨酸。1.6前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是約1.5重量％的精氨酸。1.7前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是4.5重量％-8.5重量％(例如，5.0％)的精氨酸。1.8前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是約5.0重量％的精氨酸。1.9前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是3.5重量％-9重量％的精氨酸。1.10前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是約8.0重量％的精氨酸。1.11前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是l-精氨酸。1.12前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸還包括賴氨酸(例如，2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％)(例如，4重量％)。1.13前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸包括1.0重量％-6.0重量％的賴氨酸。1.14前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸包括約1.5重量的賴氨酸。1.15前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸包括約4.0重量的賴氨酸。1.16前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸包括l-賴氨酸。1.17前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸包括游離形式的賴氨酸。1.18前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是部分或完全鹽形式的精氨酸或賴氨酸。1.19組合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸磷酸鹽。1.20組合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸鹽酸鹽。1.21組合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。1.22組合物1.18，其中所述氨基酸包括賴氨酸磷酸鹽。1.23組合物1.18，其中所述氨基酸包括賴氨酸鹽酸鹽。1.24組合物1.18，其中所述氨基酸包括賴氨酸碳酸氫鹽。1.25前述組合物中的任一種，其中所述氨基酸是通過用酸或酸的鹽中和而離子化的精氨酸或賴氨酸。1.26前述組合物中的任一種，其中所述組合物是無乙醇的。1.27前述組合物中的任一種，還包含氟化物源，其選自：氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，n′-十八烷基三亞甲基二胺-n，n，n′-三(2-乙醇)-二氫氟酸鹽)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其組合。1.28前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源還包括氟磷酸鹽。1.29前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源還包括單氟磷酸鈉。1.30前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源還包括氟化鈉。1.31前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源以組合物總重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在。1.32前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源提供量為50至25,000ppm(例如750-7000ppm，例如1000-5500ppm，例如約500ppm、1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm或25000ppm)的氟離子。1.33前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是氟化亞錫，其提供量為750-7000ppm(例如約1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化物。1.34前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是氟化亞錫，其提供量為約5000ppm的氟化物。1.35前述組合物中的任一種，其中氟化亞錫是唯一的氟化物源。1.36前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是氟化鈉或單氟磷酸鈉，并且提供量為約1450ppm的氟化物。1.37前述組合物中的任一種，其中ph值在4.0至10.0，例如5.0至8.0，例如7.0至8.0之間。1.38前述組合物中的任一種，其還包含碳酸鈣。1.391.38的組合物，其中所述碳酸鈣是高吸收性沉淀碳酸鈣(例如以組合物重量計(jì)20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸鈣)。1.40前述組合物中的任一種，其還包含輕質(zhì)沉淀碳酸鈣(例如約10％的輕質(zhì)沉淀碳酸鈣)(例如約10％的天然碳酸鈣)。