對相關申請的交叉引用本申請要求2015年1月12日提交的第10201500223v號新加坡專利申請的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，它的內(nèi)容通過引用整體并入本文，用于所有目的。本發(fā)明一般涉及免疫學和免疫介導性疾病的領域。具體而言，本發(fā)明涉及抗體、包含所述抗體的組合物以及所述抗體和組合物在預防疾病和治療疾病中的用途。發(fā)明背景所有細菌均含有作為主要細胞壁成分的肽聚糖。由胞壁酰肽的亞基形成的肽聚糖在細胞生長和分裂期間經(jīng)歷細胞壁重建所需要的組裝和分解循環(huán)。胞壁酰肽在分解期間產(chǎn)生，并在細胞生長和分隔期間被重復利用以構(gòu)建新肽聚糖。因此，胞壁酰肽在許多細菌種類增殖期間不斷被釋放。當噬菌體、抗生素和宿主吞噬細胞裂解細菌細胞時也產(chǎn)生和釋放胞壁酰肽。含有10至100萬億非致病細菌細胞的人類微生物群持續(xù)不斷地產(chǎn)生和分泌大量胞壁酰肽。在宿主穩(wěn)態(tài)期間以及在許多病理生理學條件下，這些分子中的一小部分可經(jīng)多種機制進入宿主循環(huán)系統(tǒng)。許多胞壁酰肽是有效的信號傳導分子，并且已經(jīng)被證明強烈影響人類宿主中的多個生理學過程。與胞壁酰肽有關的生物活性包括佐劑性、催眠性(somnogenicity)、熱源性和對纖毛上皮細胞的毒性。胞壁酰肽通過結(jié)合至特定肽聚糖識別蛋白(pgrp)而影響人類生理機能。人類具有四種pgrp和兩種細胞內(nèi)肽聚糖傳感蛋白nod1和nod2，所述pgrp能夠直接結(jié)合至革蘭氏陽性肽聚糖和革蘭氏陰性肽聚糖二者，所述nod1和nod2屬于識別保守的微生物相關分子模式或病原體相關分子模式的模式識別受體大家族。nod2識別胞壁酰二肽n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-谷氨酰胺，而nod1識別肽中的d-γ-谷氨?；?mdap基序。nod1和nod2二者通過激活轉(zhuǎn)錄因子nf-κβ而觸發(fā)和調(diào)節(jié)宿主免疫應答，轉(zhuǎn)而啟動了促炎性細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生以及其它防御基因的表達。nod1、nod2和nf-κβ已經(jīng)牽涉許多人類疾病，尤其牽涉免疫介導性疾病諸如膿毒病、感染性休克、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、過敏癥、特應性病癥、多發(fā)性硬化癥、百日咳、淋病、炎癥性腸疾病和抗生素相關性病癥。這些免疫介導性疾病可折磨任何器官系統(tǒng)并導致發(fā)病率較高、生活質(zhì)量降低和甚至早逝。免疫介導性疾病的治療一般涉及控制疾病進展以及另外降低癥狀嚴重程度的嘗試。例如，類風濕性關節(jié)炎的治療通常涉及使用非甾體抗炎藥(nsaid)、皮質(zhì)類固醇和緩解疾病的抗風濕藥(dmard)。nsaid主要用于減輕急性炎癥，從而減輕疼痛和改善受影響關節(jié)的物理功能。皮質(zhì)類固醇同時具有抗炎活性和免疫調(diào)節(jié)活性。然而，長期使用皮質(zhì)類固醇有許多副作用，其中一些副作用可能是嚴重的。已經(jīng)證明dmard改變病程和改善射線照像結(jié)果，但是dmard通常需要更長的時間才能生效。因此，在等待dmard發(fā)揮其抗炎作用時nsaid和皮質(zhì)類固醇通常用作臨時輔助療法。目前市面上有多種dmard可供使用。與傳統(tǒng)(非生物學)dmard相比，已知作為dmard的一個子集的治療用生物制品起效更快。由于治療用生物制品是靶向已知參與疾病發(fā)病機理的特定蛋白質(zhì)的“靶向治療方法”，因此，已經(jīng)與影響整個免疫系統(tǒng)的傳統(tǒng)dmard相比它們涉及較少的副作用。然而，患有類風濕性關節(jié)炎的許多患者對于目前可用的治療用生物制品缺乏良好的應答。因為免疫介導性疾病諸如類風濕性關節(jié)炎影響很大比例的群體(例如，類風濕性關節(jié)炎影響全世界約1％的成年群體)，因此需要提供克服或至少改善上述一個或多個缺點的備選的用于治療免疫介導性疾病的生物制品。技術實現(xiàn)要素：在第一方面，提供了預防性或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的方法，所述方法包括施用分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述分離的抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合至胞壁酰肽或其衍生物或其類似物或其鹽，其中所述胞壁酰肽包含胞壁酸和選自丙氨酸、異谷氨酰胺、谷氨酸和其鹽的氨基酸。在第二方面，提供了第一方面中定義的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病。在第三方面，提供了第一方面中定義的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段在制備用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的藥物中的用途。在第四方面，提供了一種組合物，所述組合物包含第一方面中定義的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段、一種或多種治療劑和任選的藥學上可接受的載體。在第五方面，提供了一種預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的方法，所述方法包括施用第四方面的組合物。在第六方面，提供了第四方面的組合物，用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病。在第七方面，提供了第四方面的組合物在制備用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的藥物中的用途。附圖說明當結(jié)合非限制性實例和附圖考慮時，通過參考詳細描述，將更好地理解本發(fā)明，在所述附圖中：圖1顯示本文所述抗體的一個實例(單克隆抗體2e7)的kd值的測定。為了測定2e7對n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-谷氨酰胺的kd，用mdp-ova涂布96孔板的孔底部。將2倍連續(xù)稀釋的2e7添加至孔中，進行孵育。洗滌去除未結(jié)合的ab后，添加與辣根過氧化物酶(hsp)偶聯(lián)的抗小鼠iggab。在孵育后，通過洗滌去除未結(jié)合的二級ab，然后加入顯色底物hsp。反應之后，使用微量滴定板酶標儀在492nm處測量每一個孔中的顏色強度。使用curveexpertbasic程序(http://www.curveexpert.net)，通過使用curveexpertbasic將2e7濃度和od492值擬合至韋布爾模型方程式y(tǒng)＝a-b*exp(-c*×^d)而產(chǎn)生結(jié)合曲線。r：相關系數(shù)；s：標準誤差。系數(shù)數(shù)據(jù)：a＝2.8768241、b＝2.8055033、c＝212.44541和d＝0.8659833。y50＝1.45、x＝0.00131μg/ml。kd＝0.0131/[150×l09]＝8.7pm(iggmw＝150)。圖2(a)顯示通過使用curveexpertbasic將n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺濃度和od492值擬合至shiftedpowerfit方程式y(tǒng)＝a*(x-b)^c而產(chǎn)生標準曲線。標準曲線用于確定樣品中的肽聚糖濃度。(b)顯示的圖顯示了金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)和大腸桿菌(escherichiacoli)在液體lb培養(yǎng)基中在存在或不存在阿莫西林的情況下的生長。兩種細菌均生長至od600＝1.5。將每種培養(yǎng)物分成兩份，一份用40μg/ml阿莫西林(amx)處理，而另一份未處理。在指示的時間收集等分試樣，并通過競爭性elisa測定上清液中mp的量。(c)顯示用2e7孵育后金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的熒光顯微鏡圖像。金黃色葡萄球菌活細胞和大腸桿菌活細胞兩者都先用磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)洗滌3次，然后用2e7進行孵育。在通過pbs洗滌去除了未結(jié)合的抗體之后，用fitc標記的抗小鼠iggab孵育細胞，然后進行熒光顯微鏡檢查。圖2證明2e7，作為本公開抗體的實例，識別天然肽聚糖。圖3(a)顯示關于向小鼠施用阿莫西林的研究的elisa結(jié)果的柱狀圖。以12h間隔將阿莫西林經(jīng)口施用至50只小鼠，并且每4h處死三只小鼠以采集血液用于通過elisa進行肽聚糖定量。(b)顯示針對來自接收多次沃格孟汀iv注射的人患者的血液樣品的elisa結(jié)果的柱狀圖。采集連續(xù)血液樣品。指示了血液抽取和iv注射的時間。圖3證明阿莫西林引起小鼠和人血液mp水平的顯著增加。圖4顯示健康供體中pg亞基的檢測和定量。血液取自七名一般健康供體并且利用e2f通過競爭性elisa測定血清中的肽聚糖水平。顯示了供體的性別和年齡。圖5顯示利用可植入型滲透泵來實現(xiàn)小鼠中不斷升高的血清胞壁酰二肽(mdp)水平。(a)圖示裝載200μ15mg/mlmdp并以0.25μ1/hr的速率釋放到小鼠背部上的滲透泵的皮下植入。(b)顯示在植入后0天、3天、10天、17天和24天時，通過競爭性elisa測量的從小鼠采集的血清中的mdp水平。圖6證明mdp的水平增加促進小鼠類風濕性關節(jié)炎發(fā)展。(a)顯示膠原誘發(fā)的關節(jié)炎(cia)小鼠模型。通過用完全弗氏佐劑和ii型膠原的乳劑進行免疫接種來誘發(fā)dba/1j小鼠發(fā)展關節(jié)炎，并且每一只小鼠還攜帶圖5中描述的以0.25μ1/hr釋放pbs或mdp的植入泵。上面的圖顯示小鼠后足的圖片。下面的圖顯示經(jīng)蘇木精和伊紅(h&e)染色以使關節(jié)組織可視的后足的切片(b：骨骼；c：軟骨)。(b)是顯示mdp濃度增加導致具有以時間依賴性方式釋放指示的溶液的植入泵的cia小鼠的類風濕性關節(jié)炎進展的臨床足評分增加的圖，(n＝4)。圖7證明2e7在預防類風濕性關節(jié)炎發(fā)病中的作用。(a)顯示膠原抗體誘發(fā)的關節(jié)炎(caia)小鼠模型。通過注射抗膠原單克隆抗體的混合物刺激balb/c小鼠以發(fā)展關節(jié)炎。