本實用新型涉及一種微球制備裝置，尤其涉及一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡捷、環(huán)保安全、無菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

背景技術(shù)：

上世紀(jì)80年代以來，蛋白、多肽藥市場以每年14％-16％的速率驟增，目前已有約150個蛋白藥上市，占了全部處方藥市場的半壁河山。蛋白、多肽藥一般經(jīng)注射給藥，但由于其生物半衰期短，往往需頻繁注射給藥，極大地降低了患者了順應(yīng)性，并且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和用藥危險。

微球是粒徑范圍在1-250μm的微小球狀實體。隨著藥劑學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)微球制劑具有靶向、緩釋和長效輸送的效果。微球既可以作為小分子化學(xué)藥物的載體，又可以作為蛋白質(zhì)、多肽的載體。微球通過將活性藥物成分包封入聚合物中，使活性成分長期穩(wěn)定可控的從微球中釋放出來，從而達(dá)到緩釋控釋的目的。載藥微球一般經(jīng)口服、肌肉注射或皮下注射給藥。在長效注射劑領(lǐng)域，聚合物微球仍是目前唯一能夠提供每針長達(dá)兩周以上的藥效的制劑。

微球一般的評價指標(biāo)是粒徑大小及均一性、載藥量、包封率和釋放周期等。此外，對于制備過程中有使用有機(jī)溶劑的，還要控制有機(jī)溶劑殘留符合標(biāo)準(zhǔn)。對于某些易失活的藥物，在制備過程中還要盡可能地使用溫和的條件以保證藥物的穩(wěn)定性和生物活性。

盡管微球制劑有許多優(yōu)點，但其應(yīng)用并不普遍，迄今為止仍是用在少數(shù)幾個產(chǎn)品上的小眾制劑。這主要是因為微球的制備工藝過于繁瑣，質(zhì)控困難，不能夠過濾除菌，相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備復(fù)雜、質(zhì)量控制要素較多，且相互獨(dú)立而不自洽，造成多個參數(shù)在接近邊界條件下運(yùn)行。開發(fā)簡約而自洽的微球無菌制備裝置是微球制劑從小眾走向大眾的關(guān)鍵。

工業(yè)上微球的制備常用的有以下方法：

相分離法，其制備過程一般如下：在材料溶液中加入一種對材料不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，從而將藥物包裹，進(jìn)而制得微球。但其中需要用到很多有毒性的溶劑，不僅污染環(huán)境，而且產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。該方法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用不大。

乳化液中干燥法，該法的基本原理是將不相混溶的兩相通過機(jī)械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，內(nèi)相溶劑揮發(fā)除去，成球聚合物析出，固化成微球。O/W和O/O法適用于包埋水不溶性的藥物。W/O、W/O/O、W/O/W三種方法都適用于包埋水溶性藥物。該法批間操作控制較困難，微球的工業(yè)化生產(chǎn)中亦少見此法。

噴霧干燥法，一般是將藥物分散在材料溶液中，噴霧法將此混合液通過小的噴嘴，經(jīng)過高壓氣體剪切后噴入高溫氣流中，得到含藥微球。此法需要較高溫度，而且微球的外徑和粒徑分布難以控制，僅限于少數(shù)較特別的材料制備微球。通過此法得到的微球外形大多無規(guī)則，因此能夠采用此法生產(chǎn)微球產(chǎn)品的應(yīng)用極少。

還有一些變通的噴霧干燥法，其制備流程是先將載體材料、乳化劑、水、有機(jī)溶劑等制成乳液，再將乳液噴霧入大量的由液氮冷凍的乙醇冰中，升溫出去有機(jī)溶劑，從而得到微球。其制備過程較復(fù)雜，成本高昂，實際應(yīng)用較少。