1.41前述組合物中的任一種，其還包含有效量的一種或多種堿金屬磷酸鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，例如選自磷酸氫二堿金屬鹽和焦磷酸堿金屬鹽，例如選自以下的堿金屬磷酸鹽：磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、二水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、三磷酸五鉀以及其中兩種或更多種的混合物，例如，按組合物的重量計(jì)，以0.01-20％，例如0.1-8％，例如0.1至5％，例如0.3至2％，例如0.3至1％，例如約0.01％、約0.1％、約0.5％、約1％、約2％、約5％、約6％的量。1.42前述組合物中的任一種，其包含焦磷酸四鉀、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和三磷酸五鉀。1.43前述組合物中的任一種，其包含多磷酸鹽。1.441.42的組合物，其中所述多磷酸鹽為焦磷酸四鈉。1.451.43的組合物，其中所述焦磷酸四鈉為0.1-1.0重量％(例如，約.5重量％)。1.46前述組合物中的任一種，其還包含磨料或微粒(例如二氧化硅)。1.47前述組合物中的任一種，其中所述二氧化硅為合成無定形二氧化硅(例如，1％-28重量％)(例如，8％-25重量％)。1.48前述組合物中的任一種，其中所述二氧化硅磨料是硅膠或沉積無定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范圍內(nèi)的二氧化硅。1.49前述組合物中的任一種，其還包含中值粒度(d50)為1-5微米(例如，3-4微米)的小顆粒二氧化硅(例如，約5重量％的得自pqcorporationwarrington，unitedkingdom的sorbosilac43)。1.50前述組合物中的任一種，其中組合物中總二氧化硅的20-30重量％是小顆粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)為3-4微米)，并且其中所述小顆粒二氧化硅為口腔護(hù)理組合物的約5重量％。1.51前述組合物中的任一種，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠劑，例如顆粒二氧化硅。1.52前述組合物中的任一種，其還包含非離子表面活性劑，其中所述非離子表面活性劑的量為從0.5-5％(例如1-2％)，其選自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)及其混合物。1.53前述組合物中的任一種，其中所述泊洛沙姆非離子表面活性劑具有的聚氧丙烯分子質(zhì)量為3000至5000g/mol，聚氧乙烯含量為60至80摩爾％，例如，泊洛沙姆非離子表面活性劑包含泊洛沙姆407。1.54前述組合物中的任一種，其還包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的總量為10-40％(例如，約23％)。1.55前述組合物中的任一種，其中氧化鋅的量(例如重量％)與檸檬酸鋅的量(例如重量％)的比率為1.5∶1到4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。1.56前述組合物中的任一種，其中以口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)，所述檸檬酸鋅的量為0.25至1.0重量％(例如，0.5重量％)，并且氧化鋅可以0.75至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。1.57前述組合物中的任一種，其中所述檸檬酸鋅為約0.5重量％。1.58前述組合物中的任一種，其中所述氧化鋅為約1.0重量％。1.59前述組合物中的任一種，其中所述檸檬酸鋅為約0.5重量％并且所述氧化鋅為約1.0重量％。1.60前述組合物中的任一種，其還包含選自以下的另外成分：芐醇、甲基異噻唑啉酮(“mit”)、碳酸氫鈉、甲基椰油?；；撬徕c(tauranol)、月桂醇和多磷酸鹽。1.61前述組合物中的任一種，其中所述芐醇以0.1-0.8重量％、或0.2至0.7重量％、或0.3至0.6重量％、或0.4至0.5重量％，例如約0.1重量％、約0.2重量％、約0.3重量％、約0.4重量％、約0.5重量％、約0.6重量％、約0.7重量％或約0.8重量％存在。1.621.61的組合物，其中所述芐醇為約0.4重量％。1.63前述組合物中的任一種，其還包含另外的亞錫源，所述亞錫源選自氟化亞錫、其他鹵化亞錫諸如二水二氯化錫、焦磷酸亞錫、有機(jī)亞錫羧酸鹽諸如甲酸亞錫、乙酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫和檸檬酸亞錫、乙醛酸亞錫或它們的混合物。1.64前述組合物中的任一種，其包含聚合物膜。1.65前述組合物中的任一種，其包含調(diào)味劑、芳香劑和/或著色劑。1.661.65的組合物，其中所述調(diào)味劑是糖精鈉、三氯蔗糖或其混合物。1.67前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含共聚物。1.681.67的組合物，其中所述共聚物是pvm/ma共聚物。1.691.68的組合物，其中所述pvm/ma共聚物包括馬來酸酐或馬來酸與另外的可聚合烯鍵式不飽和單體的1∶4至4∶1共聚物；例如1∶4至4∶1，例如約1∶1。1.701.68的組合物，其中所述另外的可聚合烯鍵式不飽和單體包括甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。1.711.67-1.70中的任一種的組合物，其中所述pvm/ma共聚物包括甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物，其中所述酸酐在共聚作用之后水解，以提供對應(yīng)的酸。