本發(fā)明涉及一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

脂肪、蛋白質(zhì)和糖是人體需求量最大的三類基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在人體胃腸道功能不全或無(wú)法滿足吸收足夠的上述營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，必須以靜脈輸液的方式提供。因此，脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液廣泛地用于臨床以分別提供脂肪、蛋白質(zhì)和糖，這就是所謂的腸外營(yíng)養(yǎng)。從營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝機(jī)理上講，這三種營(yíng)養(yǎng)素的利用相互依賴，從生理上講，人體攝入食物時(shí)，同時(shí)攝入了脂肪、蛋白質(zhì)和糖。因此，理論和實(shí)踐都證明了同時(shí)向人體靜脈輸入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，最符合人體生理代謝需要，尤其在需要長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)，對(duì)維持人體內(nèi)各營(yíng)養(yǎng)素的平衡，維持正常的人體生理機(jī)能都有非常重要的意義。

在臨床實(shí)踐中，實(shí)現(xiàn)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液同時(shí)輸入人體的方式為在使用前將這三種產(chǎn)品通過(guò)混合管道灌入一特別設(shè)計(jì)的無(wú)菌塑料袋中，混合以后通過(guò)無(wú)菌塑料袋的輸液口輸入人體。這種輸液方式的最大缺陷在于需要采用一個(gè)帶有四個(gè)針頭的混合管，將其中三個(gè)針頭分別穿過(guò)待混合的三種產(chǎn)品的膠塞進(jìn)入藥液中，第四個(gè)針頭插入混合袋，藥液通過(guò)導(dǎo)管流入混合袋中，混合均勻。顯然，由于整個(gè)混合過(guò)程為手工操作，多次穿刺行為破壞了產(chǎn)品的密封，稍有失誤，很容易給產(chǎn)品造成微生物的污染，從而給患者帶來(lái)輸液反應(yīng)、血液感染、敗血癥等嚴(yán)重的后果。為此，大醫(yī)院通常設(shè)立專門(mén)的無(wú)菌配制室，用于在無(wú)菌條件下進(jìn)行混合操作。然而，即使采用了無(wú)菌操作條件，污染微生物的概率也在千分之一以上。此外，無(wú)菌配制室的建造、維護(hù)費(fèi)用相當(dāng)高，中小醫(yī)院和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)通常很難承擔(dān)得起，很大程度上阻礙了混合輸液方式的推廣。這種混合方式的另一個(gè)缺點(diǎn)在于多次穿刺膠塞，不可避免地產(chǎn)生大量的膠塞微粒，進(jìn)入血液后容易堵塞毛細(xì)血管，造成微循環(huán)栓塞。

腸外營(yíng)養(yǎng)主要適用于胃腸道功能障礙或衰竭的病人，是經(jīng)靜脈途徑供應(yīng)病人所需的營(yíng)養(yǎng)要素，主要包括熱量碳水化合物、脂肪乳劑、氨基酸、維生素、電解質(zhì)及微量元素。從機(jī)體代謝角度，合成蛋白質(zhì)的兩大基本要素是能源及氮源，缺一不可。前者(主要是葡萄糖和脂肪)提供合成的動(dòng)力，后者(主要是必需氨基酸)則是合成蛋白質(zhì)的原料。只有當(dāng)熱量物質(zhì)與含氮物質(zhì)同時(shí)輸入，才可能使合成代謝處于最佳狀態(tài)。

由于病人需要同時(shí)輸注多種物質(zhì)，因此腸外營(yíng)養(yǎng)的合理方式是使用“全合一”，即將各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖以及微量元素等科學(xué)地混合配置于同一容器內(nèi)，同時(shí)輸注給患者。全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)是一個(gè)新的概念。TPN是指從胃腸道外供給病人所需的全部營(yíng)養(yǎng)成分，包括足夠的熱量、多種氨基酸、必需脂肪酸、多種維生素和電解質(zhì)及微量元素，使病人在不能攝入和吸收而又要承受嚴(yán)重創(chuàng)傷或復(fù)雜手術(shù)后，仍能維持良好的營(yíng)養(yǎng)狀況。

針對(duì)上述情況，目前許多研究人員開(kāi)展關(guān)于三室袋包裝的中長(zhǎng)鏈脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液的研究。然而，這方面的研究多集中在三室袋的結(jié)構(gòu)、注射液的成分組成、三室袋用膜的材料等方面，關(guān)于中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法的研究較少。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)以上問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的方法，以提高注射用組合物的穩(wěn)定性。

本發(fā)明通過(guò)以下方案達(dá)到上述目的：

在一方面，本發(fā)明提供一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，所述組合物包括中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步驟：制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液：