目前上述方法生產(chǎn)過程中一般需要使用大量表面活性劑或有機(jī)溶劑，產(chǎn)品的得率和包封率較低，生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，工業(yè)生產(chǎn)的可靠性和重復(fù)性差。此外，工藝生產(chǎn)中大量使用的有機(jī)溶劑容易使蛋白質(zhì)和多肽失活，并且導(dǎo)致終產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留超標(biāo)。這些難題都大大地制約了藥物微球的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。目前，工業(yè)規(guī)模上沒有適合進(jìn)行藥物微球生產(chǎn)的物理機(jī)械以及相應(yīng)的生產(chǎn)方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本實用新型要解決的技術(shù)問題是提供一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡捷、環(huán)保安全、無菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

為了解決上述技術(shù)問題，本實用新型的技術(shù)方案是提供一種集成式微球制備裝置，其特征在于，包括：

用于將液態(tài)物料加工成初步固化的微球的微球成型線；

用于對初步固化的微球進(jìn)行進(jìn)一步固化、回溫、清洗的微球后處理罐；

用于將微球成型線生產(chǎn)的微球送入微球后處理罐的連接和傳遞裝置；

用于對微球后處理罐處理后的微球進(jìn)行灌裝凍干的制冷裝置；

微球成型線、微球后處理罐、連接和傳遞裝置、制冷裝置均設(shè)于無菌隔離罩內(nèi)。

優(yōu)選地，所述微球成型線包括物料罐，物料罐連接沉降固化柱，沉降固化柱頂部設(shè)有微球成型膜，沉降固化柱底部設(shè)有用于承接初步固化的微球的微球富集器，微球成型膜連接物料傳輸泵。

更優(yōu)選地，所述物料罐包括物料攪拌裝置、壓力控制裝置和儲液罐，物料攪拌裝置設(shè)于儲液罐內(nèi)，壓力控制裝置包括互相連接的加壓容器和氣體輸送管道，氣體輸送管道另一端連接儲液罐。

進(jìn)一步地，所述物料攪拌裝置采用振動攪拌或者超聲攪拌及其他形式的攪拌。

進(jìn)一步地，所述加壓容器內(nèi)的高壓氣體為氮?dú)?、二氧化碳或其他惰性氣體。

進(jìn)一步地，所述氣體輸送管道為軟管或金屬管道。

優(yōu)選地，所述微球成型膜為給定孔徑大小的膜或者噴射口；所述微球富集器為倒錐形容器或其他微球不掛壁的形狀的容器。

優(yōu)選地，所述微球成型膜與物料傳輸泵之間、微球成型膜與壓力控制裝置之間均設(shè)有無菌過濾膜。

優(yōu)選地，所述微球后處理罐包括清洗罐和用于控制清洗罐內(nèi)液體溫度的溫控裝置，清洗罐內(nèi)底部設(shè)有清洗攪拌裝置，清洗罐內(nèi)上部設(shè)有過濾排液裝置，過濾排液裝置連接物料傳輸泵。

更優(yōu)選地，所述清洗罐材質(zhì)為不銹鋼。

更優(yōu)選地，所述清洗罐設(shè)有出料口和進(jìn)料口，且出料口位于清洗罐底部，進(jìn)料口位于清洗罐頂部。

更優(yōu)選地，所述清洗攪拌裝置為磁力攪拌器。

進(jìn)一步地，所述磁力攪拌器附有調(diào)速裝置，用以控制攪拌轉(zhuǎn)速。

更優(yōu)選地，所述溫控裝置位于清洗罐外側(cè)或內(nèi)側(cè)，并包含溫度傳感器。

更優(yōu)選地，所述過濾排液裝置由浮力箱和篩膜組成，篩膜固定在浮力箱上，浮力箱與所述物料傳輸泵相連。

優(yōu)選地，所述制冷裝置為制冷機(jī)組，制冷機(jī)組設(shè)于所述微球成型線和微球后處理罐的底部，所述微球富集器設(shè)于制冷機(jī)組內(nèi)。

更優(yōu)選地，所述制冷機(jī)組提供0～8℃的制冷。

優(yōu)選地，所述連接與傳遞裝置包括物料傳輸泵和可以來回伸縮以調(diào)整角度和長度的轉(zhuǎn)移管，轉(zhuǎn)移管外套有波紋管，轉(zhuǎn)移管一端設(shè)于所述微球富集器內(nèi)，轉(zhuǎn)移管另一端與所述清洗罐相連，轉(zhuǎn)移管上設(shè)有閥門。