1.721.67-1.71中的任一種的組合物，其中所述pvm/ma共聚物包括聚合物(例如，s-97聚合物)。1.73前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含選自以下的增稠劑：羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、黃原膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽(例如，羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)。1.74前述組合物中的任一種，其還包含羧甲基纖維素鈉(例如，0.5重量％-1.5重量％)。1.75前述組合物中的任一種，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如約15％、25％、30％和35％的水。1.76前述組合物中的任一種，其包含另外的抗菌劑，所述抗菌劑選自鹵代二苯基醚(例如，三氯生)，草藥提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶葉提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷醇、桉葉腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日檜醇、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，雙胍防腐劑(例如，氯己定、阿來西定或奧替尼啶)，季銨化合物(例如，西吡氯銨氯化物(cpc)、苯扎氯銨、十四烷基吡啶鎓氯化物(tpc)、n-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(tdepc))，酚類防腐劑，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根堿，聚維酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金屬離子(例如，鋅鹽例如氯化鋅、乳酸鋅、硫酸鋅，亞錫鹽，銅鹽，鐵鹽)，血根堿，蜂膠(propolis)和氧化劑(例如，過氧化氫、緩沖的過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)，鄰苯二甲酸及其鹽，單過氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯，硬脂酸抗壞血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水楊酰苯胺，溴化度米芬(domiphenbromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，煙酸(nicin)制劑，亞氯酸鹽；和任何前述各項(xiàng)的混合物。1.77前述組合物中的任一種，其包含抗氧化劑，例如，所述抗氧化劑選自輔酶q-10、pqq、維生素c、維生素e、維生素a、bht、茴香腦-二硫代硫酮及其混合物。1.78前述組合物中的任一種，其包含美白劑。1.79前述組合物中的任一種，其包含選自美白活性劑的美白劑，所述美白活性劑選自過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其組合。1.80前述組合物中的任一種，其還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如過氧化脲或過氧化物鹽或絡(luò)合物(例如，諸如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)或過氧化氫聚合物絡(luò)合物(諸如過氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物絡(luò)合物)。1.81前述組合物中的任一種，其還包含干擾或防止細(xì)菌附著的試劑，例如月桂酰精胺酸乙酯(ela)或殼聚糖。1.82前述組合物中的任一種，其包含：a.約1.0％的氧化鋅b.約0.5％的檸檬酸鋅c.約1.5％的l-精氨酸d.約750-7000ppm(例如，約1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化亞錫；以及e.約5％的小顆粒二氧化硅。1.83前述組合物中的任一種，其包含：a.約1.0％的氧化鋅b.約0.5％的檸檬酸鋅c.約750-7000ppm(例如，約1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化亞錫；以及d.約39.2％的甘油。1.84前述口腔組合物中的任一種，其中所述口腔組合物可以是選自以下的口腔組合物中的任一種：牙膏或潔齒劑、漱口水或漱口液、局部用口腔凝膠和義齒清潔劑。1.85通過將前述組合物中的任一種闡述的成分組合而獲得或可獲得的組合物。通過將前述組合物中的任一種闡述的成分組合而獲得或可獲得的組合物。用于根據(jù)前述組合物中的任一種中所闡述的用途的組合物。本發(fā)明還包括碳酸氫鈉、甲基椰油?；；撬徕c(tauranol)、mit和芐醇及其組合在制造本發(fā)明的組合物中的用途，例如，以供用于在上述組合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何適用范圍。具體實(shí)施方式如本文所用，術(shù)語“口腔組合物”是指遞送到口腔表面的整個(gè)組合物。該組合物還被定義為這樣一種產(chǎn)品，在正常使用過程期間，該產(chǎn)品不是為了特定治療劑的全身施用，不是打算吞服，而是為了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接觸基本上所有的牙齒表面和/或口腔組織的時(shí)間。