上面的圖顯示在實驗結(jié)束時caia小鼠足的代表性圖片。在類風濕性關節(jié)炎發(fā)病時，每一只caia小鼠接收2e7或同種型對照抗體的單劑量腹膜內(nèi)(ip)注射。下面的圖顯示h&e著色的caia小鼠足切片，以顯示關節(jié)組織。(b)是顯示與同位素對照相比用2e7處理顯著預防類風濕性關節(jié)炎發(fā)病的圖。圖8通過顯示小鼠caia模型中160mg/kg劑量、40mg/kg劑量和10mg/kg劑量的2e7對臨床足評分的影響，來證明2e7對類風濕性關節(jié)炎的劑量依賴性治療作用。通過單次ip注射指示的劑量的2e7或?qū)φ湛贵w(ctrl)來處理caia小鼠(n＝5)。圖9證明2e7通過中和循環(huán)pgn來治療類風濕性關節(jié)炎。(a)顯示與對照抗體相比，在類風濕性關節(jié)炎發(fā)病時通過施用2e7降低了caia小鼠的臨床足評分。(b)顯示與單獨施用2e7相比，施用2e7與mdp后臨床足評分增加。n＝8，p<0.01。結(jié)果顯示引入更多mdp到循環(huán)中將降低或甚至阻斷2e7的作用，從而提供了2e7通過中和循環(huán)中的mdp而預防類風濕性關節(jié)炎進展的證據(jù)。圖10顯示2e7在預防類風濕性關節(jié)炎復發(fā)中的作用。在第16天當炎癥第一次發(fā)作接近結(jié)束時，基于足評分將小鼠分配至2e7處理組或?qū)φ战M。通過腹膜內(nèi)注射25μllps來刺激關節(jié)炎復發(fā)，并在同一天向每只小鼠腹膜內(nèi)注射單劑量的20mg2e7或同種型對照抗體。結(jié)果證明與對照組相比，用2e7進行處理有效預防臨床足評分提高。n＝4。圖11證明2e7和tnf-α阻斷劑(依那西普)聯(lián)合療法比2e7或tnf-α阻斷劑單一療法更有效。如圖中所示，、單劑量ip注射2e7、依那西普、對照抗體、2e7+依那西普或2e7和依那西普的劑量的對照抗體+依那西普處理caia小鼠。圖12顯示2e7沒有阻抑nod2敲除caia小鼠模型的關節(jié)炎。注射2e7沒有明顯阻抑nod2敲除caia小鼠模型的關節(jié)炎的進展，這表明2e7主要(即使不是完全)通過阻斷nod2信號傳導通路來阻抑類風濕性關節(jié)炎。圖13顯示2e7在治療小鼠試驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)模型(用于研究人ms的最常用的一種小鼠模型)中的多發(fā)性硬化癥(ms)中的作用。(a)顯示在接受三個劑量的2e7之后，四肢和尾的麻痹受到阻抑。換言之，2e7治療阻抑疾病的臨床癥狀諸如麻痹。(b)顯示在接受三個劑量的2e7之后體重減少顯著降低。換言之，2e7治療預防患病小鼠的嚴重體重減少。在該實例中，經(jīng)同種型對照抗體處理的小鼠用作陰性對照，而接受fty720(一種廣泛使用的小分子藥物)的小鼠用作陽性對照。*p<0.05；n.s.：不顯著，n＝12。圖14顯示與對照相比，2e7顯著降低包括sil-1ri、sil-6r、g-csf和svegfr3在內(nèi)的促炎細胞因子的水平。對來自經(jīng)對照抗體或2e7抗體處理的caia小鼠的血清進行l(wèi)uminex測定。相比對照小鼠(黑色)，在2e7處理的小鼠(灰色)中觀察到血清中g-csf、sil-lri、sil-6r和svegfr3水平的顯著降低，n＝8，*p<0.05，**p<0.01。圖15顯示2e7顯著降低cd4+t細胞和cd8+t細胞中的t細胞增殖。結(jié)果來自用2e7和對照抗體處理的caia小鼠的脾細胞的流式細胞分析。n＝4。具體實施方案胞壁酰肽是來自細菌細胞壁的肽聚糖片段。由于其獨特的化學性質(zhì)，免疫系統(tǒng)識別胞壁酰肽作為細菌的產(chǎn)物，并且它通過被激活以抵抗感染來響應胞壁酰肽。抵抗感染的關鍵機制是巨噬細胞的激活。巨噬細胞激活導致殺微生物的氧自由基如超氧化物和過氧化物的產(chǎn)生增加，并導致炎癥性細胞因子如白細胞介素-1-β和腫瘤壞死因子-α的分泌增加。這些細胞因子轉(zhuǎn)而激活嗜中性粒細胞、b淋巴細胞和t淋巴細胞以誘導免疫應答。這些免疫應答中的一些導致免疫介導性病況或疾病。因此，本公開的發(fā)明人設想針對各種形式的胞壁酰肽的抗體會是有利的。因此，本發(fā)明提供了一種能夠結(jié)合至胞壁酰肽的抗體。由于本公開的抗體與胞壁酰肽的結(jié)合阻斷胞壁酰肽的生物學活性(例如，促炎癥性應答的激活)，因此本公開的抗體可用于預防和治療免疫介導性病況或疾病。因此，在第一方面，提供了一種預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的方法，所述方法包括施用分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述分離的抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合至胞壁酰肽或其衍生物或其類似物或其鹽。如本文所使用的術語“治療(treatment)”或其語法變體是指緩解疾病狀態(tài)或癥狀、預防疾病發(fā)生或另外以任何方式預防、阻止、延遲或逆轉(zhuǎn)疾病進展或其它不合需要的癥狀的任何應用和所有應用。治療可被預防性(在疾病發(fā)病之前)實現(xiàn)或治療性(在疾病診斷之后)實現(xiàn)。如本文所使用的術語“抗體”是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或這兩者任意之一的衍生物，其具有在典型生理條件下特異性結(jié)合至抗原的能力，具有相當長的時間段的半衰期諸如至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約四小時、至少約8小時、至少約12小時、約24小時或更久、約48小時或更久、約3天、4天、5天、6天、7天或更多天等或任何其它功能限定的相關時期(諸如足以誘發(fā)、促進、增強和/或調(diào)節(jié)與結(jié)合至抗原的抗體有關的生理應答的時間和/或足以使抗體引發(fā)效應子活性或結(jié)合至樣品中的抗原例如溶液中的抗原、細胞或組織中的抗原的時間)。如本文使用的，“分離的抗體”是指基本上不含有具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如特異性結(jié)合至胞壁酰肽的分離的抗體基本上不含有特異性結(jié)合不同于胞壁酰肽的抗原的抗體)。然而，特異性結(jié)合至胞壁酰肽的表位、同等型或變體的分離的抗體對于其他相關抗原，例如來自其它細菌種類(諸如胞壁酰肽種類同源物)的相關抗原可具有交叉反應性。而且，分離的抗體可基本上不含有其它細胞物質(zhì)和/或化學制品。在一個實施方案中，抗原是胞壁酰肽。胞壁酰肽是細菌肽聚糖的標志，所述細菌肽聚糖由經(jīng)規(guī)律間隔的短肽橋交聯(lián)的長糖鏈的平行陣列形成。因此，如本文使用的，術語“胞壁酰肽”是指含有至少一個與肽連接的胞壁酰殘基的肽聚糖片段或亞基。在一個實施方案中，胞壁酰肽或其衍生物或其類似物或其鹽是肽聚糖的一部分或其片段。因此，在一個實施方案中，胞壁酰肽可包含胞壁酸和氨基酸。肽聚糖的聚糖鏈由經(jīng)β-1,4-糖苷鍵連接的n-乙?；咸烟前泛蚽-乙酰基胞壁酸的交替殘基構(gòu)成。胞壁酸在第3個碳原子上具有乳酰側(cè)鏈，聚糖鏈通過所述乳酰側(cè)鏈與肽共價連接。胞壁酸殘基在不同細菌物種中可具有位于不同碳原子的不同側(cè)鏈。例如，許多物種在第2個碳原子處具有n-乙?；鶊F，而一些物種卻沒有；并且，一些物種具有1-6-酐鍵。因此，在一個實施方案中，本公開的胞壁酸可包含n-乙?；鶊F。在另一個實施方案中，胞壁酸不包含n-乙?；鶊F。本公開的胞壁酰肽中的氨基酸可包括但不限于細菌肽聚糖中存在的任意氨基酸。在一個實施方案中，本公開的胞壁酰肽中的氨基酸可包括蛋白氨基酸和/或非蛋白氨基酸。在一個實施方案中，蛋白氨基酸可包括但不限于精氨酸、組氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；非蛋白氨基酸可以包括但不限于高絲氨酸、羊毛硫氨酸、鳥氨酸、異谷氨酰胺、二氨基丁酸、α-氨基正丁酸、正纈氨酸、纈氨酸、正亮氨酸、別異亮氨酸、叔亮氨酸、α-氨基-正庚酸、2-哌啶酸、α,β-二氨基丙酸、α,γ-二氨基丁酸、別蘇氨酸、同型半胱氨酸、β-丙氨酸、β-氨基-正丁酸、β-氨基異丁酸、γ-氨基丁酸、α-氨基異丁酸、異纈氨酸、肌氨酸、n-乙基甘氨酸、n-異丙基甘氨酸、n-甲基丙氨酸、n-乙基丙氨酸、n-甲基β-丙氨酸、n-乙基β-丙氨酸、異絲氨酸、α-羥基-γ-氨基丁酸和內(nèi)消旋二氨基庚二酸。在一個實施方案中，本公開的胞壁酰肽中的氨基酸可以包括但不限于丙氨酸、異谷氨酰胺、谷氨酸、二氨基丁酸、內(nèi)消旋二氨基庚二酸、甘氨酸、高絲氨酸、羊毛硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、絲氨酸及其鹽。在一個實施方案中，本公開的胞壁酰肽中的氨基酸可包括但不限于丙氨酸、異谷氨酰胺、谷氨酸和其鹽。在一個實施方案中，可提供任意氨基酸，例如l-氨基酸或d-氨基酸。如本文使用的，“l(fā)-氨基酸”和“d-氨基酸”是指每一種氨基酸中可出現(xiàn)的兩種異構(gòu)體?！發(fā)-氨基酸”是指在細胞中制造并被摻入到蛋白質(zhì)中的氨基酸異構(gòu)體。“d-氨基酸”是指對本文所述的氨基酸的同分異構(gòu)變型。在一個實施方案中，可以l-d、l-d-l-d、l-d-l-d-l-d、l-d-l-d-l-d-l-d、l-d-l-d-l-d-l-d-l-d或l-d-l-d-l-d-l-d-l-d-l-d氨基酸結(jié)構(gòu)提供本公開的胞壁酰肽中的氨基酸。在一個實施方案中，胞壁酰肽可包含兩個氨基酸或由兩個氨基酸組成，因而可稱為“胞壁酰二肽”。因此，胞壁酰二肽包含胞壁酸和二肽。本文使用的術語“二肽”是指由彼此共價連接的兩個氨基酸組成的一串氨基酸。如本文使用的，與胞壁酸共價連接的一串氨基酸可稱為肽橋。當胞壁酰肽是胞壁酰二肽時，氨基酸可包含以下各項或由以下各項組成：l-丙氨酸或其鹽、和d-異谷氨酰胺或其鹽。在另一個實施方案中，氨基酸可包含以下各項或由以下各項組成：l-丙氨酸或其鹽、和d-谷氨酸或其鹽。在另一個實施方案中，胞壁酰肽可包含三個氨基酸或由三個氨基酸組成，因而可稱為“胞壁酰三肽”。在胞壁酰三肽的一個實施方案中，氨基酸可包含以下各項或由以下各項組成：l-丙氨酸或其鹽、d-異谷氨酰胺或d-谷氨酸鹽或其鹽、和l-賴氨酸或內(nèi)消旋二氨基庚二酸或其鹽。在另一個實施方案中，胞壁酰肽可包含四個氨基酸或由四個氨基酸組成，因而可稱為“胞壁酰四肽”。在一個實施方案中，胞壁酰肽的肽鏈的第一氨基酸可以是l-丙氨酸。序列中的第二個可以是d-氨基酸，例如d-異谷氨酰胺或d-谷氨酸鹽。第三氨基酸可連接至第二氨基酸的γ-羧基基團，而不連接至蛋白質(zhì)中存在的常規(guī)α-羧基基團。