本發(fā)明涉及口腔醫(yī)用及保健技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及口干癥的治療技術(shù)，具體涉及一種治療口干癥的口腔護(hù)理組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
唾液的生成和分泌對(duì)口腔保健和口腔功能是至關(guān)重要的。由于口腔分泌物在口腔微生物定植區(qū)的作用，牙齒脫礦能力增加，再礦化能力降低，義齒固位作用下降，粘膜脫水及萎縮，口腔中物質(zhì)的清除率下降(包括微生物及食物殘?jiān)?，口腔環(huán)境中抗體及酶的作用下降，對(duì)口腔組織的潤滑作用下降等原因，就出現(xiàn)了口腔干燥的許多并發(fā)癥。常見的口干癥的并發(fā)癥包括：齲病，念珠菌病，粘膜萎縮及燒灼感，義齒難于固位及使用，語言及吞咽功能受損，味覺下降或改變。
要治療放療引起的口腔干燥非常困難。如果還殘存腺體功能，那么有可能通過局部或全身藥物治療來刺激腺體功能。然而，如果不能刺激唾液生成，那么就需要對(duì)癥治療并對(duì)口腔干燥可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行防治，如使用濕潤劑或唾液替代品，然而濕潤劑或唾液替代品大多都是以羧甲基纖維素(CMC)為主要原料，這種產(chǎn)品不能刺激唾液的非牛頓學(xué)說特性，并且不含有唾液中的特殊的抗菌成分(包括抗體)、酶以及其它成分。
在治療口干癥的方面，人們還采用了酶、木糖醇、石斛和玉竹等具有生津效果的中草藥等，如專利號(hào)CN105311404A涉及了一種治老年口干癥的配方，配方組分及各自重量為：石斛15克、玉竹15克、山藥18克和黃精12克，可以有效地刺激唾液腺的分泌功能，起到促進(jìn)唾液腺分泌唾液的作用；專利授權(quán)公告號(hào)CN101678217B涉及了一種包含橄欖油、三甲基甘氨酸和木糖醇的用于治療口干燥癥以及與其相關(guān)的病癥的組合物，其在增加非受激性唾液流或減輕口干燥癥癥狀以及改善患者的生活質(zhì)量方面有非常好的作用；專利申請(qǐng)公布號(hào)CN103561719A涉及一種包含自五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科得到的提取物或其混合物的口腔組合物，具有減輕口干的效果，然而這些中草藥提取物與唾液替代物——生物酶不容易共同存在于口腔護(hù)理用品中，而且治療口干的活性物生物酶、中草藥等與治療牙齦炎、口臭的活性物如化學(xué)成分等往往會(huì)相互影響，導(dǎo)致效果減弱。
總之，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)口干癥的治療所使用的技術(shù)較單一，要么是添加刺激唾液的活性物，刺激唾液分泌，但這種技術(shù)對(duì)唾液腺缺失或者功能喪失的患者效果很弱；要么是添加類似唾液的成分，來代替唾液的效果，達(dá)到緩解口干的效果，但由于牙膏作用時(shí)間短，活性物在口腔的保留時(shí)間短，效果不顯著。此外，現(xiàn)有技術(shù)還沒有將口干以及口干的并發(fā)癥，如牙齦炎、口臭等口腔問題同時(shí)兼顧，治療效果單一。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種既能刺激唾液分泌，緩解口干癥狀，且具有治療牙齦炎、減輕口臭效果，又能起到人工唾液作用，具有殺菌效果的口腔護(hù)理組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述口腔護(hù)理組合物在制備治療口干癥及其并發(fā)癥的口腔護(hù)理產(chǎn)品中的應(yīng)用。
本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實(shí)現(xiàn)的：
一種治療口干癥的口腔護(hù)理組合物，該組合物是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
橄欖提取物 0.1～1.5份；
乳鐵蛋白微球 0.1～1份；
氧化鋅微球 0.1～5份。
上述一種治療口干癥的口腔護(hù)理組合物，優(yōu)選由如下重量份數(shù)的各組分組成：
橄欖提取物 0.3～1.0份；
乳鐵蛋白微球 0.2～0.5份；
氧化鋅微球 0.5～2份。