此類組合物的實(shí)例包括但不限于牙膏或潔齒劑、漱口水或漱口液、局部用口腔凝膠、義齒清潔劑等。如本文所用，除非另外規(guī)定，否則術(shù)語“潔齒劑”是指糊劑、凝膠或液體制劑。潔齒劑組合物可以為任何所需的形式，例如深條紋形式、表面條紋形式、多層形式、具有圍繞糊劑的凝膠的形式，或者其任何組合?；蛘撸谇唤M合物可為從隔開的腔室分配器分配的兩相。堿性氨基酸可用于本發(fā)明的組合物和方法的堿性氨基酸不僅包括天然存在的堿性氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸和組氨酸，而且還包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸，所述堿性氨基酸是水溶性的并提供ph為7或更大的水溶液。因此，堿性氨基酸包括但不限于精氨酸、賴氨酸、絲氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，堿性氨基酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸。在某些實(shí)施方案中，堿性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸，或其鹽。適合的鹽包括本領(lǐng)域中已知為藥學(xué)上可接受的鹽的鹽，藥學(xué)上可接受的鹽通常被認(rèn)為在所提供的量和濃度下是生理學(xué)上可接受的。生理學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿的那些，例如由形成生理學(xué)可接受的陰離子的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽或溴化物鹽；以及由形成生理學(xué)上可接受的陽離子的堿形成的堿加成鹽，例如衍生自諸如鉀和鈉的堿金屬或諸如鈣和鎂的堿土金屬的那些。生理學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)程序來獲得，例如通過使諸如胺的足夠堿性的化合物與適合的酸反應(yīng)，從而提供生理學(xué)上可接受的陰離子。在某些實(shí)施方案中，所述堿性氨基酸以對應(yīng)于組合物總重量的0.1％至15％，例如0.1重量％至10重量％，例如0.1至5重量％，例如0.5重量％至3重量％，約例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中所述堿性氨基酸的重量以游離形式計(jì)算。氟離子源口腔護(hù)理組合物還可以包含一種或多種氟離子源，例如，可溶性氟化物鹽。可采用多種產(chǎn)氟離子的物質(zhì)作為本發(fā)明組合物中的可溶性氟化物的來源。合適的產(chǎn)氟離子的物質(zhì)的實(shí)例見于授予briner等人的美國專利no.3,535,421、授予parran，jr.等人的美國專利no.4,885,155和授予widder等人的美國專利no.3,678,154，這些專利中的每一份以引用方式并入本文。用于本發(fā)明(例如，組合物1.0以及下列等等)的代表性氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、胺氟化物、氟化銨及其組合。在某些實(shí)施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。在制劑包含鈣鹽的情況下，氟化物鹽是優(yōu)選的鹽，其中氟化物共價(jià)結(jié)合到另一原子，例如，如在單氟磷酸鈉中，而非僅僅離子結(jié)合，如在氟化鈉中。在某些實(shí)施方案中，唯一的氟化物源是氟化亞錫。表面活性劑本發(fā)明可在一些實(shí)施方案中包含陰離子表面活性劑，例如組合物1.0以及下列等等的組合物，例如高級脂肪酸單硫酸單甘油酯的水溶性鹽，諸如氫化椰子油脂肪酸的單硫酸化單甘油酯的鈉鹽，諸如n-甲基n-椰油基?；撬徕c、椰油酸單甘油酯硫酸鈉；高級烷基硫酸鹽，諸如月桂基硫酸鈉；高級烷基醚硫酸鹽，例如，式ch3(ch2)mch2(och2ch2)noso3x的高級烷基醚硫酸鹽，其中m為6-16，例如10，n為1-6，例如2、3或4，并且x為na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸鈉(ch3(ch2)10ch2(och2ch2)2oso3na)；高級烷基芳基磺酸鹽，諸如月桂基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)；高級烷基磺基乙酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)、1，2二羥基丙烷磺酸的高級脂肪酸酯、磺基月桂酸鹽(n-2-乙基月桂酸鉀磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸鈉?！案呒壨榛币馑际抢鏲6-3o烷基。在特定實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑(當(dāng)存在時(shí))選自月桂基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。當(dāng)存在時(shí)，陰離子表面活性劑可以有效的(例如，大于制劑的0.001重量％)，但不處于將刺激口腔組織的濃度下(例如，1％)的量存在，并且最佳濃度取決于特定制劑和特定表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，適用于本發(fā)明的陽離子表面活性劑可廣義地定義為具有一條含有8至18個(gè)碳原子的長烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物，諸如氯化月桂基三甲基銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓、溴化鯨蠟基三甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基銨、亞硝酸椰子基烷基三甲基銨、氟化鯨蠟基吡啶鎓及其混合物。