將油相和水相混合攪拌得到的初乳液進(jìn)行兩步均質(zhì)得到中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，第一步高壓均質(zhì)而第二步為低壓均質(zhì)，在第一步高壓均質(zhì)后加入油酸鈉，調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，加注射用水至基本全量，再進(jìn)行第二步均質(zhì)；

其中，第一步高壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力400-800bar、二級(jí)壓力為0-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-3次；

第二步低壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力10bar-200bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-2次；

制備氨基酸注射液：

在大于70℃條件下將除色氨酸以外的原料加入水中溶解，再在60℃以內(nèi)加入色氨酸溶解，調(diào)節(jié)pH值為5-7，加注射用水至基本全量，得到氨基酸注射液；

制備葡萄糖注射液：

將原料溶解于注射用水中，并調(diào)節(jié)pH值為5以內(nèi)。

優(yōu)選的，上述制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中油相制備過(guò)程包括：取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50～80℃，加入卵磷脂攪拌，得油相。

優(yōu)選的，上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中鏈甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸鈉0.1g/L-0.5g/L和pH調(diào)節(jié)劑。

優(yōu)選的，上述每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：異亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、鹽酸賴氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、蘇氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、纈氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物計(jì)鹽酸組氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、門(mén)冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、絲氨酸5g-12g；還可選地包括氯化鈉0.5g-3g、以三水合物計(jì)醋酸鈉0.3g-1.5g、醋酸鉀3g-12g、以四水合物計(jì)醋酸鎂1g-5g、以二水合物計(jì)氯化鈣0.5g-3g、pH調(diào)節(jié)劑。

優(yōu)選的，上述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以無(wú)水物計(jì)500g-500g葡萄糖、以一水合物計(jì)0g-10g磷酸二氫鈉，還可選地包括醋酸鋅0mg-50mg、pH調(diào)節(jié)劑。

一種優(yōu)選的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，所述組合物包括中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步驟：

制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液：

中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中鏈甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸鈉0.1g/L-0.5g/L和pH調(diào)節(jié)劑，所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉0-50mg/L；

取注射用水，加入甘油溶解，得水相；

取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50-80℃，加入卵磷脂攪拌，得油相；

將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；

取初乳液，加注射用水，攪拌均勻后采用兩步均質(zhì)，第一步高壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力400-800bar、二級(jí)壓力為0-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-3次；再第二步低壓均質(zhì)，均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力10bar-200bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-2次，得到均勻乳液；均質(zhì)過(guò)程中，均質(zhì)溫度為40℃以上，優(yōu)選為40℃-80℃，在第一步均質(zhì)后加入油酸鈉，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第二步均質(zhì)；

其中，制備過(guò)程中控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；

制備氨基酸注射液：

每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：異亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、鹽酸賴氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、蘇氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、纈氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、鹽酸組氨酸(以一水合物計(jì))2g-8g、丙氨酸6g-18g、門(mén)冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、絲氨酸5g-12g；還可選地包括氯化鈉0.5g-3g、醋酸鈉(以三水合物計(jì))0.3g-1.5g、醋酸鉀3g-12g、醋酸鎂(以四水合物計(jì))1g-5g、氯化鈣(以二水合物計(jì))0.5g-3g、pH調(diào)節(jié)劑；其中pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉和/或酸，其中所述氫氧化鈉的加入量?jī)?yōu)選為1g/1000ml-3g/1000ml氨基酸注射液；

取注射用水，大于70℃條件下保溫，優(yōu)選為80℃以上保溫，進(jìn)一步優(yōu)選在80℃-90℃保溫，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸，還可選地加入氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至60℃以內(nèi)，優(yōu)選為40-50℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5-7，優(yōu)選為5.5-7，進(jìn)一步優(yōu)選為5.8-6.2，加注射用水至全量；所述制備過(guò)程控制溶解氧量在3mg/L以內(nèi)；

制備葡萄糖注射液：

所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：500g-500g葡萄糖(以無(wú)水物計(jì))、0g-10g磷酸二氫鈉(以一水合物計(jì))，還可選地包括醋酸鋅0mg-50mg、pH調(diào)節(jié)劑；

取葡萄糖和磷酸二氫鈉溶解于注射用水中，攪拌溶解，可選地加入醋酸鋅，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5以內(nèi)，優(yōu)選為4-4.5。

優(yōu)選的，一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，所述組合物包括中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步驟：

制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液：

中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80g/L-120g/L、中鏈甘油三酯80g/L-120g/L、卵磷脂9g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸鈉0.2g/L-0.4g/L和pH調(diào)節(jié)劑，所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉0-10mg/L；

