本發(fā)明涉及緩釋藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種亮丙瑞林微球的制備方法。

背景技術(shù)：

微球的常規(guī)制備方法包括復(fù)乳法、相分離法、噴霧干燥法和熱熔擠出法，其中最經(jīng)典的制備方法為復(fù)乳法。

復(fù)乳法是將生物可降解高分子材料(下述簡(jiǎn)稱聚合物)溶于有機(jī)溶劑中，得到油相，將水溶性原料藥溶解于水中，得到內(nèi)水相，將兩相乳化得到初乳(w/o，油包水乳液)。再將初乳加入到外水相中，再次乳化得到復(fù)乳(w/o/w，水包油包水乳濁液)。再通過液中干燥的方式除去有機(jī)溶劑，得到載藥微球，后經(jīng)過濾、離心、凍干等步驟可制得微球。該工藝由日本武田公司于1985年率先用于亮丙瑞林微球的生產(chǎn)。醋酸亮丙瑞林為人工合成的九肽,是黃體生成激素釋放激素的高活性衍生物，廣泛用于治療性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和絕經(jīng)前乳腺癌、前列腺癌的姑息療法。該工藝有一個(gè)特點(diǎn)，油相的溶劑必須在外水相中具有一定的溶解度和揮發(fā)性。綜合考慮微球中溶劑殘留和溶劑毒性的問題，二氯甲烷(以下簡(jiǎn)稱DCM)作為聚合物的溶劑已被廣泛采用。

DCM的揮發(fā)性極強(qiáng)，20℃飽和蒸汽壓達(dá)到了0.464atm，沸點(diǎn)低至40℃。在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，為避免DCM的揮發(fā)，保證油相和初乳的穩(wěn)定性，乳化溫度必須將低(30℃或以下)。同時(shí)為了保證藥物的包封率，油相濃度必須很高，通常都是在15～20％，在亮丙瑞林微球制備過程中，油相濃度達(dá)到35％以上。由此帶來一個(gè)問題，高濃度的油相在低溫下粘度明顯升高，以亮丙瑞林微球?yàn)槔?0℃下油相粘度超過100cp，粘度過高，初乳的乳化效率大幅降低，且乳化后的初乳罐體物料殘留也較多，造成產(chǎn)品收率下降。同時(shí)目前微球的生產(chǎn)普遍批次式生產(chǎn)，存在產(chǎn)能擴(kuò)大困難的問題。以亮丙瑞林微球?yàn)槔繑U(kuò)大，油相罐、水相罐、初乳乳化設(shè)備、初乳罐、復(fù)乳乳化設(shè)備、復(fù)乳罐，以及相應(yīng)的配套管路，都需要重新定制，初乳乳化工藝、復(fù)乳乳化工藝和液中干燥條件也要重新摸索，因此產(chǎn)業(yè)化后提高產(chǎn)量極其困難，且投資巨大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，提供一種亮丙瑞林微球的制備方法，采用全封閉的在線乳化配合分罐干燥的方式，通過對(duì)溫度和壓力的精確控制，從而有效解決了乳化過程中DCM易揮發(fā)、易沸騰的問題，并通過降低了油相粘度，提高了乳化效率，減少了初乳在罐內(nèi)的殘留，提高了產(chǎn)品的整體收率。同時(shí)還將亮丙瑞林微球的生產(chǎn)從批次式轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)化生產(chǎn)，使小試、中試、生產(chǎn)過度更平滑，車間產(chǎn)能提升的空間更大。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

一種亮丙瑞林微球的制備方法，包括如下步驟：

(1)配制油相：將聚合物加入到二氯甲烷中，在油相罐內(nèi)通入氮?dú)饣驂嚎s空氣使壓力至1-10bar后升溫至25-100℃，維持壓力和溫度不變，攪拌使聚合物溶解后作為油相；

(2)配制內(nèi)水相：將醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在內(nèi)水相罐內(nèi)溶解作為內(nèi)水相；本步驟不含明膠等致敏性物質(zhì)；

(3)配制外水相：將聚乙烯醇投入水中，在外水相罐內(nèi)溶解后冷卻至4-20℃作為外水相；

(4)初乳制備：開啟第一在線剪切機(jī)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至5000～20000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐等壓，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相混合后，泵入第一在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入油相罐內(nèi)，同時(shí)油相罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，維持罐內(nèi)壓力和溫度恒定，循環(huán)剪切1～10遍，得到初乳；

(5)復(fù)乳制備：開啟第二在線剪切機(jī)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至2400～5000rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至4～20℃，而后調(diào)整泵速，將外水相和初乳混合，泵入第二在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入外水相罐內(nèi)，同時(shí)外水相罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，循環(huán)剪切1～5遍，得到復(fù)乳；