因此，第三氨基酸可以是l-二氨基酸諸如l-賴氨酸或內(nèi)消旋二氨基庚二酸(mdap)。第四氨基酸可以是d-丙氨酸。因此，本公開的胞壁酰肽的肽鏈可以是l-d-l-d序列，不同于蛋白質(zhì)的所有l(wèi)-氨基酸序列。在另外的實施方案中，胞壁酰肽可包含以下各項或由以下各項組成：五個、六個、七個、八個、九個、十個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個氨基酸。如本領域已知的，胞壁酰肽可包含線性肽或分枝的肽或由線性肽或分枝的肽組成。例如，來自平行肽聚糖鏈的四肽可以被共價連接在一個肽末端處的d-丙氨酸和另一個肽的mdap之間，這將肽的長度延長至具有一個氨基酸(d-ala)分枝的七肽。在一些實施方案中，可提供5-甘氨酸連接肽，所述連接肽連接d-丙氨酸和mdap，將肽的長度延長至具有d-丙氨酸分枝的11肽。有利地，本公開的抗體可能夠結(jié)合至作為整體的胞壁酰肽；例如，抗體可能夠結(jié)合至作為一個基團的胞壁酸、氨基酸或二肽。另外，與胞壁酸的n-乙?；鶊F是重要的抗原決定簇的公知常識相反，本公開的抗體可結(jié)合至具有n-乙?；鶊F或不具有n-乙?；鶊F的胞壁酰肽。在一個實施方案中，本公開的抗體可結(jié)合至胞壁酰肽而不結(jié)合至其任何亞組分諸如丙氨酸、谷氨酸、異谷氨酸、胞壁酸或n-乙酰胞壁酸。不希望受到理論的束縛，設想本公開的抗體僅結(jié)合胞壁酰肽而不結(jié)合其亞組分的能力為所述抗體提供了對胞壁酰肽和肽聚糖的高度特異性。因此，在一個實施方案中，本公開的抗體可能夠結(jié)合至胞壁酰肽或其衍生物或其類似物或其鹽，其包括但不限于n-乙酰胞壁?；?l-丙氨酰基-d-異谷氨酰胺、胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺、n-乙酰胞壁?；?l-丙氨酰基-d-谷氨酸鹽、胞壁?；?l-丙氨?；?d-谷氨酸鹽等。本公開的抗體的實例包括2e7，所述2e7包含由以下核苷酸序列編碼的重鏈：atgctggtggagtctgggggaggcttggtgcaacctggaggatccatgaaactctcctgtatagtctcgggatttactttcagttattattggatgtcttgggtccgccagtctccagagaaggggtttgagtgggttgctgaaatcagattgaaatctgagaattatgcaacaaattatacggagtctgtgaaagggaagttcaccatctcaagagatgattccaaaagtcgtctctacctgcaaatgaacagcttaggagctgaggacactggaatttattactgtctaactggttatgcctggtttgcttattggggccaagggactctagtcactgtctctgcagccaaaacgacacccccatctgtctatccactggcccctggatctgctgcccaaactaactccatggtgaccctgggatgcctggtcaagggctatttccctgagccagtgacagtgacctggaactctggatccctgtccagcggtgtgcacaccttcccagctgtcctgcagtctgacctctacactctgagcagctcagtgactgtcccctccagcacctggcccagcgagaccgtcacctgcaacgttgcccacccggccagcagcaccaag(seqidno:1)。在一個實施方案中，分離的抗體或抗原結(jié)合片段可包含輕鏈或由輕鏈組成，所述輕鏈由以下核苷酸序列編碼：gacgtccagatgatccagtctccaaagcgcctaatctatctggtgtctaaactggactctggagtccctgacaggttcactggcagtggatcaggaacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatttgggagtttattactgcgtgcaacatacacattttcccacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt(seqidno:2)。在一個實施方案中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可包含以下各項或由以下各項組成：由seqidno:1的核苷酸序列編碼的重鏈和由seqidno:2的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方案中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可包含重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其變體，或由重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其變體組成，所述重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含如下所示的氨基酸序列：mlvesggglvqpggsmklscivsgftfsyywmswvrqspekgfewvaeirlksenyatnytesvkgkftisrddsksrlylqmnslgaedtgiyycltgyawfaywgqgtlvtvsaakttppsvyplapgsaaqtnsmvtlgclvkgyfpepvtvtwnsgslssgvhtfpavlqsdlytlsssvtvpsstwpsetvtcnvahpasstk(seqidno:3)。變體可包含與seqidno:3所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列，同時仍保留至少很大比例(至少約50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多)的親本抗體的親和力/親合力和/或特異性/選擇性，并且在一些情況下這樣的抗體可以以比親本抗體更大的親和力、選擇性和/或特異性結(jié)合。在一個實施方案中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可包含輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，或其變體或由輕鏈可變結(jié)構(gòu)域或其變體組成，所述輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含如下所示的氨基酸序列：dvqmiqspkrliylvskldsgvpdrftgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycvqhthfptfgggtkleikradaaptvsifppsseqltsggasvvcflnnfypkdinvkwkidgserqngvlnswtdqdskdstysmsstltltkdeyerhnsytceathktstspivksfnrnec(seqidno:4)。變體可包含與seqidno:4所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列，同時仍保留至少很大比例(至少約50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多)的親本抗體的親和力/親合力和/或特異性/選擇性，并且在一些情況下這樣的抗體可以以比親本抗體更大的親和力、選擇性和/或特異性結(jié)合。在一個實施方案中，本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可包含以下各項或由以下各項組成：包含seqidno:3所示的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其變體和包含seqidno:4所示的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域或其變體。變體可包含與seqidno:3或seqidno:4所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列，同時仍保留至少很大比例(至少約50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多)的親本抗體的親和力/親合力和/或特異性/選擇性，并且在一些情況下這樣的抗體可以以比親本抗體更大的親和力、選擇性和/或特異性結(jié)合。本文使用的“序列同一性”是指兩條或更多條多肽序列或兩條或更多條多核苷酸序列，即參考序列和待與參考序列比較的給定序列之間的關系。在序列已經(jīng)被最優(yōu)比對以產(chǎn)生最高序列相似度后通過比較給定序列與參考序列來確定序列同一性，如通過這樣的序列串之間的匹配所確定的。在這樣的比對之后，在位置-對-位置的基礎上確定序列同一性，例如如果在特定位置處核苷酸或氨基酸殘基是相同的，則在該位置處的序列是“相同的”。然后用這樣的位置同一性的總數(shù)目除以參考序列中核苷酸或殘基的總數(shù)目以產(chǎn)生％序列同一性。可通過已知方法容易地計算序列同一性。確定序列同一性的方法被編碼在公眾可用的計算機程序中，所述計算機程序確定給定序列之間的序列同一性。這樣的程序的實例包括但不限于blastp、blastn和fasta。blastx程序可從ncbi和其它來源公開獲得。這些程序利用默認缺口權(quán)重來最優(yōu)地比對序列從而在給定序列和參考序列之間產(chǎn)生最高水平的序列同一性。術語抗體還包括多克隆抗體、單克隆抗體(mab)、抗體樣多肽，諸如嵌合抗體和人源化抗體以及保留特異性結(jié)合至抗原的能力的抗體片段(抗原結(jié)合片段)。因此，在一個實施方案中，本公開的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可選自人源化抗體和嵌合抗體。本文使用的術語“單克隆抗體”是指具有單分子組成的抗體分子的制劑。單克隆抗體組成展示對特定表位的單結(jié)合特異性和親和性。單克隆抗體可由雜交瘤產(chǎn)生，所述雜交瘤包括從具有包含編碼本公開抗體的重鏈轉(zhuǎn)基因和輕鏈轉(zhuǎn)基因的基因組的轉(zhuǎn)基因非人動物諸如轉(zhuǎn)基因小鼠獲得的與無限增殖化細胞融合的b細胞。因此，在一個實施方案中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可以是單克隆抗體。本公開的抗體可具有任意同種型。因此，在一個實施方案中，分離的抗體可具有同種型iggl、igg2、igg3、igg4、igd、iga、ige或igm。在另外的實施方案中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可以是單克隆抗體并可具有亞型igg1。