說明性陽離子表面活性劑是在授予briner等人的美國專利no.3,535,421中所述的季銨氟化物，該專利以引用方式并入。某些陽離子表面活性劑還可以充當(dāng)組合物中的殺菌劑。可用在本發(fā)明的組合物中的組合物1.0以及下列等等的說明性非離子表面活性劑可廣義地定義為通過使氧化烯基團(tuán)(本質(zhì)上親水的)與本質(zhì)上可為脂族或烷基芳族化合物的有機(jī)疏水化合物縮合而產(chǎn)生的化合物。適合的非離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于pluronics、烷基酚的聚氧乙烯縮合物、衍生自環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物的縮合的產(chǎn)物、脂族醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長鏈?zhǔn)灏费趸铩㈤L鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長鏈二烷基亞砜以及此類物質(zhì)的混合物。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)及其混合物的非離子表面活性劑?？捎迷诒景l(fā)明的組合物中的組合物1.0以及下列等等的示例性兩性表面活性劑包括：甜菜堿(諸如椰油酰胺丙基甜菜堿)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可為直鏈或支鏈的，并且其中脂族取代基中的一者含有約8至18個(gè)碳原子并且一者含有陰離子水增溶基團(tuán)(諸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及此類材料的混合物。表面活性劑或相容表面活性劑的混合物可以按總組合物的重量計(jì)以0.1％至5％，在另一個(gè)實(shí)施方案中0.3％至3％以及在另一個(gè)實(shí)施方案中0.5％至2％存在于本發(fā)明的組合物中。調(diào)味劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可包含調(diào)味劑。用于本發(fā)明的實(shí)踐中的風(fēng)味劑包括但不限于精油以及各種調(diào)味醛、酯、醇和類似物質(zhì)，以及甜味劑，諸如糖精鈉。精油的實(shí)例包括留蘭香、胡椒薄荷、冬青、黃樟、三葉草、鼠尾草、桉樹、牛至屬植物、肉桂、檸檬、酸橙、柚子和橙的油。諸如薄荷醇、香芹酮以及茴香腦等化學(xué)品也適用。某些實(shí)施方案采用薄荷油和綠薄荷油。調(diào)味劑以0.01重量％至1重量％的濃度摻入口腔組合物中。螯合劑和防牙結(jié)石劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包含能夠絡(luò)合存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中的鈣的一種或多種螯合劑。這種鈣的結(jié)合使細(xì)菌細(xì)胞壁弱化并且使細(xì)菌溶解增強(qiáng)。另一組適于在本發(fā)明中用作螯合劑和防牙結(jié)石劑的試劑是可溶性焦磷酸鹽。用在本發(fā)明組合物中的焦磷酸鹽可以是堿金屬焦磷酸鹽中的任一種。在某些實(shí)施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿金屬焦磷酸二氫鹽、三堿金屬焦磷酸一氫鹽及其混合物，其中所述堿金屬為鈉或鉀。呈水合和未水合形式的鹽均為適用的?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的焦磷酸鹽的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根離子，例如0.1至3重量5，例如0.1至2重量％，例如0.1至1重量％，例如0.2至0.5重量％。焦磷酸鹽還通過降低水的活性而有助于保存組合物。聚合物本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還任選地包含一種或多種聚合物，諸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝膠)可以其游離酸或者部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀和鈉)或銨鹽的形式提供。某些實(shí)施方案包含馬來酸酐或酸與另一可聚合的烯屬不飽和單體(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有約30,000至約1,000,000的分子量(m.w.)的1∶4至4∶1共聚物。這些共聚物可例如作為gafchemicalscorporation的gantrezan139(m.w.500,000)、an119(m.w.250,000)以及s-97藥物級(m.w.70,000)獲得。其他起作用的聚合物包括諸如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以monsantoema編號1103、m.w.10,000以及ema等級61獲得；以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯醚或n-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般來講，適合的是含有活性碳-碳烯屬雙鍵和至少一個(gè)羧基的聚合的烯屬或烯系不飽和羧酸，即含有因?yàn)樵谙鄬τ隰然摩?