取注射用水，加入甘油溶解，得水相；

取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50～80℃，加入卵磷脂攪拌，得油相；

將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；

取初乳液，加注射用水，攪拌均勻后進(jìn)行兩步均質(zhì)，第一步高壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力400bar-800bar、二級(jí)壓力為0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在2次；再第二步低壓均質(zhì)，均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力10bar-200bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-2次，得到均勻乳液；均質(zhì)過(guò)程中，均質(zhì)溫度為40℃以上，優(yōu)選為40℃-80℃，在第一步均質(zhì)后加入油酸鈉，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第二步均質(zhì)；

其中，制備過(guò)程中控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；

制備氨基酸注射液：

每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：異亮氨酸4g-9g、亮氨酸6g-11g、鹽酸賴氨酸5g-10g、甲硫氨酸3g-7g、苯丙氨酸7g-13g、蘇氨酸3g-7g、色氨酸1g-2g、纈氨酸5g-10g、精氨酸5g-10g、一水鹽酸組氨酸3g-6g、丙氨酸9g-17g、門(mén)冬氨酸3g-6g、谷氨酸7g-13g、甘氨酸3g-6g、脯氨酸6g-12g、絲氨酸6g-11g；還可選地包括氯化鈉0.8g-2.5g、醋酸鈉(以三水合物計(jì))0.5g-1.2g、醋酸鉀5g-10g、醋酸鎂(以四水合物計(jì))1g-3g、氯化鈣(以二水合物計(jì))0.6g-2g、pH調(diào)節(jié)劑；其中pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉和/或酸，其中所述氫氧化鈉的加入量?jī)?yōu)選為1g/1000ml-3g/1000ml氨基酸注射液；

取注射用水，大于70℃條件下保溫，優(yōu)選為80℃以上保溫，進(jìn)一步優(yōu)選在80℃-90℃保溫，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸，還可選地加入氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至60℃以內(nèi)，優(yōu)選為40-50℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5-7，優(yōu)選為5.5-7，進(jìn)一步優(yōu)選為5.8-6.2，加注射用水至全量；所述制備過(guò)程控制溶解氧量在3mg/L以內(nèi)；

制備葡萄糖注射液：

所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：160g-360g葡萄糖(以無(wú)水物計(jì))、2g-6g磷酸二氫鈉(以一水合物計(jì))，還可選地包括醋酸鋅10mg-20mg、pH調(diào)節(jié)劑；

取葡萄糖和磷酸二氫鈉溶解于注射用水中，攪拌溶解，可選地加入醋酸鋅，并加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5以內(nèi)，優(yōu)選為4-4.5。

通過(guò)以上方法分別制備得到中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，三種注射液構(gòu)成了本發(fā)明所述的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物。

優(yōu)選的，上述制備方法中，在制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中，將上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液灌裝后控制殘氧量為重量體積百分比3％(W/V％)以內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選控制在重量體積百分比2％(W/V％)以內(nèi)。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中，所述pH的調(diào)節(jié)采用加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中，取注射用水，加入甘油溶解，加熱至50℃以上，優(yōu)選為50-80℃，得水相。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備氨基酸注射液的過(guò)程中，所述加注射用水至全量以后，再加入重量體積百分比為0.02％-0.05％(W/V％)的藥用炭，吸附。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備氨基酸注射液的過(guò)程中，所述加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值的具體步驟為：加入氫氧化鈉1.6-2.928g/1000ml氨基酸注射液，再根據(jù)pH值情況可選地加入酸調(diào)節(jié)pH值。

進(jìn)一步優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備氨基酸注射液的過(guò)程中，所述氫氧化鈉的加入采用加入10％～20％重量百分比的氫氧化鈉溶液的方式。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備氨基酸注射液的過(guò)程中，所述酸包括檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選為0-0.5g檸檬酸/1000ml氨基酸注射液。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在葡萄糖注射液配制過(guò)程中，在葡萄糖和磷酸二氫鈉(以一水合物計(jì))溶解于注射用水中，攪拌溶解以后，加入重量體積百分比0.01％(W/V％)以上的藥用活性炭吸附，再可選地加入醋酸鋅；其中，藥用活性炭的用量進(jìn)一步優(yōu)選為重量體積百分比0.05％(W/V％)以上。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備葡萄糖注射液過(guò)程中，所述醋酸鋅的加入是采用加入重量百分濃度為0.2％以內(nèi)的醋酸鋅溶液，醋酸鋅溶液進(jìn)一步優(yōu)選為重量百分濃度為0.1％-0.2％的醋酸鋅溶液。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備葡萄糖注射液過(guò)程中，所述葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以內(nèi)。