本公開的抗體可還包括保留特異性結(jié)合至抗原的能力的抗體片段。已經(jīng)證明了，抗體的抗原結(jié)合功能可由全長抗體的片段執(zhí)行。包含在術語“抗體”中的結(jié)合片段的實例包括(i)fab'或fab片段，由vl、vh、cl和ch1結(jié)構(gòu)域組成的單價片段，或單價抗體；(ii)f(ab')2片段，包含經(jīng)二硫鍵在鉸鏈區(qū)連接的兩個fab片段的二價片段；(iii)基本上由vh和ch1結(jié)構(gòu)域組成的fd片段；(iv)基本上由抗體單臂的vl和vh結(jié)構(gòu)域組成的fv片段；(v)dab片段，其基本上由vh結(jié)構(gòu)域組成，因而也稱為結(jié)構(gòu)域抗體；(vi)駱駝化抗體或納米抗體；和(vii)分離的互補決定區(qū)(cdr)。因此，在一個實施方案中，抗原結(jié)合片段可選自fab、fab’、(fab’)2、fv、sfv和scfv。有利地，抗體或抗原結(jié)合片段可以以顯著小于本領域中已知的kd值的kd值結(jié)合至胞壁酰肽或其衍生物或其類似物或其鹽。如本文使用的，術語“kd”(m)是指特定抗體-抗原相互作用的解離平衡常數(shù)。在一個實施方案中，kd可選自小于約1nm、小于約900pm、小于約800pm、小于約700pm、小于約600pm、小于約500pm、小于約400pm、小于約300pm、小于約200pm、小于約100pm、小于約90pm、小于約80pm、小于約70pm、小于約60pm、小于約50pm、小于約40pm、小于約30pm、小于約20pm和小于約10pm。例如，已經(jīng)證明作為本公開抗體的一個實例的2e7mab具有皮摩爾親和力。這與本領域中已知的其它單克隆抗體(即mab2-4)不同，其中利用mab2-4的抑制測定顯示mab2-4通過n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺與肽聚糖結(jié)合的50％抑制僅在高于1mg/ml的濃度發(fā)生。因此，本公開的抗體有利地具有相比其它已知單克隆抗體更高的結(jié)合親和力。在第二方面，提供了本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病。在第三方面，提供了本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段在制備用于預防性治療或治療性治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的藥物中的用途?？衫帽竟_抗體治療的自身免疫性疾病或炎癥性疾病可選自膿毒病、感染性休克、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、過敏癥、特應性病癥、多發(fā)性硬化癥、百日咳、淋病、炎癥性腸疾病和抗生素相關性病癥。治療可包括向受試者施用本文所述的抗體。在一個實施方案中，自身免疫性疾病或炎癥性疾病是類風濕性關節(jié)炎。在一個實施方案中，自身免疫性疾病或炎癥性疾病是多發(fā)性硬化癥。在一些情況下有利的是，本公開抗體與一種或多種其它治療劑一起施用以實現(xiàn)更好的治療結(jié)果和/或減少潛在的副作用。潛在的副作用的實例包括但不限于癌癥和感染，諸如細菌感染和真菌感染。在一些實例中，細菌感染由軍團菌(legionella)或李斯特菌(listeria)引起。例如，tnf-α阻斷劑的已知副作用是增加患者對李斯特菌屬(listeria)細菌感染的易感性。因此，在第四方面，提供了包含本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段和一種或多種治療劑的組合物。任選地，本公開的組合物可包含本文所述的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。本公開的組合物中的一種或多種其它治療劑可以是可用于治療免疫介導性疾病的治療劑。因此，所述一種或多種治療劑可選自非甾體抗炎藥(nsaid)、非生物制品和生物制品疾病緩解性抗風濕藥(dmard)、免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇。示例性dmard包括但不限于氨甲氨蝶呤、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、腫瘤壞死因子(tnf)抑制劑、t-細胞共刺激阻斷劑、b細胞消耗劑、白細胞介素-6(il-6)抑制劑和白細胞介素-1(il-1)受體拮抗劑。示例性tnf抑制劑包括但不限于依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumabpegol)和戈利木單抗。在一個實例中，施用本文所述的組合物是指聯(lián)合施用兩種或更多種治療劑(包括本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段)。“聯(lián)合”意為治療劑在時間上足夠緊密地被施用從而一種治療劑的施用或存在改變了另一種治療劑的生物學作用。治療劑可被同時(同步)施用或被順序施用?？衫缤ㄟ^如下方式實現(xiàn)同時施用：在施用前混合兩種或更多種藥劑，或在相同時間點但在不同解剖學部位或使用不同施用途徑施用藥劑/療法，或在足夠緊密的時間施用從而使觀察到的結(jié)果與在相同時間點施用藥劑/療法所達到的那些結(jié)果不能區(qū)別?？赏ㄟ^如下方式實現(xiàn)順序施用：在不同時間點施用藥劑/療法，例如，在施用一種或多種其它藥劑/療法之前或之后某一時間點施用藥劑/療法，以便藥劑/療法的聯(lián)合施用增強治療的治療效果。在一些實施方案中，本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段在施用本文所述的另一治療劑之前的某一時間點被施用?？蛇x地，本文所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段在施用另一治療劑之后的某一時間點被施用。本文所述的組合物可以以很多方式被施用，這取決于是期望局部治療還是全身治療。施用可以是局部的、經(jīng)肺的(例如通過吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括通過噴霧器；經(jīng)氣管內(nèi)的、經(jīng)鼻內(nèi)的、經(jīng)表皮的和經(jīng)皮的)，或施用可以是全身的，如經(jīng)口的和/或經(jīng)腸胃外的。腸胃外施用包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉注射或輸注；或顱內(nèi)例如鞘內(nèi)或心室內(nèi)施用。在一個實例中，施用的途徑可以選自全身施用、經(jīng)口施用、靜脈內(nèi)施用和腸胃外施用。用于經(jīng)口施用的組合物和制劑包括粉劑或顆粒劑、在水性或非水性介質(zhì)中的懸浮液或溶液、膠囊劑、小袋(sachet)或片劑。增稠劑、芳香劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或粘合劑可以是可取的。用于腸胃外、鞘內(nèi)或心室內(nèi)施用的組合物和制劑可包括無菌水溶液，其還可以含有緩沖劑、稀釋劑和其它合適的添加劑，諸如但不限于滲透促進劑、載體化合物和其它藥學可接受的載體或賦形劑。本文所述的組合物包括但不限于溶液、乳劑和含脂質(zhì)體的制劑。這些組合物可以由多種組分產(chǎn)生，所述組分包括但不限于預制液體、自乳化固體和自乳化半固體。本文所述的制劑可以方便地以單位劑型提供，所述制劑可以根據(jù)制藥行業(yè)公知的常規(guī)技術來制備。此類技術包括使活性成分與藥物載體或賦形劑結(jié)合的步驟。通常，所述制劑通過以下方式來制備：使活性成分與液體載體或精細分碎的固體載體或二者均勻且緊密地結(jié)合，然后在必要的情況下使產(chǎn)物成型。本文所述的組合物可以被配制成許多可能的劑型中的任何一種，所述劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、液體糖漿劑、軟凝膠、栓劑和灌腸劑。本文所述的組合物還可以被配制成在水性介質(zhì)、非水性介質(zhì)或混合介質(zhì)中的懸浮液。水性懸浮液還可以含有增加懸浮液的粘度的物質(zhì)，所述物質(zhì)包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液還可以含有穩(wěn)定劑。在一個實施方案中，藥物組合物可以被配制并用作泡沫。藥物泡沫包括諸如但不限于乳劑、微乳劑、膏劑、凝膠劑和脂質(zhì)體的制劑。盡管性質(zhì)基本相似，但是這些制劑的終產(chǎn)物的組分和稠度不同。本文所述的組合物可以另外含有藥物組合物中常規(guī)存在的其它輔助組分。因此，例如組合物可以含有另外的、配伍的藥物活性物質(zhì)諸如例如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑，或者可以含有可用于物理配制本發(fā)明組合物的各種劑型的另外的物質(zhì)諸如染料、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑和穩(wěn)定劑。然而，在添加時此類物質(zhì)不應當過度干擾本公開組合物的組分的生物活性。制劑可以被滅菌，并且如果需要的話可以與和制劑的抗體不發(fā)生有害相互作用的助劑混合，所述助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、芳香劑和/或芳香物質(zhì)等。本公開的組合物可用于治療免疫介導性疾病。因此，在第五方面，提供了預防性治療或治療性治療本文所述的自身免疫性疾病或炎癥性疾病的方法，所述方法包括施用本公開的組合物。在第六方面，提供了本公開的組合物，用于預防性治療或治療性治療本文所述的自身免疫性疾病或炎癥性疾病。在第七方面，提供了本公開的組合物在制備用于預防性治療或治療性治療本文所述的自身免疫性疾病或炎癥性疾病的藥物中的用途?？梢砸灾委熡行Я刻峁┍疚乃玫慕M合物。本文所用的術語“治療有效量”在其含義內(nèi)包括提供期望的治療效果的足夠的但非毒性的量的本文所述化合物。所需的精確量在受試者間不同，取決于諸如所治療的物種、受試者的年齡和一般狀況、所治療的病況的嚴重程度、所施用的具體藥劑、施用的方式等因素。因此，不可能指定精確的“有效量”。然而，對于任何給定病例，合適的“有效量”可以由本領域技術人員僅使用常規(guī)的實驗來確定。給藥取決于待治療的疾病狀態(tài)的嚴重程度和反應性，其中治療過程持續(xù)數(shù)天至數(shù)月，或者直至達到治愈或?qū)崿F(xiàn)疾病狀態(tài)的減輕?？