上述橄欖提取物采用市售的橄欖苦甙含量為5％～30％的橄欖提取物即可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，優(yōu)選采用市售的橄欖苦甙含量為10％～20％的橄欖提取物，所述百分比為橄欖苦甙占橄欖提取物總質(zhì)量的質(zhì)量百分比；所述橄欖提取物也可以采用如下方法制備而得：將青橄欖先粗粉碎為橄欖粗粉，該橄欖粗粉的顆粒粒徑約1～3cm，然后向該橄欖粗粉中加入質(zhì)量百分比濃度為75％的酒精溶液浸提3次(所述橄欖粗粉和質(zhì)量百分比濃度為75％的酒精溶液的重量比為1:2～1:5)，每次浸提40～80分鐘，浸提溫度為90℃～100℃，收集3次浸提所得提取液合并后濃縮至浸膏，然后在60～65℃，真空度-0.04～0.06MPa的條件下真空干燥，粉碎過篩則制備得到所需橄欖提取物，該橄欖提取物中橄欖苦甙含量為5％～30％。
本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白易被氧化鋅及配方中的其他成分破壞而失活，因此，本發(fā)明人通過研究將乳鐵蛋白包裹成微球，以乳鐵蛋白微球的形式加入到口腔護(hù)理產(chǎn)品中，則乳鐵蛋白的活性得到很好地保存；所述乳鐵蛋白微球的配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成的：
上述核心采用市售的蔗糖丸芯或甘露醇丸芯。
上述PLGA為聚乳酸-羥基乙酸共聚物，分子量大小為10000～100000，乳酸和羥基乙酸的比例為45:55～55:45。
上述粘合劑為玉米淀粉粘合劑、微晶纖維素或β-環(huán)糊精中的任意一種。
上述乳鐵蛋白微球的制備方法，具體包括如下步驟：
步驟1
稱取配方量的去離子水，攪拌條件下加入粘合劑后繼續(xù)攪拌30min，再加入乳鐵蛋白后均質(zhì)攪拌10～20min得到溶液1；
步驟2
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1100～1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，噴槍壓力0.24～0.3MPa，將步驟1制備的溶液1噴灑至核心上，噴灑結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，55℃干燥10～20min得到微球；
步驟3
稱取PLGA加入溫度為40～50℃的質(zhì)量百分比濃度為70％的乙醇溶液中，攪拌至完全溶解，制備得到PLGA溶液；所述PLGA和質(zhì)量百分比濃度為70％的乙醇溶液的重量比為1：5～1：8；
步驟4
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1000～1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度35～55℃，噴槍壓力0.16～0.2MPa，將步驟3制備的PLGA溶液，噴灑至步驟2制備的微球上，噴料結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，35～60℃干燥20min，則制備得到所需乳鐵蛋白微球。
上述乳鐵蛋白微球的制備方法中，PLGA雖然是用質(zhì)量百分比濃度為70％的乙醇溶液溶解，但是作為溶劑的乙醇在步驟4的噴灑過程中，會(huì)揮發(fā)消失，因此制備得到的產(chǎn)品乳鐵蛋白微球是不含有乙醇成分的。
本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，氧化鋅中的鋅離子會(huì)對(duì)乳鐵蛋白、橄欖提取物的活性造成一定影響，因此，為了保證本發(fā)明口腔護(hù)理組合物各組份活性成分地有效發(fā)揮，本發(fā)明人通過研究將氧化鋅包裹成微球，以氧化鋅微球的形式加入到口腔護(hù)理產(chǎn)品中；所述氧化鋅微球的配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成的：
上述核心采用市售的蔗糖丸芯或甘露醇丸芯。
上述氧化鋅微球的制備方法，具體包括如下步驟：
步驟1
取配方量的去離子水加熱煮沸后，攪拌條件下加入玉米淀粉后繼續(xù)攪拌30min得到玉米淀粉溶液，將該玉米淀粉溶液冷卻至40℃后均勻分成兩等份，一份玉米淀粉溶液加入氧化鋅和配方量1/2量的微晶纖維素均質(zhì)攪拌10～20min得到溶液1，另一份玉米淀粉溶液加入余量的微晶纖維素均質(zhì)攪拌10～20min得到溶液2；
步驟2