更優(yōu)選地，所述物料傳輸泵為蠕動泵或電磁泵。

更優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)移管設(shè)于微球富集器內(nèi)的一端為喇叭口或其他形狀的管口。

優(yōu)選地，所述無菌隔離罩包括無菌隔離層，所述微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均設(shè)于無菌隔離層內(nèi)，無菌隔離層上設(shè)有過濾排風(fēng)裝置、物料傳遞窗及隔離操作系統(tǒng)。

使用時，首先關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門，將無菌的物料溶液首先加入沉降固化柱中、再泵入微球成型膜內(nèi)，在設(shè)定的壓力下過膜形成微球；待微球自然沉降到微球富集器底部時，打開轉(zhuǎn)移管上的閥門，微球進(jìn)入清洗罐；然后關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門，繼續(xù)向沉降固化柱中補(bǔ)加無菌的物料溶液，打開轉(zhuǎn)移管上的閥門，讓剩余微球進(jìn)入清洗罐，重復(fù)若干次，以使微球富集器中的微球盡量轉(zhuǎn)移到清洗罐內(nèi)，轉(zhuǎn)移完畢后，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門；接著向清洗罐內(nèi)加入無菌的物料溶液，攪拌，加熱，然后把清洗罐內(nèi)的溶液泵出，再向清洗罐加入超純水，繼續(xù)攪拌清洗；清洗完畢后，把清洗罐內(nèi)的大部分液體泵出，打開清洗罐底部的出料口，灌裝后凍干，即得微球產(chǎn)品。

本實用新型提供的裝置克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，將微球制備過程的成型、固化、收集、洗滌和過篩五個單元操作落實在一臺微球設(shè)備上，從而整個工藝過程可以置于無菌隔離器中，實現(xiàn)了簡便的無菌生產(chǎn)，且操作簡捷、環(huán)保安全，滿足了工業(yè)化的需求。

附圖說明

圖1為本實施例提供的集成式微球制備裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本實施例提供的集成式微球制備裝置的微球富集器的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3為本實施例提供的集成式微球制備裝置的清洗罐所包含的過濾排液裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本實用新型。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本實用新型而不用于限制本實用新型的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本實用新型講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本實用新型作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

圖1為本實施例提供的集成式微球制備裝置的結(jié)構(gòu)示意圖，所述的集成式微球制備裝置包括無菌隔離罩1、微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置等。微球成型線生產(chǎn)出的微球進(jìn)入微球后處理罐完成固化、回溫、清洗過程，微球后處理罐處理過的微球收集后在制冷裝置的作用下進(jìn)行灌裝凍干。微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均位于無菌隔離罩1內(nèi)，微球制備的所有過程均在無菌環(huán)境下進(jìn)行。

微球成型線包括物料罐、微球成型膜14、沉降固化柱2、微球富集器3。其中，物料罐包括物料攪拌裝置、壓力控制裝置和儲液罐。物料攪拌裝置設(shè)于儲液罐內(nèi)，物料攪拌裝置為振動攪拌或者超聲攪拌及其他形式的攪拌。壓力控制裝置包括互相連接的加壓容器和氣體輸送管道，氣體輸送管道另一端連接儲液罐，加壓容器內(nèi)的高壓氣體為氮?dú)狻⒍趸蓟蚱渌栊詺怏w，氣體輸送管道為軟管或金屬管道。微球成型膜14為給定孔徑大小的膜或者噴射口。微球成型膜14與蠕動泵7之間以及微球成型膜14與壓力控制裝置之間均設(shè)有無菌過濾膜。微球富集器3是由倒錐形容器或其他微球不掛壁的形狀的容器構(gòu)成，用于承接初步固化的微球。