β位置中或作為未端亞甲基群組的一部分存在于單體分子中而容易在聚合中起作用的烯屬雙鍵的酸。此類酸的例證為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸、傘形酸、富馬酸、馬來酸以及酸酐?？膳c此類含羧基單體共聚的其他不同的烯屬單體包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、馬來酸二甲酯等。共聚物含有對于水溶性來講足夠的含羧基鹽基團(tuán)。另一類聚合劑包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不飽和磺酸及其鹽的均聚物的組合物，特別地其中聚合物是分子量為約1,000至約2,000,000的基于選自丙烯酰胺基烷基磺酸(諸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不飽和磺酸，其在授予zahid的1989年6月27日的美國專利no.4,842,847中有所描述，該專利以引用方式并入本文。另一類適用的聚合劑包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的陰離子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸諸如為天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸，如sikes等人的美國專利no.4,866,161(以引用方式并入本文)中所公開的。在制備口腔護(hù)理組合物中，有時(shí)必須添加一些增稠材料來提供合乎需要的稠度或者穩(wěn)定或增強(qiáng)制劑的性能。在某些實(shí)施方案中，增稠劑是羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、黃原膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，諸如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可將天然膠諸如刺梧桐膠、阿拉伯樹膠和黃芪膠摻入。二氧化硅也可作為增稠劑，例如合成的無定形二氧化硅。膠態(tài)硅酸鎂鋁或細(xì)分二氧化硅可用作增稠組合物的組分以便進(jìn)一步改善組合物的質(zhì)地。在某些實(shí)施方案中，使用按總組合物的重量計(jì)約0.5％至約5.0％的量的增稠劑。增稠劑可以1重量％至15重量％、3重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至8重量％，例如5重量％、6重量％、7重量％或8重量％的量存在。磨料天然碳酸鈣存在于諸如白堊、石灰?guī)r、大理石和石灰華的巖石中。它還是蛋殼和軟體動(dòng)物殼的主要組分。本發(fā)明的天然碳酸鈣磨料通常為磨細(xì)的石灰?guī)r，其可任選地經(jīng)提煉或部分地提煉以除去雜質(zhì)。為了用于本發(fā)明，該材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如約5.5微米。例如，小顆粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(d50)。因?yàn)樘烊惶妓徕}可包含高比例的未仔細(xì)控制的相對大的粒子，這會(huì)不可接受地增大研磨性，所以優(yōu)選地不超過0.01重量％，優(yōu)選地不超過0.004重量％的粒子將不通過325目篩。該材料具有強(qiáng)晶體結(jié)構(gòu)，并因此比沉淀碳酸鈣硬得多且研磨能力更強(qiáng)。天然碳酸鈣的振實(shí)密度例如介于1與1.5g/cc之間，例如約1.2，例如約1.19g/cc。天然碳酸鈣存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本發(fā)明的目的是優(yōu)選的。適用于本發(fā)明的市售產(chǎn)品的實(shí)例包括得自gmz的25-11fg。沉淀碳酸鈣通常通過以下方式制備：煅燒石灰?guī)r以制備氧化鈣(石灰)，然后可通過在水中與二氧化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化回碳酸鈣。沉淀碳酸鈣具有與天然碳酸鈣不同的晶體結(jié)構(gòu)。它通常更易碎且更多孔，因此具有較低的研磨性和較高的吸水性。為了用于本發(fā)明，粒子較小，例如，具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超過0.1重量％，優(yōu)選地不超過0.05重量％的粒子將不通過325目篩。該粒子可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如約4.3的d50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如約2.4微米的d50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如約1.3微米的d10。該粒子具有相對高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。適用于本發(fā)明的市售產(chǎn)品的實(shí)例包括例如得自lagosindustriaquimica的15plus。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明可包含另外的含鈣磨料，例如磷酸鈣磨料，例如磷酸三鈣(ca3(po4)2)、羥磷灰石(ca10(po4)6(oh)2)或二水磷酸二鈣(cahpo4·2h2o，有時(shí)在本文也稱為dical)或焦磷酸鈣，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土或其他硅質(zhì)材料，或其組合。