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1100～1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，噴槍壓力0.2～0.35MPa，將步驟1制備的溶液1噴灑至核心上，噴灑結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，65℃干燥10～20min，停止干燥得到微球；
步驟3
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1000～1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度35～55℃，噴槍壓力0.16～0.2MPa，將步驟1制備的溶液2噴灑至步驟2制備的微球上，噴料結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，35～60℃干燥20min，則制備得到所需氧化鋅微球。
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物能有效緩解口干癥狀，減輕牙齦炎和口臭等癥狀，可搭配本領(lǐng)域眾所周知的口腔上可接受的載體組分制備成各種劑型的口腔護(hù)理產(chǎn)品，如牙膏、漱口水、口腔噴霧劑、口香糖或牙粉等。
上述載體組分包含卡波姆、泊洛沙姆、黃原膠、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或多種。
上述載體組分進(jìn)一步包含氟離子源，如氟化亞錫、氟化鈉、氟化胺、氟化銨、單氟磷酸亞錫或單氟磷酸鈉中的一種或多種。
如果需要，上述載體組分還可進(jìn)一步包含磨料，如二氧化硅、煅燒氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣或焦磷酸鈣。
如果需要，上述載體組分還可進(jìn)一步包含保濕劑，如山梨醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇。
如果需要，上述載體組分還可進(jìn)一步包含粘度調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、脫敏劑、增白劑、pH調(diào)節(jié)劑、口感劑、甜味劑、著色劑、遮光劑或口氣清新劑等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
1.本發(fā)明采用將乳鐵蛋白包裹成微球的形式，將氧化鋅也包裹成微球的形式，再復(fù)配橄欖提取物，然后添加到口腔護(hù)理用品中，不但能夠避免氧化鋅對(duì)乳鐵蛋白和橄欖提取物活性的影響，還能避免乳鐵蛋白被口腔護(hù)理產(chǎn)品中例如離子表面活性劑、防腐劑、香精等物質(zhì)的影響而失活，保證了乳鐵蛋白、氧化鋅和橄欖提取物三者活性的穩(wěn)定釋放；
2.本發(fā)明將乳鐵蛋白、氧化鋅和橄欖提取物三者搭配使用，三者的協(xié)同作用一方面能刺激唾液分泌，緩解口干癥狀，并且具有治療牙齦炎，減輕口臭的效果，另一方面，還能起到人工唾液的作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)口腔的殺菌效果；
3.本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物不但能夠有效緩解口腔干燥不適感，而且能夠兼顧口干并發(fā)癥的治療，如對(duì)牙齦炎、口臭等口腔問題都能同時(shí)兼顧，有利于口干癥患者的口腔健康。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地描述，但具體實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何限定。
實(shí)施例1 牙膏
本實(shí)施例的牙膏，其配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
上述橄欖提取物采用市售的橄欖苦甙含量為10％～20％的橄欖提取物。
上述乳鐵蛋白微球的配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成的：
上述核心為市售的蔗糖丸芯。
上述PLGA為聚乳酸-羥基乙酸共聚物，分子量大小為10000～100000。
上述粘合劑為市售的微晶纖維素。
上述乳鐵蛋白微球的制備方法，具體包括如下步驟：
步驟1
稱取配方量的去離子水，攪拌條件下加入粘合劑后繼續(xù)攪拌30min，再加入乳鐵蛋白后均質(zhì)攪拌20min得到溶液1；
步驟2