梢杂苫颊唧w內(nèi)藥物積累的測量結(jié)果計算最佳給藥方案。管理醫(yī)師能夠容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復頻率。最佳劑量可以根據(jù)組合物的相對功效而不同，并且通?？梢曰谠隗w外或體內(nèi)動物模型中發(fā)現(xiàn)的有效的ec50或基于本文所述的實施例來估算。通常，劑量為0.01μg/kg體重至100g/kg體重，并且可以每天、每周、每月或每年給予一次或多次。治療醫(yī)師可以基于所測量的藥物在體液或組織中的滯留時間和濃度來估算給藥的重復頻率。在成功治療之后使受試者進行維持療法以預防疾病狀態(tài)復發(fā)是可取的，其中以范圍為0.01μg/kg體重-100g/kg體重的維持劑量每天一次或多次至每2年一次施用組合物。在一個實例中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段的劑量為1mg/kg體重至1g/kg體重、10mg/kg體重至1g/kg體重、100mg/kg體重至1g/kg體重、200mg/kg體重至1g/kg體重、300mg/kg體重至1g/kg體重、400mg/kg體重至1g/kg體重、500mg/kg體重至1g/kg體重、600mg/kg體重至1g/kg體重、700mg/kg體重至1g/kg體重、800mg/kg體重至1g/kg體重、900mg/kg體重至1g/kg體重、950mg/kg體重至1g/kg體重、1mg/kg體重至950mg/kg體重、1mg/kg體重至900mg/kg體重、1mg/kg體重至800mg/kg體重、1mg/kg體重至700mg/kg體重、1mg/kg體重至600mg/kg體重、1mg/kg體重至500mg/kg體重、1mg/kg體重至400mg/kg體重、1mg/kg體重至300mg/kg體重、1mg/kg體重至200mg/kg體重或1mg/kg體重至100mg/kg體重?；谏鲜鰟┝浚绢I域技術人員能夠推知待用于包括但不限于人類的不同動物種類的劑量。在一個實例中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段的劑量是約10mg/kg體重。在一個實例中，分離的抗體或其抗原結(jié)合片段的劑量是約160mg/kg體重。在一個實例中，可以以每千克受試者體重約0.01μg、0.05μg、0.1μg、0.5μg、1μg、5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、500μg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg的任意一項與約0.01μg、0.05μg、0.1μg、0.5μg、1μg、5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、500μg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、300mg中的任意一項之間的量施用化合物?；谏鲜隽?，本領域技術人員能夠推知待用于包括但不限于人類的不同動物種類的量。在一個實例中，施用的化合物的濃度是約0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、22.5mg/ml、25mg/ml、27.5mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、450mg/ml或約500mg/ml或約0.1mg/ml至約500mg/ml、約0.5mg/ml至約450mg/ml、約1mg/ml至約400mg/ml、約2mg/ml至約350mg/ml、約3mg/ml至約300mg/ml、約4mg/ml至約250mg/ml、約5mg/ml至約200mg/ml、約6mg/ml至約150mg/ml、約7mg/ml至約100mg/ml、約8mg/ml至約90mg/ml、約9mg/ml至約80mg/ml、約10mg/ml至約70mg/ml、約11mg/ml至約60mg/ml、約12mg/ml至約50mg/ml、約12mg/ml至約45mg/ml、約13mg/ml至約40mg/ml、約14mg/ml至約35mg/ml、約15mg/ml至約30mg/ml、約16mg/ml至約27.5mg/ml、約17mg/ml至約25mg/ml、約18mg/ml至約22.5mg/ml或約19mg/ml至約20mg/ml。在一個實例中，施用的化合物的濃度是約40mg/ml?；谏鲜鰸舛?，本領域技術人員能夠推知待用于包括但不限于人類的不同動物種類的濃度。在一個實例中，待與本公開的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段一起施用的其它治療劑的劑量是1mg/kg體重至1g/kg體重、10mg/kg體重至1g/kg體重、100mg/kg體重至1g/kg體重、200mg/kg體重至1g/kg體重、300mg/kg體重至1g/kg體重、400mg/kg體重至1g/kg體重、500mg/kg體重至1g/kg體重、600mg/kg體重至1g/kg體重、700mg/kg體重至1g/kg體重、800mg/kg體重至1g/kg體重、900mg/kg體重至1g/kg體重、950mg/kg體重至1g/kg體重、1mg/kg體重至950mg/kg體重、1mg/kg體重至900mg/kg體重、1mg/kg體重至800mg/kg體重、1mg/kg體重至700mg/kg體重、1mg/kg體重至600mg/kg體重、1mg/kg體重至500mg/kg體重、1mg/kg體重至400mg/kg體重、1mg/kg體重至300mg/kg體重、1mg/kg體重至200mg/kg體重或1mg/kg體重至100mg/kg體重?；谏鲜鰟┝浚绢I域技術人員能夠推知待用于包括但不限于人類的不同動物種類的劑量。在一個實例中，其它治療劑的劑量是約5mg/kg體重。在一個實例中，待與本公開的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段一起施用的其它治療劑是依那西普，并且依那西普的劑量是5mg/kg體重。如本文使用的，術語“約”在制劑組分的量或濃度的語境中通常表示所述值的+/-5％，更通常表示所述值的+/-4％，更通常表示所述值的+/-3％，更通常表示所述值的+/-2％，甚至更通常表示所述值的+/-1％，且甚至更通常表示所述值的+/-0.5％。在一個實施方案中，用本公開的抗體或組合物治療的受試者可以是動物、哺乳動物、人類，包括但不限于歸類為牛、豬、馬、犬、狼、貓、鼠、綿羊、鳥、魚、山羊、烏鴉、acrine或delphine的動物。在一個實施方案中，受試者可以是人類。本文示例性描述的發(fā)明可以在不存在本文未具體公開的一個或多個元件、一種或多種限制的情況下被適當?shù)貙嵤?。因此，例如，術語"包含(comprising)"、"包括(including)"、"含有(containing)"等應當被寬泛且非限制性地解讀。此外，本文所采用的術語和表述被用作描述性術語而非限制性術語，并且在使用這類術語和表述中并非意圖排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分，但是應當認識到，在本發(fā)明請求保護的范圍內(nèi)多種改變都是可能的。因此，應當理解，盡管本發(fā)明已通過優(yōu)選實施方案和可選特征被具體公開，但本文公開的在其中體現(xiàn)的本發(fā)明的改變和變型可被本領域技術人員采用，并且認為此類改變和變型在本發(fā)明的范圍內(nèi)。遍及本公開，某些實施方案可以范圍的形式被公開。應該理解，范圍形式的描述僅僅為了方便和簡潔而不應被解釋為對所公開范圍的范圍的僵化限制。因此，對于范圍的描述應認為已經(jīng)具體公開了所有可能的子范圍以及該范圍內(nèi)的單獨數(shù)字。例如，對于諸如從1到6的范圍的描述應認為已經(jīng)具體公開了諸如從1到3、從1到4、從1到5、從2到4、從2到6、從3到6等的子范圍，以及該范圍內(nèi)的單獨數(shù)值例如1、2、3、4、5和6。無論范圍的幅度如何，這都適用。在本文已對本發(fā)明進行寬泛且一般性地描述。落入一般性公開的較窄種類和亞類分組中的每一種也形成了本發(fā)明的一部分。這包括本發(fā)明的一般性描述，條件或消極限制是從類中去除任何主題，而不管去除的物質(zhì)是否在本文進行了具體的披露。其它實施方案在以下權(quán)利要求和非限制性實施例中。此外，如果本發(fā)明的特征或方面依照馬庫什組進行描述，則本領域技術人員將認識到，本發(fā)明進而還依照馬庫什組的任何單個成員或成員亞組進行描述。實驗部分通過參考具體的實施例更加詳細地進一步描述本發(fā)明的非限制性實例，所述具體實施例不應當被解釋為以任何限制本發(fā)明的范圍。材料和方法胞壁酰肽(mp)是共享共有結(jié)構(gòu)部分的相關分子。在本公開中，開發(fā)了兩種類型的小鼠單克隆抗體，一個識別共有結(jié)構(gòu)，另一個對亞型具有特異性。為了實現(xiàn)這一目的，以下胞壁酰二肽(mdp)被用作抗原：n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺、胞壁?；?l-丙氨酰基-d-異谷氨酰胺、n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-谷氨酸鹽和胞壁?；?l-丙氨酰基-d-谷氨酸鹽。這些mdp經(jīng)化學合成或如之前所描述的(xu等,2008,bacterialpeptidoglycantriggerscandidaalbicanshyphalgrowthbydirectlyactivatingtheadenylylcyclasecyr1p,cellhost&microbe4,1-12，其內(nèi)容通過引用并入本文)從n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺的部分hcl水解產(chǎn)物純化而來。為了增強mdp的抗原性，利用連接分子將這些分子與人血清白蛋白(hsa)綴合。首先將mdp的羧酸部分偶聯(lián)至n-boc-乙二胺，然后去除boc保護基，并用戊二醛將得到的胺連接至hsa。通過質(zhì)譜法確定mdp與hsa的成功綴合。然后，使用mdp-hsa綴合物免疫balb/c小鼠。通過針對利用上述相同連接策略綴合至卵白蛋白(ova)的mdp的酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)檢查免疫小鼠的血清抗原特異性滴度。通過以下標準方案進行雜交瘤細胞系的產(chǎn)生、產(chǎn)抗體的克隆的篩選、mab的制備和純化以及mab同種型分型。利用競爭性elisa測試不同mdp和組成部分抑制mab與mdp(最初用作免疫的抗原)結(jié)合的能力來確定mab的抗原特異性。