優(yōu)選的，在上述制備方法中，在制備葡萄糖注射液過(guò)程中，所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸，進(jìn)一步優(yōu)選為0-0.5g檸檬酸/1000ml氨基酸注射液。

在另一方面，本發(fā)明還提供一種利用上述制備方法制備得到的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物，該組合物優(yōu)選分別獨(dú)立包裝在三室袋的腔室中。

在另一方面，本發(fā)明還包括一種包裝上述制備方法制備得到的注射用組合物的三室袋。

在現(xiàn)有技術(shù)中，三室袋的制備方法很多，常規(guī)如熱壓法等，本發(fā)明的三室袋可以采用常規(guī)三室袋制備方法制備。

本發(fā)明的三室輸液袋將不同的三種注射液裝在不同的隔室內(nèi)，使用時(shí)只需通過(guò)擠壓三室袋，便可將各隔室中的注射液混合在一起。

本發(fā)明的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物用于不能或功能不全或被禁忌經(jīng)口/腸道攝取營(yíng)養(yǎng)的患者，提供胃腸外營(yíng)養(yǎng)日常所需的能量、必需的脂肪酸、氨基酸和電解質(zhì)。

本發(fā)明經(jīng)過(guò)對(duì)中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法的研究，特別是對(duì)脂肪乳中油酸鈉加入量、加入時(shí)間點(diǎn)和均質(zhì)參數(shù)的研究，提高了脂肪乳的粒徑均一性和穩(wěn)定性，通過(guò)對(duì)氨基酸中投料參數(shù)的研究，降低了氨基酸注射液的不穩(wěn)定性，通過(guò)對(duì)葡萄糖注射液的pH值等參數(shù)研究，降低葡萄糖注射液的雜質(zhì)，提高葡萄糖注射液穩(wěn)定性。采用本發(fā)明提供的制備方法，得到的注射用組合物穩(wěn)定性好，便于存儲(chǔ)，方便臨床使用，降低污染幾率，安全性提高。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。

對(duì)本發(fā)明的制備方法中的部分輔料介紹如下：

卵磷脂：具有乳化、分散、助滲、潤(rùn)濕等特性，并對(duì)皮膚和黏膜有很強(qiáng)的親和力，在在本發(fā)明中用于保障中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的成型和穩(wěn)定性，若含量未在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將會(huì)影響三腔袋混合后的特性，如乳粒、溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺含量。

甘油：保障本發(fā)明中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的滲透壓，若甘油含量未在本發(fā)明要求的范圍內(nèi)，將會(huì)影響三腔袋混合后的特性，例如滲透壓等特性。

如無(wú)特殊說(shuō)明，本發(fā)明中的W/V％表示重量體積百分比，W/W％表示重量百分比。

一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，包括如下步驟：

制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液：

將油相和水相混合攪拌得到的初乳液進(jìn)行兩步均質(zhì)得到中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，第一步高壓均質(zhì)而第二步為低壓均質(zhì)，在第一步高壓均質(zhì)后加入油酸鈉，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，加注射用水至基本全量，再進(jìn)行第二步均質(zhì)；

其中，第一步高壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力400-800bar、二級(jí)壓力為0-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-3次；

第二步低壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力10bar-200bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-2次；

制備氨基酸注射液：

在大于70℃條件下將除色氨酸以外的原料加入水中溶解，再在60℃以內(nèi)加入色氨酸溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5-7，加注射用水至基本全量，得到氨基酸注射液；

制備葡萄糖注射液：

取原料溶解于注射用水中，并調(diào)節(jié)pH值為5以內(nèi)。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中的脂肪乳注射液制備中，需要進(jìn)行兩步均質(zhì)，并且在第一步高壓均質(zhì)后加入油酸鈉再低壓均質(zhì)以獲得乳粒均一性好、穩(wěn)定性強(qiáng)的脂肪乳注射液。

乳劑的穩(wěn)定性與乳粒的大小有密切關(guān)系，乳粒的大小是不均一的，小乳粒通常填充于大乳粒之間，使乳粒的聚集性增加，容易引起乳粒的合并，為了保證乳劑的穩(wěn)定性，在制備乳劑時(shí)盡可能的保持乳粒的均一性。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，油酸鈉的加入方式對(duì)于脂肪乳乳粒均一性的影響較大，將在均質(zhì)前加入油酸鈉的加入方式和在均質(zhì)后加入油酸鈉的加入方式相比，在同樣的均質(zhì)方式和參數(shù)的情況下，均質(zhì)前加入油酸鈉得到的脂肪乳的乳粒分布寬，均一性差，從而穩(wěn)定性差，鑒于此，本發(fā)明不采用均質(zhì)前加入油酸鈉的加入方式，以改善其在乳粒分布、均一性和穩(wěn)定性方面的性質(zhì)。