(6)液中干燥：將復(fù)乳直接泵入一個(gè)或多個(gè)干燥罐內(nèi)，加熱至30-50℃后，通入氮?dú)猓掷m(xù)攪拌1-5h，揮出并回收二氯甲烷，隨后將干燥后的微球過篩后離心，并水洗微球2-3次；若復(fù)乳體積過大，可分為多份分別泵入相同條件的干燥罐內(nèi)干燥，以保證產(chǎn)能的持續(xù)放大；

(7)凍干：將水洗后的微球與甘露醇溶液混懸后冷凍干燥，干燥后粉碎過篩，分裝得到成品。

本發(fā)明目的效果要求是：

1、提高微球的生產(chǎn)過程中的乳化效率，更好的控微球的粒徑分布；

2、降低初乳罐體和管路中的殘留，提高產(chǎn)品收率；

3、簡(jiǎn)化工藝步驟，取消初乳中的降溫步驟；

4、提高包封率；

5、將亮丙瑞林微球的生產(chǎn)從批次式轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)化生產(chǎn)，使小試、中試、生產(chǎn)過度更平滑，在生產(chǎn)過程中只需定制多個(gè)干燥罐即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的持續(xù)擴(kuò)大。

本發(fā)明一次乳化(初乳)和二次乳化(復(fù)乳)均采用在線剪切的設(shè)備和工藝，從而使批次式生產(chǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)化生產(chǎn)。降低罐體、管路的殘留，提高收率的關(guān)鍵在于通過對(duì)油相溫度(25～100℃)和壓力(1～10bar)的控制。提高乳化效率的關(guān)鍵在于通過對(duì)乳化設(shè)備加壓的方式，使一次乳化過程均在一定的溫度和壓力下完成(25～100℃，1～10bar)

作為優(yōu)選，步驟(1)中，所述聚合物為PLG、PLA中的一種或兩種。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，在油相罐內(nèi)通入氮?dú)饣驂嚎s空氣使壓力至1-10bar后升溫至30-40℃。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，在油相罐內(nèi)通入氮?dú)饣驂嚎s空氣使壓力至1-10bar后升溫至41-90℃。

作為優(yōu)選，步驟(4)中，所述油相和內(nèi)水相按20:1-5:1的體積比混合。更優(yōu)選，油相和內(nèi)水相按10:1的體積比混合。

作為優(yōu)選，步驟(4)中，初乳制備過程中油相罐內(nèi)溫度和壓力的控制與步驟(1)配制油相的參數(shù)相同。

作為優(yōu)選，控制初乳與外水相的溫度差為20-80℃。外水相與初乳存在20-80℃的溫差，在一定比例混合后初乳瞬間降溫，使初乳粘度陡然增高，從而提高了包封率。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，將外水相和初乳按照10：1-100：1體積比混合。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用全封閉的在線乳化配合分罐干燥的方式，通過對(duì)溫度和壓力的精確控制，從而有效解決了乳化過程中DCM易揮發(fā)、易沸騰的問題，并通過降低了油相粘度，提高了乳化效率，減少了初乳在罐內(nèi)的殘留，提高了產(chǎn)品的整體收率。同時(shí)還將亮丙瑞林微球的生產(chǎn)從批次式轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)化生產(chǎn)，使小試、中試、生產(chǎn)過度更平滑，車間產(chǎn)能提升的空間更大。此外，本發(fā)明制備的微球產(chǎn)品質(zhì)量得到更進(jìn)一步的提升，工藝過程中初乳更穩(wěn)定、制備的微球粒徑更窄，藥物包封率更高。

附圖說明

圖1是傳統(tǒng)工藝微球的粒徑分布。

圖2是本發(fā)明微球的粒徑分布。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。

本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場(chǎng)購(gòu)得或是本領(lǐng)域常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。

實(shí)施例1

油相：在密閉的油相罐(材質(zhì)：316L，耐壓：-5～25bar，下同)內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液675g(約7650支)，通過氮?dú)饣驂嚎s空氣控制罐內(nèi)1bar壓力，保持常溫，待用。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入29g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液32L，隨后降溫至4℃，待用。

初乳的制備：打開油相罐底閥，開啟在線剪切機(jī)1(IKA DRS2000/03)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至5000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐壓力平衡(達(dá)到1bar)，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相按照10：1的比例混合，泵入在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入油相罐內(nèi)，同時(shí)罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，維持罐內(nèi)壓力恒定，循環(huán)剪切10遍，得到初乳。