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，噴槍壓力0.24MPa，將步驟1制備的溶液1噴灑至核心上，噴灑結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，55℃干燥20min得到微球；
步驟3
稱取PLGA加入溫度為50℃的質(zhì)量百分比濃度為70％的乙醇溶液中，攪拌至完全溶解，制備得到PLGA溶液；所述PLGA和質(zhì)量百分比濃度為70％的乙醇溶液的重量比為1：8；
步驟4
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，噴槍壓力0.2MPa，將步驟3制備的PLGA溶液，噴灑至步驟2制備的微球上，噴料結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，50℃干燥20min，則制備得到所需乳鐵蛋白微球。
上述氧化鋅微球的配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成的：
上述核心為市售的蔗糖丸芯。
上述氧化鋅微球的制備方法，具體包括如下步驟：
步驟1
取配方量的去離子水加熱煮沸后，攪拌條件下加入玉米淀粉后繼續(xù)攪拌30min得到玉米淀粉溶液，將該玉米淀粉溶液冷卻至40℃后均勻分成兩等份，一份玉米淀粉溶液加入氧化鋅和配方量1/2量的微晶纖維素均質(zhì)攪拌20min得到溶液1，另一份玉米淀粉溶液加入余量的微晶纖維素均質(zhì)攪拌15min得到溶液2；
步驟2
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，噴槍壓力0.35MPa，將步驟1制備的溶液1噴灑至核心上，噴灑結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，65℃干燥20min，停止干燥得到微球；
步驟3
采用流化床設(shè)備，設(shè)置參數(shù)風(fēng)量1150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，噴槍壓力0.2MPa，將步驟1制備的溶液2噴灑至步驟2制備的微球上，噴料結(jié)束后，關(guān)閉噴槍，55℃干燥20min，則制備得到所需氧化鋅微球。
本實(shí)施例牙膏的制備方法，包括如下步驟：
步驟1
將氟化鈉、木糖醇、糖精鈉和橄欖提取物加入去離子水中，攪拌30min制備得到混合溶液1；將山梨醇、甘油和聚乙二醇混合均勻后加入到混合溶液1中，攪拌15min制備得到混合溶液2，備用；
將卡波姆、羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和十二烷基硫酸鈉混合均勻制備得到混合粉體，備用；
步驟2
將步驟1制備的混合溶液2吸入到制膏機(jī)中，開啟攪拌，然后加入步驟1制備的混合粉體；控制真空度為-0.06MPa，攪拌20min后加入香精，攪拌3min后加入乳鐵蛋白微球和氧化鋅微球，攪拌3分鐘開啟真空至最大，抽攪30min，停止攪拌，則制備得到本實(shí)施例的牙膏。
實(shí)施例2 牙膏
本實(shí)施例的牙膏，其配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
本實(shí)施例的橄欖提取物、乳鐵蛋白微球配方和制備方法、氧化鋅微球配方和制備方法，均同實(shí)施例1。
本實(shí)施例牙膏的制備方法同實(shí)施例1。
對(duì)比實(shí)施例1 牙膏
本實(shí)施例的牙膏，其配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
本實(shí)施例的橄欖提取物、乳鐵蛋白微球配方和制備方法均同實(shí)施例1。
本實(shí)施例牙膏的制備方法除不需加入氧化鋅微球外，其余與實(shí)施例1相同。
對(duì)比實(shí)施例2 牙膏
本實(shí)施例的牙膏，其配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
本實(shí)施例牙膏的制備方法，除了不需加入橄欖提取物、乳鐵蛋白微球和氧化鋅微球外，其余與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3 漱口水
本實(shí)施例的漱口水，其配方是由如下重量份數(shù)的各組分組成：
本實(shí)施例的橄欖提取物、乳鐵蛋白微球配方和制備方法、氧化鋅微球配方和制備方法，均同實(shí)施例1。
本實(shí)施例漱口水的制備方法，包括如下步驟：
步驟1