進(jìn)一步的，實(shí)驗(yàn)表明，均質(zhì)次數(shù)的增加將使乳粒的分布變寬，使得均一性變差，為使脂肪乳注射液有較好的穩(wěn)定性和均勻性，應(yīng)該減少均質(zhì)的次數(shù)，然而，均質(zhì)次數(shù)的減少會(huì)使得乳粒的尺寸變大，也會(huì)對(duì)穩(wěn)定性造成影響，因此，在脂肪乳注射液的制備過(guò)程中，通常的方法會(huì)選擇1-5次的均質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)脂肪乳性能的要求。發(fā)明人對(duì)于本發(fā)明的脂肪乳注射液制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，采用高壓均質(zhì)后再增加1-2次低壓均質(zhì)可增加乳劑的穩(wěn)定性，同時(shí)，由于油酸鈉不能在均質(zhì)前加入，而如果在所有的均質(zhì)次數(shù)完成后再加入油酸鈉時(shí)，為保證均勻性需要對(duì)乳液進(jìn)行攪拌，而攪拌步驟又會(huì)影響乳液的穩(wěn)定性，造成破乳產(chǎn)生漂油現(xiàn)象。因此，本申請(qǐng)發(fā)現(xiàn)，在高壓均質(zhì)1-3次特別是2次后再低壓均質(zhì)1-2次，會(huì)增加脂肪乳的穩(wěn)定性，而在低壓均質(zhì)前加入油酸鈉，可以使乳粒分布變窄，最后的低壓均質(zhì)步驟可以滿足油酸鈉均勻性又不會(huì)出現(xiàn)由于常規(guī)的攪拌步驟導(dǎo)致的破乳現(xiàn)象。均質(zhì)的壓力也在這樣的過(guò)程中被選定。這樣的均質(zhì)方式和油酸鈉的加入方式，可以得到均一性好、穩(wěn)定性高的脂肪乳注射液。

同樣，在脂肪乳注射液的制備過(guò)程中，如需要對(duì)于脂肪乳注射液的pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，通常選擇在均質(zhì)全部完成后加入pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這樣的pH調(diào)節(jié)劑加入方式同樣會(huì)由于加入后的攪拌等操作步驟造成破乳漂油現(xiàn)象而影響乳液的穩(wěn)定性。因此，在本發(fā)明的脂肪乳注射液的制備過(guò)程中，在低壓均質(zhì)之前加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再低壓均質(zhì)，一方面低壓均質(zhì)可以加強(qiáng)脂肪乳的穩(wěn)定性，另一方面，低壓均質(zhì)可以避免攪拌引起的破乳現(xiàn)象。

對(duì)氨基酸注射液的pH值進(jìn)行考察后發(fā)現(xiàn)，谷氨酸、精氨酸、鹽酸賴氨酸、鹽酸組氨酸對(duì)于pH值較敏感，考察氨基酸在不同pH值范圍內(nèi)的穩(wěn)定性，特別是考察這幾種氨基酸在不同pH值環(huán)境中的穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)，隨pH值的升高，谷氨酸的降解增加，在低于pH值5的環(huán)境下，谷氨酸的含量下降明顯，而氨基酸注射液的透光率無(wú)明顯差異。

在營(yíng)養(yǎng)液領(lǐng)域中，葡萄糖注射液使用廣泛，制備也相對(duì)簡(jiǎn)單，通常是將葡萄糖溶解于水中即可，本發(fā)明中增加磷酸二氫鈉作為電解質(zhì)成分，醋酸鋅作為可選的電解質(zhì)成分，此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，滅菌前pH值為6以上的葡萄糖注射液，滅菌后葡萄糖含量下降并且顏色加深，說(shuō)明雜質(zhì)產(chǎn)生，而滅菌前pH值為5以上的葡萄糖注射液，雖然性狀和葡萄糖含量都保持不變。

進(jìn)一步地，上述制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中油相制備過(guò)程包括：取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50～80℃，加入卵磷脂攪拌，得油相。在上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳制備過(guò)程中，中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50℃以上時(shí)，卵磷脂的溶解性較好，在45℃時(shí)，加入卵磷脂的攪拌溶解時(shí)間明顯增加，并且易出現(xiàn)絮狀物。中鏈甘油三酯和大豆油加熱至80℃時(shí)，制得的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中的有關(guān)物質(zhì)(例如甲氧基苯胺值和溶血磷脂酰膽堿)明顯增加，但符合藥用標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合大規(guī)模生產(chǎn)溫度控制及質(zhì)量控制，在上述脂肪乳制備過(guò)程中，將中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50～80℃，加入卵磷脂攪拌。