復(fù)乳的制備：打開外水相罐底閥(通過呼吸器保持常壓)，開啟在線剪切機(jī)2(IKA DR2000/04)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至5000rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至4℃(與外水相同溫)，而后調(diào)整泵速，將外水相和初乳按照10：1比例混合泵入剪切機(jī)2，打開相應(yīng)的閥組，剪切1遍，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將復(fù)乳直接泵入干燥罐內(nèi)，加熱至30℃后，通入氮?dú)?，持續(xù)攪拌3h，揮出并回收DCM，隨后將干燥后的微球過75μm篩網(wǎng)后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到6110支成品

實(shí)施例2

油相：在密閉的油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液675g(約7650支)，通過氮?dú)饣驂嚎s空氣控制罐內(nèi)10bar壓力，加熱至100℃，待用。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入29g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液32L，隨后降溫至20℃，待用。

初乳的制備：打開油相罐底閥，開啟在線剪切機(jī)1(IKA DRS2000/03)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至15000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐壓力平衡(達(dá)到10bar)，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相按照10：1的比例混合，泵入在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入油相罐內(nèi)，同時(shí)罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，維持罐內(nèi)壓力恒定，循環(huán)剪切3遍，得到初乳。

復(fù)乳的制備：打開外水相罐底閥(通過呼吸器保持常壓)，開啟在線剪切機(jī)2(IKA DR2000/04)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至3000rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至20℃(與外水相同溫)，而后調(diào)整泵速，將外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切機(jī)2，打開相應(yīng)的閥組，剪切3遍，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將復(fù)乳直接泵入干燥罐內(nèi)加熱至30℃保溫，再將復(fù)乳泵入罐內(nèi)，通入氮?dú)?，持續(xù)攪拌3h，揮出并回收DCM，隨后將干燥后的微球過75μm篩網(wǎng)后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到約6420支成品。

實(shí)施例3

油相：在密閉的油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液2700g(約3.05萬支)，通過氮?dú)饣驂嚎s空氣控制罐內(nèi)2.5bar壓力，加熱至40℃，待用。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入116g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液128L，隨后降溫至17℃，待用。

初乳的制備：打開油相罐底閥，開啟在線剪切機(jī)1(IKA DRS2000/03)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至20000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐壓力平衡(達(dá)到2.5bar)，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相按照10：1的比例混合，泵入在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，剪切1遍，得到初乳。

復(fù)乳的制備：打開外水相罐底閥(通過呼吸器保持常壓)，開啟在線剪切機(jī)2(IKA DR2000/04)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至3000rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至17℃(與外水相同溫)，而后調(diào)整泵速，將外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切機(jī)2，打開相應(yīng)的閥組，剪切3遍，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將剪切后的復(fù)乳直接泵入干燥罐內(nèi)加熱至30℃保溫，再將復(fù)乳泵入罐內(nèi)，通入氮?dú)?，持續(xù)攪拌3h，揮出并回收DCM，隨后將干燥后的微球過75μm篩網(wǎng)后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到約2.76萬支成品

實(shí)施例4

油相：在密閉的油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液5400g(約3.05萬支)，通過氮?dú)饣驂嚎s空氣控制罐內(nèi)5bar壓力，加熱至50℃，待用。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入232g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液256L，隨后降溫至17℃，待用。

初乳的制備：打開油相罐底閥，開啟在線剪切機(jī)1(IKA DRS2000/03)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至20000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐壓力平衡(達(dá)到5bar)，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相按照10：1的比例混合，泵入在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入油相罐內(nèi)，同時(shí)罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，維持罐內(nèi)壓力恒定，循環(huán)剪切3遍，得到初乳。

復(fù)乳的制備：打開外水相罐底閥(通過呼吸器保持常壓)，開啟在線剪切機(jī)2(IKA DR2000/04)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至2400rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至17℃(與外水相同溫)，而后調(diào)整泵速，將外水相(25.6L)和初乳按照10：1比例混合泵入剪切機(jī)2，打開相應(yīng)的閥組，剪切5遍，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：預(yù)先將剩余外水相230.4L，泵入2個(gè)與實(shí)施例3相同的干燥罐內(nèi)并加熱至30℃保溫，再將復(fù)乳直接泵入2個(gè)干燥罐內(nèi)(各50％)，通入氮?dú)?，持續(xù)攪拌3h，揮出并回收DCM，隨后將干燥后的微球過75μm篩網(wǎng)后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到約5.61萬支成品

實(shí)施例5

油相：在密閉的油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(約1500支)，通過氮?dú)饣驂嚎s空氣控制罐內(nèi)2bar壓力，加熱至30℃，待用。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液6.4L，隨后降溫至10℃，待用。