在某些實(shí)施方案中，可以使用任何適用于口腔護(hù)理組合物的二氧化硅，諸如沉淀二氧化硅或硅膠。例如，二氧化硅也可以是小顆粒二氧化硅(例如，得自pq，warrington，unitedkingdom的sorbosilac43)。組合物優(yōu)選地包含5至20重量％的小顆粒二氧化硅，或例如10-15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的小顆粒二氧化硅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述磨料可以是在20％的載量下測試時(shí)，薄膜清潔比(pcr)大于85的高清潔力沉淀二氧化硅，其在本領(lǐng)域中稱為高清潔力二氧化硅。通常，高清潔力二氧化硅也具有5至15μm的平均粒度d50和40至120cm3/100g二氧化硅的吸油水平。沉淀二氧化硅的清潔功效使用薄膜清潔比(pcr)表示。這通常在20％二氧化硅載量下測定。高清潔力二氧化硅優(yōu)選地具有大于85的pcr值。沉淀二氧化硅的功效也可參考其研磨特性使用放射性牙本質(zhì)磨損(rda)表示。理想地，口腔組合物的rda值應(yīng)低于約250，以保護(hù)牙釉質(zhì)/牙本質(zhì)。進(jìn)行pcr和rda方法在例如美國專利no.5，939，051和6,290,933以及“invitroremovalofstainwithdentifrice”，g.k.stookey等人，j.dentalresearch，第61卷，第1236-1239頁，1982年11月中有所描述。通常，沉淀二氧化硅具有5至15μm的平均粒度d50和40至120cm3/100g二氧化硅的吸油水平。平均粒度d50為5至15μm并且吸油水平為40至120cm3/100g二氧化硅的沉淀二氧化硅的實(shí)例包括市售的二氧化硅，諸如103和105(hubersilicaamericas)。組合物優(yōu)選地包含5至20重量％的高清潔力沉淀二氧化硅，或例如10-15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的高清潔力沉淀二氧化硅。組合物也可包含在組合物中具有酸性ph的磨料二氧化硅。例如，可使用以sylodenttm從grace獲得的預(yù)防性二氧化硅(prophysilica)。酸性二氧化硅磨料以約2至約35重量％、約3至約20重量％、約3至約15重量％、約10至約15重量％的濃度包含在潔齒劑組分中。例如，酸性二氧化硅磨料可以按選自2重量％、3重量％、4重量％％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％的量存在。市售的酸性二氧化硅磨料為可從w.r.grace&company，baltimore，md購得的sylodent783。當(dāng)以5重量％的溶于水形成漿液測定時(shí)，sylodent783具有3.4-4.2的ph。為了用于本發(fā)明，該二氧化硅材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如約5.5微米。水水存在于本發(fā)明的口腔組合物中。用于商業(yè)口腔組合物的制備的水應(yīng)為去離子的并且不含有機(jī)雜質(zhì)。水通常補(bǔ)足組合物余量并且占口腔組合物的5重量％至45重量％，例如10重量％至20重量％，例如25-35重量％。該量的水包括所添加的游離水加上與如山梨糖醇或二氧化硅或本發(fā)明的任何組分的其他材料一起引入的量的水?？栙M(fèi)歇爾方法是計(jì)算游離水的一個(gè)措施。濕潤劑在口腔組合物的某些實(shí)施方案內(nèi)，還希望摻入濕潤劑來減少蒸發(fā)并且還通過降低水的活性而有助于保存。某些濕潤劑也可將合乎需要的甜味或風(fēng)味賦予組合物。以純的濕潤劑計(jì)，濕潤劑通常在一個(gè)實(shí)施方案中占組合物的15％至70％或在另一個(gè)實(shí)施方案中占30％至65％。適合的濕潤劑包括可食用的多羥基醇，諸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和這些濕潤劑的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些實(shí)施方案以作為本文中的組合物的濕潤劑組分。ph調(diào)節(jié)劑在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含緩沖劑。緩沖劑的實(shí)例包括無水碳酸鹽諸如碳酸鈉、倍半碳酸鹽、碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉、硅酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽(例如，磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、三聚磷酸鈉、磷酸)、檸檬酸鹽(例如檸檬酸、脫水檸檬酸三鈉)、焦磷酸鹽(鈉鹽和鉀鹽)以及它們的組合。當(dāng)組合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料時(shí)，緩沖劑的量足以提供約5至約9、優(yōu)選地約6至約8以及更優(yōu)選地約7的ph。典型的緩沖劑的量為總組合物量的約5％至約35％，在一個(gè)實(shí)施方案中約10％至約30％，在另一個(gè)實(shí)施方案中約15％至約25％。本發(fā)明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法(組合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齒護(hù)理的口腔組合物中，諸如牙膏、透明糊劑、凝膠、漱口液、噴霧和口香糖。