進(jìn)一步地，上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中鏈甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸鈉0.1g/L-0.5g/L和pH調(diào)節(jié)劑。其中，油酸鈉作為助乳劑，在本發(fā)明的中長(zhǎng)鏈脂肪乳制備過(guò)程中，還能保障中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中乳粒的穩(wěn)定性，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的制備過(guò)程中，油酸鈉的加入量會(huì)影響中長(zhǎng)鏈脂肪乳的穩(wěn)定性，油酸鈉加入量低于0.1g/L時(shí)，中長(zhǎng)鏈脂肪乳的穩(wěn)定性差，出現(xiàn)漂油現(xiàn)象。

進(jìn)一步地，上述每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：異亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、鹽酸賴氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、蘇氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、纈氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物計(jì)鹽酸組氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、門(mén)冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、絲氨酸5g-12g；還可選地包括氯化鈉0.5g-3g、以三水合物計(jì)醋酸鈉0.3g-1.5g、醋酸鉀3g-12g、以四水合物計(jì)醋酸鎂1g-5g、以二水合物計(jì)氯化鈣0.5g-3g、pH調(diào)節(jié)劑。

進(jìn)一步地，上述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以無(wú)水物計(jì)500g-500g葡萄糖、以一水合物計(jì)0g-10g磷酸二氫鈉，還可選地包括醋酸鋅0mg-50mg、pH調(diào)節(jié)劑。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，包括如下步驟：

制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液：

中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80-120g/L、中鏈甘油三酯80-120g/L、卵磷脂9.6-14.4g/L、甘油20-30g/L、油酸鈉0.2-0.4g/L和pH調(diào)節(jié)劑，所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉；

取注射用水，加入甘油溶解，優(yōu)選加熱至50℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為50～80℃，得水相；

取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至50～80℃，加入卵磷脂攪拌，得油相；

將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；

取初乳液，加注射用水至配制總量的90％～95％，攪拌均勻后進(jìn)行兩步均質(zhì)，第一步高壓均質(zhì)條件如下：均質(zhì)壓力為一級(jí)壓力400-800bar、二級(jí)壓力為0-200bar，均質(zhì)次數(shù)在2次；再第二步低壓均質(zhì)，均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力10bar-200bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)次數(shù)在1-2次，得到均勻乳液；均質(zhì)過(guò)程中，均質(zhì)溫度為40℃以上，優(yōu)選為40℃～80℃，在第一步均質(zhì)后加入油酸鈉，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，加注射用水至全量，再進(jìn)行第二步均質(zhì)；

其中，制備過(guò)程中控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下，例如通過(guò)制備過(guò)程全程充氮的方式控制，以使得乳液中的過(guò)氧化值和甲氧基苯胺值無(wú)明顯的增加；

制備氨基酸注射液：

每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：異亮氨酸4.68g-8.21g、亮氨酸6.26g-10.96g、鹽酸賴氨酸5.68g-9.96g、甲硫氨酸3.92g-6.84g、苯丙氨酸7.02g-12.3g、蘇氨酸3.64g-6.36g、色氨酸1.14g-2g、纈氨酸5.2g-9.02g、精氨酸5.4g-9.46g、一水鹽酸組氨酸3.38g-5.92g、丙氨酸9.7g-16.98g、門(mén)冬氨酸3g-5.26g、谷氨酸7g-12.28g、甘氨酸3.3g-5.78g、脯氨酸6.8g-11.9g、絲氨酸6g-10.5g；還可選地包括氯化鈉0.946g-2.162g、醋酸鈉(以三水合物計(jì))0.554g-1.088g、醋酸鉀5.886g-9.222g、醋酸鎂(以四水合物計(jì))1.288g-2.274g、氯化鈣(以二水合物計(jì))0.882g-1.558g、pH調(diào)節(jié)劑；其中pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉和/或酸，其中所述氫氧化鈉的加入量?jī)?yōu)選為1.6g/1000ml-2.928g/1000ml；其中所述的酸優(yōu)選包括檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選0-0.5g/1000ml的檸檬酸；