實施例1-針對mdp的mab的表征通過用n-乙酰胞壁?；?l-丙氨酰基-d-異谷氨酰胺對小鼠進行免疫獲得mab(2e7)?？贵w同種型分型測試將2e7鑒定為igg1，并且2e7對n-乙酰胞壁?；?l-丙氨酰基-d-異谷氨酰胺的kd經(jīng)計算為8.7pm(圖1)。通過競爭性elisa，發(fā)現(xiàn)2e7與綴合至ova的n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺的結(jié)合以濃度依賴性方式受到胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺、n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-谷氨酸鹽和胞壁酰基-l-丙氨?；?d-谷氨酸鹽的抑制，幾乎與n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺一樣有效，表明2e7識別四種mdp中的共有表位。然而，2e7沒有展現(xiàn)出對胞壁酸、n-乙?；谒?、n-乙?；咸烟前?、丙氨酸、d-異谷氨酰胺、谷氨酸、葡萄糖或蛋白質(zhì)中的20種常見氨基酸中的任意一種或混合物(在它們在血液中的正常濃度的100倍的濃度下)可檢測的親和力。數(shù)據(jù)表明2e7特異性識別在四種mdp中共有的結(jié)構(gòu)背景下獨特形成的表位。還在篩選雜交瘤克隆中獲得特異性識別用于偶聯(lián)mdp與has的戊二醛連接肽的igg1mab。該抗體不展示對于任意上述分子(除戊二醛)可檢測的親和力，為使用2e7的實驗提供了優(yōu)良的陰性對照。實施例2-2e7重鏈和輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的確定從產(chǎn)生2e7的雜交瘤克隆制備信使rna，然后將其用作模板以產(chǎn)生互補dna。通過聚合酶鏈式反應(pcr)，利用特異性靶向可變區(qū)的編碼區(qū)側(cè)翼的保守序列基序的寡核苷酸引物對(表1)來擴增分別編碼重鏈和輕鏈可變區(qū)的dna片段(該方法描述于kettleboroughetal.,1993,optimisationofprimersforcloninglibrariesofmouseimmunoglobulingenesusingthepolymerasechainreaction.eurjimmunol23,206-211andpopeetal.,1996,constructionofuseofantibodygenerepertoires.inantibodyengineering-apracticalapproach.editedbymccaffertyj.hoogenboomh,andchiswelld.，兩者的內(nèi)容通過引用并入本文)。純化pcr產(chǎn)物，將其連接到pjet1.2/平端載體(加拿大富酶泰斯國際公司)中，并轉(zhuǎn)化到大腸桿菌中以獲得獨立的克隆。從多個克隆分離質(zhì)粒，并對具有預期大小的插入片段的質(zhì)粒進行dna序列分析。分析了五個克隆中每一個的重鏈和輕鏈，產(chǎn)生了相同的序列。然后將核苷酸序列翻譯成氨基酸序列(表2)。通過使用序列來搜索ncbi非冗余蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫來確定它們作為小鼠抗體重鏈或輕鏈可變區(qū)的身份。2e7重鏈序列與數(shù)十種小鼠抗體在相同的區(qū)域內(nèi)展示出最高同一性為75-90％，并且2e7輕鏈序列展示出高達98％的同一性。在數(shù)據(jù)庫中沒有找到與2e7的重鏈或輕鏈相同的序列。表1.用于pcr擴增2e7重鏈和輕鏈可變區(qū)的dna編碼序列的寡核苷酸引物。表2.2e7可變區(qū)的核苷酸和氨基酸序列實施例3-培養(yǎng)基中和細胞表面上的細菌肽聚糖的2e7檢測為了證明2e7的效用，首先測試抗體在檢測通常存在于細菌培養(yǎng)物中的mp方面的能力。已經(jīng)確認β-內(nèi)酰胺抗生素通過引起細胞累積和分泌mp來抑制肽聚糖聚合。將β-內(nèi)酰胺抗生素阿莫西林(一種醫(yī)院中經(jīng)常使用的藥物)添加至培養(yǎng)物，并且預期可抑制2e7與n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺結(jié)合的物質(zhì)顯著增加。對于該測試，選擇革蘭氏陽性細菌金黃色葡萄球菌(其具有厚的肽聚糖層)和革蘭氏陰性大腸桿菌(其具有薄的肽聚糖層)，并使其在存在或不存在阿莫西林的情況下生長。培養(yǎng)物生長至od600＝1.5的密度，然后分成兩等份。對于一等份，添加阿莫西林至40μg/ml的終濃度，而對于另一等份，不添加藥物。允許兩種培養(yǎng)物繼續(xù)生長。以定時的間隔收集培養(yǎng)物等份，并通過離心去除細胞。上清液中mp的量通過競爭性elisa利用2e7來測定。我們發(fā)現(xiàn)，阿莫西林的添加造成可有效抑制2e7與n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺結(jié)合的分子在培養(yǎng)基中的急劇增加(圖2a-b)。相比之下，在未處理的培養(yǎng)物中僅觀察到這類分子的緩慢、逐漸的增加。此外，金黃色葡萄球菌培養(yǎng)物的上清液展示的抑制性比大腸桿菌培養(yǎng)物的上清液展示的抑制性強約15倍。作為陰性對照，在其它條件都相同下，上清液沒有明顯地抑制對照抗體與戊二醛的結(jié)合。還研究了2e7結(jié)合細胞壁中的肽聚糖的能力。首先將金黃色葡萄球菌和大腸桿菌細胞用2e7孵育，然后用與fitc綴合的抗小鼠iggab孵育。熒光顯微鏡檢查揭示了金黃色葡萄球菌細胞的強著色和大腸桿菌細胞的弱著色(圖2c)，這與其各自的細胞壁中的肽聚糖含量水平一致。用單獨的二級fitc-ab孵育僅導致微弱的非特異性著色。此外，用活金黃色葡萄球菌或大腸桿菌孵育2e7而不孵育對照抗體導致顯著的細胞聚集(數(shù)據(jù)未顯示)，這表明細菌細胞被2e7交聯(lián)?？傊?，數(shù)據(jù)表明，本公開的抗體2e7特異性識別細菌細胞壁中的肽聚糖和細菌培養(yǎng)物中的釋放的mp。實施例4-阿莫西林對小鼠和人血液中mp水平的影響為了確定對小鼠進行β-內(nèi)酰胺抗生素治療是否會引起血液mp水平的急劇增加(可因為小鼠微生物群的細菌中肽聚糖合成受到抑制而發(fā)生)，以12h的間隔給小鼠喂食阿莫西林(100mg/kg)，并且每4h處死三只小鼠以采集血液，持續(xù)三天的時期。血清中的mp水平通過競爭性elisa使用本公開抗體的實例即2e7來測定。如圖3a所示，未處理的小鼠(0h)的血清含有的mp水平相當于約1μg/mln-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺。引人注意的是，在每次抗生素喂食后4h時，觀察到血液mp水平增加20-60％，盡管該水平在接下來的幾小時直到下一次喂食期間返回基線水平。同時，依次在0h、7.5h、14h、21h和26h時獲得來自接受了沃格孟汀(阿莫西林+克拉維酸，即一種降低由細菌β-內(nèi)酰胺酶導致的阿莫西林降解的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)多次靜脈內(nèi)施用的icu患者的血液樣品?？股靥幚碇安杉难簶悠泛械膍p的量相當于約1.2μg/mln-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺(圖3b)。如圖3b所示，在6.5h和13.5h時采集的樣品中，mp水平增加至1.66μg/ml和2.1μg/ml。相比之下，在17h和26h時采集的樣品中，mp水平降低至1.68μg/ml和1.2μg/ml。這些結(jié)果表明，β-內(nèi)酰胺抗生素的使用確實導致血液中mp的顯著增加。這些結(jié)果可能解釋了一些抗生素相關疾病如腹瀉的原因是因為消化道中mp誘發(fā)的過量炎癥。數(shù)據(jù)還提示，小鼠和人中存在可響應于身體中的mp波動而將血液mp有效恢復至穩(wěn)態(tài)水平的調(diào)節(jié)機制。實施例5–健康人體中血液mp的檢測和定量據(jù)推測，由于遺傳和/或環(huán)境因素，個體中的mp水平可能不同。由于mp具有多種生物活性，并且已與多種疾病關聯(lián)起來，所以mp的血液水平可以用作評估個體患某些疾病的風險的生物標志物。作為第一步，確定一般健康的人體中的mp水平。在同一天的上午10:00，收集來自7名自愿捐獻者(4名女性和3名男性，年齡為19至52歲)的血液樣品和制備的血清(圖4)。引人注意的是，發(fā)現(xiàn)血清mp水平在大范圍內(nèi)變化。一份血清(hd4)含有幾乎無法檢測到的量的mp，而檢測到的最高mp濃度為6.82μg/ml(hd5)。其余血清樣品中的mp水平范圍為1.4μg/ml至4.94μg/ml。當兩周后再次從hd4和hd5獲得血液樣品時，觀察到相似的結(jié)果。從具有4名捐獻者的另一單獨的組中，發(fā)現(xiàn)第二血清樣品含有檢測不到的水平的mp。數(shù)據(jù)表明，血液mp水平確實展示出顯著的個體間差異。附帶地，具有最高血液肽聚糖水平的2名捐獻者，hd5和hd6，尤其是hd5，具有慢性炎癥相關的皮膚問題，因此為了抗炎目的經(jīng)常需要服用抗生素較長的一段時間。觀察到的高血液mp水平與皮膚問題之間的相關性提示，高mp水平可能是慢性、低度炎癥的原因或促進了慢性、低度炎癥。實施例6–使用2e7mab預防類風濕性關節(jié)炎發(fā)展、治療類風濕性關節(jié)炎進展和預防類風濕性關節(jié)炎復發(fā)由于mdp能夠誘發(fā)免疫學應答，其中的一些免疫學應答導致免疫介導性病況或疾病，因此推測mdp抗體2e7可用于治療免疫介導性疾病諸如類風濕性關節(jié)炎。為了檢驗該假設，使用膠原抗體誘發(fā)的關節(jié)炎(caia)小鼠模型來研究2e7的作用。caia小鼠模型通過在第0天從尾靜脈靜脈注射3mg的arthogen-cia-5混合物和在第3天腹膜內(nèi)注射25μllps在9-10周齡balb/c小鼠中誘發(fā)caia。組和處理預防性研究為了研究2e7對類風濕性關節(jié)炎的預防，根據(jù)體重將小鼠隨機分配到2e7處理組或?qū)φ战M。在誘發(fā)caia前6小時，將單劑量的20mg的2e7或同種型對照抗體經(jīng)腹膜內(nèi)注射到每只小鼠中。治療研究為了研究2e7對類風濕性關節(jié)炎的治療效果，在第0天小鼠被誘發(fā)caia作為單組。在第2天，通過足評分(表3)評價小鼠并以不同組具有類似的平均足評分的方式將小鼠分配到組。對誘發(fā)極其敏感的小鼠(單足評分＝4)被排除在研究之外。在第2天，經(jīng)腹膜內(nèi)注射給與每只小鼠單劑量的2e7或?qū)φ湛贵w。