通篇使用的范圍用作描述范圍內(nèi)的每個(gè)值的簡略表達(dá)方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點(diǎn)。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此以引用的方式整體并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)理解，在描述制劑時(shí)，可根據(jù)它們的成分進(jìn)行描述，如本領(lǐng)域常見的那樣，盡管這些成分可在實(shí)際的制劑中在制備、儲(chǔ)存和使用時(shí)相互反應(yīng)，并且此類產(chǎn)品旨在由所述制劑涵蓋。以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和證實(shí)本發(fā)明范圍內(nèi)的說明性實(shí)施方案。實(shí)施例僅僅為說明而給出，而不應(yīng)被視為限制本發(fā)明，因?yàn)榭梢赃M(jìn)行許多變化而不會(huì)背離其精神和范圍。對本發(fā)明的除本文所顯示和描述的那些之外的各種修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的并且旨在落在隨附權(quán)利要求書范圍內(nèi)。實(shí)施例1-代表性制劑以下制劑示出了本公開的一個(gè)實(shí)施方案。所有值為按組合物的總重量計(jì)的重量百分比。表1：代表性制劑實(shí)施例2-化學(xué)穩(wěn)定性將包含精氨酸的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性與不含精氨酸的化學(xué)組合物的化學(xué)穩(wěn)定性相比較。制劑1和比較制劑2均包含氟化亞錫、檸檬酸鋅和氧化鋅。制劑1另外包含1.5％的精氨酸。制劑2不含精氨酸。結(jié)果匯總于下表1中。穩(wěn)定性測定在測試期開始時(shí)、在4周后、在8周后以及在13周后以存在可溶性鋅和可溶性亞錫的形式進(jìn)行。最初，制劑1包含0.31重量％的總亞錫含量和1.06重量％的總鋅含量。比較制劑2包含0.35重量％的總亞錫含量和1.06重量％的總鋅含量。表中的可溶性亞錫和鋅值表示以離子存在于溶液中的總亞錫和鋅含量。穩(wěn)定性在40℃的加速老化條件下測定。在測試期結(jié)束時(shí)(即，在13周)，可溶性亞錫和鋅含量也在25℃下測定。表2：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如上文清晰地表明，制劑1中的可溶性亞錫和鋅顯示出降解程度非常低，即使在加速老化條件下(即，40℃)13周后。實(shí)施例3-亞錫和鋅離子遞送研究亞錫和鋅離子遞送使用體外牛牙釉質(zhì)攝取測定法和體外vitroskin金屬離子攝取測定法進(jìn)行測試。牛牙釉質(zhì)測定法設(shè)計(jì)為測試遞送至牙齒表面上的亞錫和鋅，而vitroskin測定法設(shè)計(jì)為測試遞送至口腔中軟組織表面諸如牙齦表面上的亞錫和鋅。這些測試的結(jié)果匯總于下表3和表4中。表3：牛牙釉質(zhì)表面上的金屬離子攝取亞錫離子攝取(ppm)鋅離子攝取(ppm)制劑1(包含精氨酸)0.573.27比較制劑2(無精氨酸)0.593.08所測試的牛牙釉質(zhì)片具有統(tǒng)一的體積大小。因此，結(jié)果以ppm攝取/牛牙釉質(zhì)片報(bào)告。上文所示的結(jié)果表明，包含1.5％精氨酸的制劑1中的亞錫攝取不受影響，并且顯示在存在精氨酸的情況下降解程度非常低，與不含精氨酸的制劑一致。另一方面，制劑1的鋅攝取意想不到地顯示出在統(tǒng)計(jì)學(xué)上大于不含精氨酸的比較制劑2。表4：vitroskin表面上的金屬離子攝取亞錫離子攝取(μg/cm2)鋅離子攝取(μg/cm2)制劑1(包含精氨酸)2.6616.01比較制劑2(無精氨酸)2.8317.10如上文所示，結(jié)果表明，制劑1顯示出有利程度與比較制劑2類似的亞錫和鋅攝取。vitroskin是軟組織模擬物，并且具有與人軟組織類似的特性。因此，預(yù)期測試制劑中的亞錫和鋅將有效遞送至口腔中的軟組織，諸如牙齦、面頰和舌頭。實(shí)施例4-代表性潔齒劑在一種代表性制劑中，潔齒劑包含以下成分：a.0.75重量％至1.25重量％(例如1.0重量％)的氧化鋅b.0.25重量％至1.0重量％(例如0.5重量％)的檸檬酸鋅c.750-7000ppm(例如4500ppm)的氟化亞錫；以及d.0.1重量％至10重量％(例如1.5重量％)的l-精氨酸。根據(jù)上文顯示的數(shù)據(jù)，該潔齒劑出人意料地提供了改善的金屬離子攝取(例如，sn和zn攝取)，并且減少了口腔中細(xì)菌細(xì)胞的量。不受任何理論的約束，據(jù)信氨基酸的存在使得可以改善亞錫和鋅在表面上的沉積，而不顯著損害組合物中的亞錫攝取。通篇使用的范圍用作描述范圍內(nèi)的每個(gè)值的簡略表達(dá)方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點(diǎn)。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此全文以引用方式并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準(zhǔn)。除非另外規(guī)定，否則本文和在本說明書中其他處表達(dá)的所有百分比和量應(yīng)理解為是指重量百分比。給定的量是以材料的有效重量計(jì)。盡管已參照實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，可在不脫離如由隨附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明范圍的情況下可在其中進(jìn)行各種修改和變化。當(dāng)前第1頁12