取注射用水，例如取配制總體積50％-80％的注射用水，大于70℃條件下保溫充氮，優(yōu)選為80℃以上保溫充氮，進(jìn)一步優(yōu)選在80℃-90℃保溫充氮，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸，還可選地加入氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至60℃以內(nèi)，優(yōu)選為40-50℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加注射用水至全量，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5-7，優(yōu)選為5.5-7，進(jìn)一步優(yōu)選為5.8-6.2；所述制備過(guò)程控制溶解氧量在3mg/L以內(nèi)；

制備葡萄糖注射液：

每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以無(wú)水物計(jì)160-360g葡萄糖、以一水合物計(jì)2.07-5.52g磷酸二氫鈉，還可選地包括醋酸鋅13.16mg-17.56mg、pH調(diào)節(jié)劑0-0.5g；

取葡萄糖和磷酸二氫鈉溶解于注射用水中，攪拌溶解，可選地加入醋酸鋅，并加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5以內(nèi)，優(yōu)選為4-4.5。

本發(fā)明脂肪乳注射液制備過(guò)程中，采用pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行pH調(diào)解時(shí)，通常選用可藥用的堿，優(yōu)選為氫氧化鈉，在采用氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑加入時(shí)，由于固體氫氧化鈉在入水后瞬間產(chǎn)生大量的熱量造成溶液飛濺，操作性差；故在本發(fā)明的脂肪乳注射液的制備中，優(yōu)選將氫氧化鈉配制成0.01-0.5mol/L的氫氧化鈉溶液加入，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1mol/L的氫氧化鈉溶液加入。

進(jìn)一步的，對(duì)于包裝后的脂肪乳注射液，考察包裝袋中的殘氧量發(fā)現(xiàn)，當(dāng)包裝袋中的殘氧量高于3％重量百分比時(shí)，注射液中的過(guò)氧化值和甲氧基苯胺值增加明顯，特別是包裝袋中的殘氧量在2％重量百分比以內(nèi)時(shí)，注射液中的過(guò)氧化值和甲氧基苯胺值非常低，過(guò)氧化值基本低于0.2而甲氧基苯胺值基本低于2，因此，在制備中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液過(guò)程中，上述中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液灌裝后控制殘氧量為3％(W/V％)以內(nèi)，控制殘氧量為2％(W/V％)以內(nèi)更好。

其中，在制備氨基酸注射液中，pH調(diào)節(jié)劑選用了氫氧化鈉，氫氧化鈉除了作為pH調(diào)節(jié)劑以外，在氨基酸注射液中還提供電解質(zhì)，此外，還選用酸類作為pH調(diào)節(jié)劑的進(jìn)一步可選項(xiàng)，所述酸包括檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或多種。

其中，在制備氨基酸注射液的過(guò)程中，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值的具體步驟優(yōu)選為，加入氫氧化鈉，再根據(jù)pH值可選地加入上述酸調(diào)節(jié)pH值。

由于固體氫氧化鈉在入水后瞬間產(chǎn)生大量的熱量造成溶液飛濺，操作性差；故在本發(fā)明的氨基酸注射液的制備中，優(yōu)選將氫氧化鈉配制成10％～20％重量百分濃度的氫氧化鈉溶液加入。

在氨基酸注射液的制備中，使用藥用炭對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等進(jìn)行吸附，考察發(fā)現(xiàn)，不使用藥用炭的氨基酸注射液細(xì)菌內(nèi)毒素不合格風(fēng)險(xiǎn)巨大，使用0.01％重量百分比以上的藥用炭使得氨基酸注射液的細(xì)菌內(nèi)毒素處于可控和合格范圍，然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥用炭的使用，會(huì)對(duì)色氨酸產(chǎn)生明顯吸附作用，特別是當(dāng)藥用炭用量超過(guò)0.05％時(shí)，色氨酸吸附明顯，由此，在氨基酸注射液的制備中，藥用炭的使用量?jī)?yōu)選控制在0.01％-0.05％重量百分比，可以得到細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原合格，而色氨酸吸附也可接受的氨基酸注射液，進(jìn)一步優(yōu)選為0.02％重量百分比的藥用炭。

發(fā)明人進(jìn)一步對(duì)氨基酸注射液的投料溫度進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，低溫下投料時(shí)氨基酸的溶解性較差，70℃投料雖然可以攪拌后實(shí)現(xiàn)溶解，但是溶解困難，增大了操作難度，而隨著投料溫度的上升，氨基酸注射液的透光率出現(xiàn)降低，但是在90℃以下時(shí)，氨基酸注射液的透光率的降低受溫度升高幅度影響不大，但是，隨著溫度從70℃向上升高，色氨酸的含量下降顯著，同時(shí)，檢出少量谷氨酸降解產(chǎn)物?；诖耍l(fā)明人將除色氨酸和谷氨酸以外的投料溫度設(shè)置為大于70℃。