在第3天，每只小鼠接收腹膜內(nèi)注射的25μllps。復發(fā)研究為了研究2e7在預防類風濕性關節(jié)炎復發(fā)中的作用，在第16天炎癥第一次發(fā)作接近結(jié)束時，基于足評分將小鼠分配至2e7處理組或?qū)φ战M。通過腹膜內(nèi)注射25μllps來刺激關節(jié)炎復發(fā)，并在同一天向每只小鼠腹膜內(nèi)注射單劑量的20mg2e7或同種型對照抗體。臨床足評分的測量表3顯示用于評價小鼠臨床足評分的標準。表3.足評分標準對于一只動物，最大評分是16(將所有4個足的評分加起來)足評分臨床觀察0正常1輕度發(fā)紅、踝關節(jié)或腕關節(jié)的輕微腫脹2踝關節(jié)或腕關節(jié)的中度腫脹3嚴重腫脹，包括一些足趾、踝關節(jié)和足4最大程度的發(fā)炎實施例7–不同劑量的2e7mab在小鼠膠原抗體誘發(fā)的關節(jié)炎(caia)模型中的治療效果為了研究不同劑量的2e7的治療效果，使用了相同的caia小鼠模型。在第0天小鼠被誘發(fā)caia作為單組。在第2天，通過足評分(表3)評價小鼠，并以不同組具有類似的平均足評分的方式將小鼠分配到組。對誘發(fā)極其敏感的小鼠(單足評分＝4)被排除在研究之外。在第2天，經(jīng)腹膜內(nèi)注射給與每只小鼠對照抗體或10mg/kg體重、40mg/kg體重和160mg/kg體重的單劑量的2e7。在第3天，每只小鼠接收腹膜內(nèi)注射的25μllps。根據(jù)表3中的足評分標準評價小鼠的臨床足評分。如圖8所示，所有三種劑量的2e7均顯示明顯的劑量依賴性治療效果。2e7在10mg/kg有效的事實表明，2e7具有被開發(fā)成有效的ra治療劑的潛力。實施例8–用于治療類風濕性關節(jié)炎的2e7mab和tnf-α阻斷劑聯(lián)合療法由于2e7經(jīng)證明對類風濕性關節(jié)炎具有治療效果，因此進行了進一步的研究以檢驗聯(lián)合療法對于治療類風濕性關節(jié)炎的作用。使用了相同的caia小鼠模型。在第0天小鼠被誘發(fā)caia作為單組。在第2天，通過足評分(表3)評價小鼠，并以不同組具有類似的平均足評分的方式將小鼠分配到組。對誘發(fā)極其敏感的小鼠(單足評分＝4)被排除在研究之外。在第2天，經(jīng)腹膜內(nèi)注射給與每只小鼠(i)15mg/kg體重的對照抗體、(ii)15mg/kg體重的單劑量的2e7、(iii)5mg/kg體重的單劑量的tnf-α阻斷劑依那西普加10mg/kg體重的對照抗體或(iv)5mg/kg體重的單劑量的依那西普加10mg/kg體重的2e7。在第3天，每只小鼠接收腹膜內(nèi)注射的25μllps。根據(jù)表3中的足評分標準評價小鼠的臨床足評分。如圖11所示，2e7和依那西普的聯(lián)合療法在小鼠caia模型中比依那西普或2e7單療法更有效。該結(jié)果表明，2e7可被開發(fā)為當前ra療法的伴隨療法以實現(xiàn)更好的結(jié)果。有利地，2e7在與其它當前可用的ra治療劑聯(lián)合使用時產(chǎn)生的協(xié)同效應使得2e7和其它藥劑二者的濃度顯著降低，從而相比于任一種以很高的濃度單獨使用，能實現(xiàn)相同效果或更好的效果。實施例9–含有結(jié)合核苷酸的寡聚化結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)2(nod2)在2e7mab治療類風濕性關節(jié)炎中的作用由于2e7是一種mdp抗體，推測2e7通過中和循環(huán)中含mdp的分子而發(fā)揮其對類風濕性關節(jié)炎的作用。nod2是一種細胞內(nèi)模式識別受體，其與植物抗性蛋白質(zhì)具有類似的結(jié)構(gòu)并識別含有mdp的特定結(jié)構(gòu)的分子。如果2e7通過中和循環(huán)中含mdp的分子而發(fā)揮其對類風濕性關節(jié)炎的作用，那么其功效在沒有nod2的小鼠(nod2-/-)中會被消除。為了檢驗這一假設，在第0天，c57b/l6背景的nod2敲除小鼠通過從尾靜脈靜脈注射5mgarthogen-cia-5混合物被誘發(fā)caia作為單組。在第2天，通過足評分(表3)評價小鼠，并以不同組具有類似的平均足評分的方式將小鼠分配到組。對誘發(fā)極其敏感的小鼠(單足評分＝4)被排除在研究之外。在第2天，經(jīng)腹膜內(nèi)注射給與每只小鼠單劑量的2e7或?qū)φ湛贵w。在第3天，每只小鼠接收腹膜內(nèi)注射的50μllps。使用更多量的arthogen-cia-5混合物和lps是因為c57b/l6背景的小鼠比balb/c背景的小鼠對caia誘發(fā)更有抗性。如圖12所示，注射2e7不能阻抑疾病進展。該數(shù)據(jù)顯示2e7主要(即使不是完全)通過阻斷nod2信號傳導通路來治療ra。實施例10–2e7mab在小鼠試驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)模型中對多發(fā)性硬化癥(ms)的治療效果多發(fā)性硬化癥是由自身免疫性引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的典型炎癥性脫髓鞘性疾病。估計其在世界范圍內(nèi)影響多達兩百萬人。因為2e7在小鼠模型中已經(jīng)顯示對類風濕性關節(jié)炎(一種關節(jié)自身免疫性疾病)的功效，推測2e7也能夠阻抑多發(fā)性硬化癥。試驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)小鼠模型用于檢驗該假設。eae誘發(fā)在42只雌性c57bl/6小鼠(塔科尼克農(nóng)場(taconicfarms)，9周齡)中進行eae誘發(fā)。根據(jù)以下方案進行誘發(fā)：在第0天，第0小時–用mog35-55/cfa進行免疫在第0天，第2小時–注射百日咳毒素在第1天，第0小時–第二次注射百日咳毒素(初次免疫之后24小時)在背部的兩個部位處經(jīng)皮下向小鼠注射虎克試劑盒tmmog35-55/cfa乳劑ptx(hookekittmmog35-55/cfaemulsionptx)，目錄號ek-2110(hooke實驗室，馬薩諸塞州勞倫斯市)的乳劑組分(含有mog35-55)。一個注射部位在上背區(qū)域，在頸圈向尾部約1cm處。第二個部位在下背區(qū)域，在尾根部向頭部約2cm處。每個部位的注射量為0.1ml。在乳劑注射的2小時內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)施用試劑盒的百日咳毒素組分，然后在乳劑注射后的24小時再次經(jīng)腹膜內(nèi)施用試劑盒的百日咳毒素組分。每次注射的量均為0.1ml。為了優(yōu)化這一特定研究的疾病嚴重程度，將來自hookekittmmog35-55/cfaemulsionptx(目錄號ek-2110)的百日咳毒素用pbs稀釋，從而針對第一次注射達到133ng/劑量和針對第二次注射達到144ng/劑量。組和處理在處理之前，所有小鼠最初都被看做單組。在每日評分之后，以實現(xiàn)各組具有類似的eae發(fā)病時間和類似的發(fā)病評分的平衡方式，將具有新發(fā)展的eae臨床病征的每只小鼠分配至實驗組1至實驗組3之一。非常晚地顯現(xiàn)出eae發(fā)病或顯現(xiàn)出不尋常eae病征諸如頭部傾斜的小鼠未被分配至任意處理組。將表4示出的不同處理方案施用至第1組至第3組的小鼠。表4.用于第1組至第3組的小鼠的處理方案在進行分配的當天(臨床疾病的第一天)開始對新分配的小鼠進行處理。向第2組小鼠每日給藥。在疾病的第一天處理第1組和第3組小鼠，并且在疾病的第四天和第七天再次處理第1組和第3組小鼠。在每一天的相同時間(+/-1小時)進行處理。評分和讀數(shù)從免疫之后第7天直到研究結(jié)束，根據(jù)表5示出的標準每日測量eae評分。從第1天開始直到研究結(jié)束，小鼠體重每周測量三次(周一、周三和周五)。對于每只小鼠，評分的最后一天是分配后15天。由對每只小鼠施用的處理和以前的評分不知情的人進行盲評。表5.eae評分標準*在臨床病征落入兩個上面定義的評分之間時分配在中間的評分。ms是由自身免疫性引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)的典型炎癥性脫髓鞘性疾病。估計其在世界范圍內(nèi)影響多達兩百萬人。因為2e7在小鼠模型中已經(jīng)顯示對類風濕性關節(jié)炎(一種關節(jié)自身免疫性疾病)的功效，因此也在小鼠eae模型(針對人ms最常使用的一種小鼠模型)中測試2e7。如圖13所示，與接受同種型對照抗體的小鼠相比，小鼠的臨床癥狀(肢和尾部麻痹以及體重減少)在接受三個劑量的2e7之后得到顯著改善。一種廣泛使用的小分子藥物fty720在該研究中用作陽性對照。針對n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺產(chǎn)生的單克隆抗體是本領域中已知的。一種這樣的抗體mab2-4(同種型igg2a)已經(jīng)被詳細表征，是本領域中已知的。到目前為止，文獻中mab2-4僅用于組織的免疫染色來檢測肽聚糖主要在炎癥性組織和巨噬細胞中的存在。然而，尚沒有報道通過elisa將該抗體用于檢測溶液中的肽聚糖或mp。發(fā)現(xiàn)mab2-4對mp具有非常低的親和力。利用mab2-4的抑制測定顯示mab2-4通過n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺與肽聚糖結(jié)合的50％抑制僅在高于1mg/ml的濃度發(fā)生，這顯著低于本公開抗體2e7mab的皮摩爾親和力。另外，抗原決定簇的結(jié)構(gòu)分析顯示，mab2-4抗體識別與二肽連接的n-乙酰基胞壁酸但不識別單獨的n-乙?；谒峄蚨模⑶?，胞壁酸上的n-乙酰基基團是重要的抗原決定簇。因此，n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺上針對mab2-4的抗原決定簇與n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺上針對本公開的抗體(例如2e7)的抗原決定簇不同，本公開抗體識別具有n-乙酰基基團或不具有n-乙?；鶊F的mdp。由于許多細菌物種在胞壁酸殘基中沒有n-乙酰基基團，因而斷定在識別細菌物種方面mab2-4具有比2e7更窄的特異性。對于肽聚糖，另一種比較常用的小鼠單克隆抗體是mab2e9。通過用分離自健康人排泄物的、部分純化的肽聚糖-多糖復合物免疫小鼠來產(chǎn)生這一抗體。發(fā)現(xiàn)該抗體對n-乙酰胞壁酰基-l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺的親和力甚至比mab2-4還低，并且，抗原決定簇尚未被定義。