本發(fā)明屬于藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸莫西沙星控釋片。

背景技術(shù)：

隨著抗菌劑的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性逐年增加，耐藥性細(xì)菌感染不僅嚴(yán)重危害人類健康，而且已成為世界范圍的棘手問題。據(jù)報(bào)道，在美國住院患者中每年發(fā)生院內(nèi)感染約200萬例，其中約9萬例死亡。70％以上的院內(nèi)獲得性感染已經(jīng)對臨床上常用的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，因此，加快研發(fā)能夠有效對付革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致重度感染以及耐藥性遞增的革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌等)引起的院內(nèi)感染的口服抗菌藥已迫在眉睫。

2006年初，美國感染病協(xié)會(IDSA)公布了對人類健康威脅最大的6種耐藥性致病菌，其中MRSA高居榜首，以下依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑氏不動(dòng)桿菌、耐萬古霉素屎腸球菌和銅綠假單胞菌。60％以上的院內(nèi)肺炎是由革蘭陰性菌引起的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002--2003年度臨床分離的肺炎克雷伯菌對甲氧亞氨基-β一內(nèi)酰胺類抗生素(第三代頭孢菌素)的耐藥率高達(dá)47％。由不動(dòng)桿菌屬引起的院內(nèi)獲得性肺炎的比率不斷增大，且死亡率高達(dá)20％-50％，而由銅綠假單胞菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生率已從1975年的9.6％提高至2003年的18.1％，增長近l倍。

鹽酸莫西沙星是第四代廣譜8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，是近年來臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。鹽酸莫西沙星能直接對抗肺炎鏈球菌(最常引起RTIs)、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。與目前所用的氟喳諾酮類不同。

鹽酸莫西沙星可增強(qiáng)抗少見G^-菌的活性,包括金黃色葡萄球菌、非典型病原體如支原體、衣原體及軍團(tuán)菌。此外,對β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類已耐藥的細(xì)菌也有效。原研公司強(qiáng)調(diào),鹽酸莫西沙星可殺滅細(xì)菌,作用迅速,具有濃度依賴性,不像大環(huán)內(nèi)酯類僅對細(xì)菌起抑制生長作用。

鹽酸莫西沙星服用方便,每日用藥一次即可奏效,因而具有良好的耐受性。此藥無光毒性和肝毒性,與其它喹諾酮類相同,其最明顯的副作用為惡心、腹瀉。

鹽酸莫西沙星的另一優(yōu)點(diǎn)是,比其它喹諾酮類藥物產(chǎn)生的耐藥性程度要低得多。不過,要使用適當(dāng)?shù)膭┝恳约罢_的服藥次數(shù)和間隔時(shí)間。例如,針對適應(yīng)證,口服400mg，qd，連用5-10天。

目前莫西沙星已被制備成多種劑型合產(chǎn)品，包括鹽酸莫西沙星片(商品名拜復(fù)樂)，莫西沙星注射液，莫西沙星膠囊劑，復(fù)方莫西沙星滴耳液，滴耳劑，滴鼻劑，莫西沙星栓等。

拜耳公司研制的莫西沙星產(chǎn)品主要是鹽酸莫西沙星氯化鈉注射劑，但注射液運(yùn)輸不便，占地面積較大，不利于儲存；另一方面，氯化鈉注射液具有配伍局限性，一些特異質(zhì)體質(zhì)患者如：心力衰竭患者、肺水腫患者、腦水腫、顱內(nèi)壓增高者、妊娠高血壓綜合癥等，不能采用氯化鈉注射液；而且，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道，鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液常出現(xiàn)穩(wěn)定性問題，即鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液在長時(shí)間的生產(chǎn)及儲存過程中，產(chǎn)生亞可視的顆粒，原因是鹽酸莫西沙星與葡萄糖在金屬離子存在下，三者作用產(chǎn)生不溶顆粒。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明提供了一種一種鹽酸莫西沙星控釋片。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種鹽酸莫西沙星控釋片，該控釋片的組分及含量為鹽酸莫西沙星100～200份，甘露醇1～3份、環(huán)糊精4～6份、硬脂酸鎂1～2份、海藻酸3～5份、酒石酸1～2份。進(jìn)一步的，該控釋片還含有：鄰苯二甲酸二乙酯5～6份、醋酸纖維素1～2份、羥丙甲纖維素1～2份。

所述的鹽酸莫西沙星需要經(jīng)過特殊處理，具體處理方法為：將鹽酸莫西沙星在改性液中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再調(diào)節(jié)pH，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；得到鹽酸莫西沙星晶體。

上述處理的過程中，所述的改性液為乙醇、乙腈和水的混合物，配比為乙醇5～6份、乙腈1～2份和水6～7份。所述的調(diào)節(jié)pH值，采用檸檬酸，將pH值調(diào)節(jié)為5～6。

本發(fā)明還提供了上述的鹽酸莫西沙星控釋片的制備方法：將鹽酸莫西沙星晶體與甘露醇、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、海藻酸、酒石酸混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；再將上述片劑置于包衣液中浸泡并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

于所述的包衣液為鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素與水的混合物，所述的包衣液成分的配比為鄰苯二甲酸二乙酯5～6份、醋酸纖維素1～2份與水100份。

所述的浸泡條件為：溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)。

更進(jìn)一步的，還可以改變甘露醇的加入時(shí)機(jī)，本發(fā)明的另一種技術(shù)方案是：將過濾后的晶體與甘露醇、環(huán)糊精，混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，在與硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片劑。再進(jìn)行后續(xù)的步驟。

有益效果：采用本發(fā)明提供的鹽酸莫西沙星控釋片，可以控制藥物活性成分的釋放速度。尤其是針對一天服用兩次的，正好可以控制在12小時(shí)釋放完全。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份、硬脂酸鎂1份、海藻酸3份、酒石酸1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

實(shí)施例2

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份、硬脂酸鎂2份、海藻酸5份、酒石酸1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

實(shí)施例3

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份、硬脂酸鎂1份、海藻酸3份、酒石酸1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例4

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份、硬脂酸鎂2份、海藻酸5份、酒石酸2份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例5

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份、海藻酸3份、酒石酸1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，再與硬脂酸鎂1份混合均勻，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例6

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份、海藻酸5份、酒石酸2份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，再與硬脂酸鎂2份混合均勻，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份、羥丙甲纖維素與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

將上述實(shí)施例所得的樣品進(jìn)行釋放試驗(yàn)，所得溶出度，其結(jié)果如下表所示

從上述試驗(yàn)可以看出，改變浸泡方式可以增加控制釋放的效果，改變甘露醇的加入時(shí)機(jī)，可以進(jìn)一步的控制釋放的效果。