微球后處理罐包括清洗罐5、清洗攪拌裝置10、溫控裝置和過濾排液裝置6。其中，清洗罐5材質(zhì)為不銹鋼。清洗攪拌裝置10為磁力攪拌器，磁力攪拌器的攪拌體位于清洗罐5內(nèi)底部，并且磁力攪拌器附有調(diào)速裝置，用以控制攪拌轉(zhuǎn)速。過濾排液裝置6位于清洗罐5內(nèi)上部，結(jié)合圖3，過濾排液裝置6由浮力箱16和篩膜17組成，篩膜17通過固定件固定在浮力箱16上，浮力箱16與蠕動泵7相連。溫控裝置位于清洗罐5外側(cè)或內(nèi)側(cè)，并可有溫度傳感器。清洗罐5有出料口9和進(jìn)料口8，且出料口9位于清洗罐5底部，進(jìn)料口8位于清洗罐5頂部。微球后處理罐主要用于微球的清洗、回溫老化及其他后處理步驟。

制冷裝置為制冷機(jī)組11。制冷機(jī)組11位于整個裝置底部，提供0～8℃的制冷，微球富集器3置于其中。

連接與傳遞裝置包括轉(zhuǎn)移管4和物料傳輸泵。結(jié)合圖2，轉(zhuǎn)移管4外套有波紋管15，轉(zhuǎn)移管4一端位于微球富集器3內(nèi)，該端為喇叭口或其他形狀的管口，另一端通過軟管與清洗罐5相連，轉(zhuǎn)移管4上設(shè)有閥門。轉(zhuǎn)移管4可以來回伸縮，以調(diào)整角度和長度。物料傳輸泵可以是蠕動泵或電磁泵，本實施例中采用蠕動泵7。

無菌隔離罩1包括無菌隔離層、過濾排風(fēng)裝置、物料傳遞窗和隔離操作系統(tǒng)，微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均位于無菌隔離層內(nèi)，無菌隔離層上設(shè)有過濾排風(fēng)裝置和物料傳遞窗，無菌隔離層上還設(shè)有用于調(diào)整電源開關(guān)、工作時的溫度、壓力及攪拌速度的隔離操作系統(tǒng)12。

上述集成式微球設(shè)備裝置使用時，首先打開總電源，打開過濾排風(fēng)裝置和制冷機(jī)組11，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門；將無菌的聚乙烯醇溶液通過物料傳遞窗加入沉降固化柱2中，接著聚乙烯醇溶液通過蠕動泵泵入微球成型膜14內(nèi)，在一定的壓力下過膜形成微球，待微球自然沉降到微球富集器3底部時，打開轉(zhuǎn)移管4上的閥門，在重力作用下，微球進(jìn)入清洗罐5；然后關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門，繼續(xù)向沉降固化柱2中補(bǔ)加無菌的聚乙烯醇溶液，打開轉(zhuǎn)移管4上的閥門，讓剩余微球進(jìn)入清洗罐5，重復(fù)若干次，以使微球富集器3中的微球盡量轉(zhuǎn)移到清洗罐5內(nèi)，轉(zhuǎn)移完畢后，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門；接著通過清洗罐5頂部的進(jìn)料口8加入適量的無菌的聚乙烯醇溶液，打開磁力攪拌器，控制合適攪拌速度，攪拌2h，待固化完全后，接著打開溫控裝置加熱，調(diào)節(jié)溫度在40℃～45℃范圍，繼續(xù)攪拌4h，攪拌完畢后停止加熱，打開蠕動泵把清洗罐5內(nèi)的溶液泵出，然后通過清洗罐5頂部的進(jìn)料口8加入超純水，繼續(xù)攪拌清洗若干時間，反復(fù)清洗三次；清洗完畢后，打開蠕動泵把清洗罐5內(nèi)的大部分水泵出，留少量溶液，打開清洗罐5底部的出料口，灌裝后凍干，即得微球產(chǎn)品。

本實用新型將微球制備過程的五個單元操作(成型、固化、收集、洗滌和過篩)落實在一臺微球設(shè)備上，從而整個工藝過程可以置于無菌層流罩(無菌隔離器)中，實現(xiàn)了簡便的無菌生產(chǎn)，滿足了工業(yè)化的需求。