初乳的制備：打開油相罐底閥，開啟在線剪切機(jī)1(IKA magic LAB)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至8000rpm，先將少量油相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈，使剪切機(jī)內(nèi)與油相罐壓力平衡(達(dá)到2bar)，而后調(diào)整泵速，將油相和內(nèi)水相按照10：1的比例混合，泵入在線剪切機(jī)，打開相應(yīng)的閥組，使剪切后的粗乳流入油相罐內(nèi)，同時(shí)罐內(nèi)持續(xù)攪拌使粗乳湍流，維持罐內(nèi)壓力恒定，循環(huán)剪切5遍，得到初乳。

復(fù)乳的制備：打開外水相罐底閥(通過呼吸器保持常壓)，開啟在線剪切機(jī)2(IKA DR2000/03)，調(diào)整轉(zhuǎn)速至4000rpm，先將少量外水相泵入剪切機(jī)內(nèi)充盈并使剪切機(jī)齒組冷卻至10℃(與外水相同溫)，而后調(diào)整泵速，將外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切機(jī)2，打開相應(yīng)的閥組，剪切5遍，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將剪切后的復(fù)乳直接泵入干燥罐內(nèi)加熱至30℃保溫，通入氮?dú)猓掷m(xù)攪拌3h，揮出并回收DCM，隨后將干燥后的微球過75μm篩網(wǎng)后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到約1275支成品

比較例1

油相：在油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(約1500支)，升溫至20℃，待用(此時(shí)油相粘度為101cp)。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液6.4L，隨后降溫至17℃，待用。

一次乳化：開啟油相罐內(nèi)剪切機(jī)(IKA T25搭配S25N-25F剪切刀頭)，15000rpm下將內(nèi)水相在1min內(nèi)注入油相中，乳化3min(等效為3L/h的乳化速度)，得到初乳。

冷卻：將油相罐通入冷卻水，使初乳降溫至17℃，待用；

二次乳化：開啟外水相罐內(nèi)剪切機(jī)(IKA T50搭配S50N-G45F)，4000rpm下將初乳在3min注入外水相中，乳化10min(等效為40L/h的乳化速度)，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將外水相罐加熱至30℃，持續(xù)攪拌3h，隨后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到795支成品。

比較例2

油相：在油相罐內(nèi)配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(約1500支)，升溫至30℃，待用(此時(shí)油相粘度為70cp)。

內(nèi)水相：在內(nèi)水相罐內(nèi)加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。

外水相：在外水相罐內(nèi)配制0.1％PVA溶液6.4L，隨后降溫至17℃，待用。

一次乳化：開啟油相罐內(nèi)剪切機(jī)(IKA T25搭配S25N-25F剪切刀頭)，15000rpm下將內(nèi)水相在1min內(nèi)注入油相中，乳化3min(等效為3L/h的乳化速度)，得到初乳。

冷卻：將油相罐通入冷卻水，使初乳降溫至17℃，待用；

二次乳化：開啟外水相罐內(nèi)剪切機(jī)(IKA T50搭配S50N-G45F)，4000rpm下將初乳在3min注入外水相中，乳化10min(等效為40L/h的乳化速度)，得到復(fù)乳。

液中干燥及后續(xù)工藝：將外水相罐加熱至30℃，持續(xù)攪拌3h，隨后離心，并水洗微球2～3次，將微球與事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混懸后冷凍干燥，干燥后樣品粉碎過篩，分裝得到932支成品。

效果：

與傳統(tǒng)工藝(比較例1、2)相比，本發(fā)明準(zhǔn)確控制溫度和壓力，明顯的提高了初乳和復(fù)乳的乳化效率，初乳處理量從傳統(tǒng)工藝的3L/h提高至60L/h，復(fù)乳的處理量從傳統(tǒng)工藝的40L/h提高至416L/h(詳見表1):

表1

與傳統(tǒng)工藝(比較例1、2)相比，本發(fā)明采用全封閉在線剪切乳化工藝，可實(shí)現(xiàn)從1500支/批提高至9.00萬支/h的平滑放大，收率相較傳統(tǒng)工藝從52％提升至92％，包封率相較傳統(tǒng)工藝從43.20％提升至97.40％(詳見表2)：

表2

與傳統(tǒng)工藝(比較例1、2)相比，本發(fā)明兩次乳化的粒徑、粒徑分布明顯提高得到了更好的控制(詳見表3)：

從圖1、圖2兩張粒徑分布圖可以明顯看出，采用傳統(tǒng)工藝的微球粒徑在1μm附近有明顯峰凸起(圖1)，而本發(fā)明采用在線剪切，微球粒徑呈規(guī)整的正態(tài)分布(圖2)。

以上所述的實(shí)施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。