將泊洛沙姆和甜菜堿溶于去離子水中，攪拌15min至充分溶解，然后加入香精攪拌5min后再依次加入橄欖提取物、山梨醇、糖精鈉、木糖醇和氟化鈉，攪拌30min后靜置，制備得到混合液1；
將羧甲基纖維素鈉和卡波姆分散至甘油中攪拌5min，再加入乳鐵蛋白微球和氧化鋅微球，攪拌10min分散均勻，制備得到混合液2；
步驟2
將步驟1制備的混合液2加入到混合液1中，攪拌30min則制備得到本實(shí)施例的漱口水。
實(shí)施例4 效果驗(yàn)證
實(shí)驗(yàn)對(duì)象：60位口干癥患者，年齡區(qū)間在20～65歲，均伴隨有口臭、牙齦炎等并發(fā)癥，男女性別比為1：1。
將60位實(shí)驗(yàn)對(duì)象平均分為三組，每組20人，分別使用實(shí)施例1的牙膏、對(duì)比實(shí)施例1的牙膏、對(duì)比實(shí)施例2的牙膏，早中晚各使用牙膏刷牙一次，雙盲試驗(yàn)，為期六個(gè)月。
篩檢計(jì)劃:
1)發(fā)給受試者健康情況調(diào)查表及同意書。2)評(píng)價(jià)表：根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選檢查。3)口腔內(nèi)外情況檢查。4)讓受試著用20ml去離子水漱口30秒后吐出。5)收集齦上菌斑作微生物檢查。6)收集全部經(jīng)咀嚼刺激分泌的唾液。7)記錄菌班及牙齦指數(shù)。8)口腔預(yù)防性治療、潔治、根面平整術(shù)。9)隨機(jī)分組。10)每天分發(fā)漱口杯、牙刷、牙膏并給以書面指導(dǎo)。
第12周:1)評(píng)價(jià)受試者口腔的舒適程度。2)收集受試者的日記。3)作口內(nèi)檢查，確定毒性物質(zhì)所造成的不良反應(yīng)的。4)讓受試者用20ml去離子水含漱30秒后吐出。5)收集菌斑樣本作微生物分析。6)收集全部經(jīng)咀嚼刺激分泌的唾液。7)記錄菌班及牙齦指數(shù)。8)稱量并記錄漱口液內(nèi)容物的重量。9)評(píng)價(jià)受試者的口氣。10)給受試者分發(fā)新的漱口用品和日記。
第24周:1)評(píng)價(jià)受試者的口腔舒適程度。2)收集受試者的日記。3)作口內(nèi)檢查，確定毒性物質(zhì)所造成的不良反應(yīng)的。4)讓受試者用20ml去離子水含漱30秒后吐出。5)收集菌斑樣本作微生物分析。6)收集全部的咀嚼刺激分泌的唾液。7)記錄菌班及牙齦指數(shù)。8)稱量并記錄漱口液內(nèi)容物的重量。9)記錄受試者口氣情況。10)獎(jiǎng)勵(lì)受試者并解散。
用吐出的方法將唾液收集在事先于標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下稱量過的試管中，唾液的流率用gm/min表示。根據(jù)Silness and Loe方法獲得全口牙菌斑和牙齦的指數(shù)。從第一和第二磨牙位置收集菌斑樣本。將唾液和菌斑樣本送到試驗(yàn)室并用下面的方法進(jìn)行微生物分析。
用Visual Analogue Scale(VAS)判斷受試者口腔的舒適程度及清洗口腔的精神振作效果。每次檢查都詢問受試者是否有任何可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如口腔疼痛、味覺不佳。)。
試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)驗(yàn)過程中無發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，測(cè)試結(jié)果如表1所示。
表1不同實(shí)驗(yàn)組口干癥患者臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從表1的結(jié)果可以看出，在口干癥狀緩解方面，未添加橄欖提取物、乳鐵蛋白微球和氧化鋅微球的對(duì)比實(shí)施例2對(duì)口干癥幾乎沒有治療效果；對(duì)比實(shí)施例1含有橄欖提取物和乳鐵蛋白微球，所以口干癥緩解有效率較對(duì)比實(shí)施例2好一點(diǎn)；而本發(fā)明的牙膏對(duì)口干癥狀的緩解有效率明顯優(yōu)于對(duì)比實(shí)施例組。
此外，對(duì)于口干癥的并發(fā)癥，也就是牙齦炎和口臭等口腔問題，本發(fā)明牙膏的效果也顯著優(yōu)于對(duì)比實(shí)施例組。
由此說明，本發(fā)明的一種治療口干癥的口腔護(hù)理組合物不論是對(duì)口干癥還是口干癥的并發(fā)癥，如牙齦炎和口臭等，均具有很好的治療效果。