mab2e9已經(jīng)被用于組織的免疫染色，但從未用于elisa。還描述了通過用分離自變形鏈球菌(streptococcusmutans)的肽聚糖免疫小鼠而產(chǎn)生的其他單克隆抗體。盡管這些抗體可識別由多種細菌物種(包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌二者)制備的肽聚糖，結(jié)合可能不受n-乙酰胞壁?；?l-丙氨?；?d-異谷氨酰胺的抑制，并且抗原決定簇是未知的。綜上所述，由于低的親和力、非明確定義的抗原決定簇和窄的特異性，針對n-乙酰胞壁?；?l-丙氨酰基-d-異谷氨酰胺或肽聚糖產(chǎn)生的當前可用的小鼠單克隆抗體具有有限的用途。這些抗體均不能用于以大部分研究和臨床需要所要求的敏感性水平來檢測溶液中的肽聚糖或mp。如本公開所示，2e7mab可以以皮摩爾親和力檢測mp。此外，2e7識別普遍存在于所有細菌物種中的表位?？乖瓫Q定簇由僅在細菌中存在的多個分子部分和結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)貢獻形成，確保2e7對細菌肽聚糖的高度特異性。如本公開所示，2e7mab中和循環(huán)中含有mdp的分子，從而減少細胞內(nèi)模式識別受體nod2的激活并阻斷nod2信號傳導通路。相比最常規(guī)的dmard，2e7mab通過經(jīng)不同通路發(fā)揮其作用而阻抑免疫介導性疾病諸如類風濕性關節(jié)炎的發(fā)展和進展。因此，2e7mab提供了用于治療免疫介導性疾病的有前景的備選治療用生物制品，尤其對于那些對當前市售的治療用生物制品反應差的患者而言。另外，本公開顯示，包含2e7mab和一種或多種其它治療劑的聯(lián)合療法相比單療法對于治療免疫介導性疾病具有協(xié)同效應。因此，2e7mab可用于開發(fā)用于治療免疫介導性疾病諸如類風濕性關節(jié)炎的聯(lián)合療法，以實現(xiàn)更有效的治療結(jié)果和/或減少當前可用的療法的副作用。序列表<110>新加坡科技研究局<120>用于預防和治療免疫介導性疾病的針對胞壁酰肽的單克隆抗體<130>9869sg3533<160>10<170>patentin版本3.5<210>1<211>624<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的重鏈可變區(qū)域的核苷酸序列<400>1atgctggtggagtctgggggaggcttggtgcaacctggaggatccatgaaactctcctgt60atagtctcgggatttactttcagttattattggatgtcttgggtccgccagtctccagag120aaggggtttgagtgggttgctgaaatcagattgaaatctgagaattatgcaacaaattat180acggagtctgtgaaagggaagttcaccatctcaagagatgattccaaaagtcgtctctac240ctgcaaatgaacagcttaggagctgaggacactggaatttattactgtctaactggttat300gcctggtttgcttattggggccaagggactctagtcactgtctctgcagccaaaacgaca360cccccatctgtctatccactggcccctggatctgctgcccaaactaactccatggtgacc420ctgggatgcctggtcaagggctatttccctgagccagtgacagtgacctggaactctgga480tccctgtccagcggtgtgcacaccttcccagctgtcctgcagtctgacctctacactctg540agcagctcagtgactgtcccctccagcacctggcccagcgagaccgtcacctgcaacgtt600gcccacccggccagcagcaccaag624<210>2<211>531<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的輕鏈可變區(qū)域的核苷酸序列<400>2gacgtccagatgatccagtctccaaagcgcctaatctatctggtgtctaaactggactct60ggagtccctgacaggttcactggcagtggatcaggaacagattttacactgaaaatcagc120agagtggaggctgaggatttgggagtttattactgcgtgcaacatacacattttcccacg180ttcggaggggggaccaagctggaaataaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatc240ttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaac300aacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaat360ggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagc420accctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccact480cacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt531<210>3<211>208<212>prt<213>人工序列<220><223>2e7的重鏈可變區(qū)域<400>3metleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglysermet151015lysleusercysilevalserglyphethrphesertyrtyrtrpmet202530sertrpvalargglnserproglulysglypheglutrpvalalaglu354045ileargleulyssergluasntyralathrasntyrthrgluserval505560lysglylysphethrileserargaspaspserlysserargleutyr65707580leuglnmetasnserleuglyalagluaspthrglyiletyrtyrcys859095leuthrglytyralatrpphealatyrtrpglyglnglythrleuval100105110thrvalseralaalalysthrthrproproservaltyrproleuala115120125proglyseralaalaglnthrasnsermetvalthrleuglycysleu130135140vallysglytyrpheprogluprovalthrvalthrtrpasnsergly145150155160serleuserserglyvalhisthrpheproalavalleuglnserasp165170175leutyrthrleuserserservalthrvalproserserthrtrppro180185190sergluthrvalthrcysasnvalalahisproalaserserthrlys195200205<210>4<211>177<212>prt<213>人工序列<220><223>2e7的輕鏈可變區(qū)域<400>4aspvalglnmetileglnserprolysargleuiletyrleuvalser151015lysleuaspserglyvalproaspargphethrglyserglysergly202530thraspphethrleulysileserargvalglualagluaspleugly354045valtyrtyrcysvalglnhisthrhispheprothrpheglyglygly505560thrlysleugluilelysargalaaspalaalaprothrvalserile65707580pheproprosersergluglnleuthrserglyglyalaservalval859095cyspheleuasnasnphetyrprolysaspileasnvallystrplys100105110ileaspglysergluargglnasnglyvalleuasnsertrpthrasp115120125glnaspserlysaspserthrtyrsermetserserthrleuthrleu130135140thrlysaspglutyrgluarghisasnsertyrthrcysglualathr145150155160hislysthrserthrserproilevallysserpheasnargasnglu165170175cys<210>5<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的重鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的正向引物<400>5atgctggtggagtctggggga21<210>6<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的重鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的正向引物<400>6aagctggtggaatctggagga21<210>7<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的重鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的反向引物<400>7cttggtgctgctggccgggtg21<210>8<211>24<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的輕鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的正向引物<400>8ccgtttgatttccagcttggtgcc24<210>9<211>24<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的輕鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的正向引物<400>9ccgtttcagctccagcttggtccc24<210>10<211>24<212>dna<213>人工序列<220><223>編碼2e7的輕鏈可變區(qū)域的核苷酸序列的反向引物<400>10gacattgagctcacccagtctcca24當前第1頁12