在此基礎(chǔ)上，將谷氨酸和色氨酸在低溫下投料，隨著溫度降低至60℃以內(nèi)，氨基酸注射液中色氨酸含量沒(méi)有下降，而注射液中谷氨酸的降解產(chǎn)物并沒(méi)有隨溫度的降低而有明顯減少，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，谷氨酸的降解產(chǎn)物主要在滅菌環(huán)節(jié)產(chǎn)生，70℃以上的投料溫度對(duì)于谷氨酸的降解影響不大，因此，鑒于溶解性考慮，發(fā)明人在氨基酸注射液的制備過(guò)程中，仍然將谷氨酸的投料與除色氨酸以外的其它氨基酸一并進(jìn)行。

關(guān)于氨基酸注射液制備過(guò)程中，色氨酸的投料溫度對(duì)于色氨酸的含量(降解)影響較大，因此，將色氨酸的投料溫度限制在60℃以內(nèi)，優(yōu)選在40-50℃之間。

本發(fā)明對(duì)注射液中溶解氧的含量進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，溶解氧的含量與產(chǎn)品的性狀和透光率以及甲硫氨酸的降解關(guān)系密切，隨著注射液中溶解氧的含量的升高，透光率降低，特別是超過(guò)3mg/L時(shí)，透光率下降顯著，而甲硫氨酸的降解產(chǎn)物甲硫氨酸亞砜也隨著溶解氧的含量的增加而增加，而控制注射液的含氧量在5mg/L以內(nèi)，可以得到無(wú)色透明的注射液，因此，本發(fā)明將氨基酸注射液中溶解氧的含量控制在3mg/L以內(nèi)，進(jìn)一步的，當(dāng)將溶解氧的含量控制在2mg/L以內(nèi)時(shí)，甲硫氨酸的降解產(chǎn)物甲硫氨酸亞砜顯著降低。

發(fā)明人進(jìn)一步對(duì)葡萄糖注射液中的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，藥用炭可以發(fā)揮去除細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原的作用，加入0.01％(W/V％)以上的藥用活性炭對(duì)葡萄糖注射液進(jìn)行吸附發(fā)現(xiàn)，葡萄糖注射液中的細(xì)菌內(nèi)毒素顯示合格而對(duì)電解質(zhì)鈉離子和葡萄糖都沒(méi)有帶來(lái)可觀察到的影響，進(jìn)一步加大藥用炭的使用量至0.05％(W/V％)仍然維持這樣的結(jié)果，然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥用炭對(duì)醋酸鋅存在明顯的吸附作用，特別是隨著藥用炭用量的加大，對(duì)于醋酸鋅的吸附作用更加顯著，因此，當(dāng)需要投入醋酸鋅時(shí)，發(fā)明人優(yōu)選采用先加入藥用炭進(jìn)行吸附，再加入醋酸鋅的方式進(jìn)行，這樣的投料方式經(jīng)反復(fù)證實(shí)，對(duì)于細(xì)菌內(nèi)毒素沒(méi)有影響。

然而，醋酸鋅的直接加入會(huì)使得葡萄糖溶液出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，雖然加熱至一定溫度后并或加以攪拌可以溶解，但是一方面，加熱攪拌可能會(huì)對(duì)葡萄糖液產(chǎn)生某些影響，另一方面，這樣的操作方式加大了制備的復(fù)雜度和增加耗能。鑒于此，發(fā)明人將醋酸鋅以注射用水溶解后加入，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，0.5％重量百分比以內(nèi)醋酸鋅溶液的加入，僅有輕微混濁而攪拌后澄清，無(wú)需加熱，進(jìn)一步降低醋酸鋅溶解的重量濃度，直接投加0.2％重量百分比以內(nèi)醋酸鋅溶液，葡萄糖溶解澄清，特別是進(jìn)一步對(duì)葡萄糖注射液中鋅離子含量檢測(cè)結(jié)果表明，加入0.2％以內(nèi)重量百分比的醋酸鋅溶液，鋅離子含量達(dá)到99％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為加入0.1-0.2％以內(nèi)重量百分比的醋酸鋅溶液。

發(fā)明人進(jìn)一步考察葡萄糖注射液中的溶解氧含量，考察不同溶解氧含量情況下葡萄糖注射液的質(zhì)量，包括但不限于pH值、5-HMF(5-羥甲基糠醛)、和葡萄糖含量，發(fā)現(xiàn)溶解氧的量對(duì)于葡萄糖注射液的質(zhì)量并無(wú)明顯影響，僅有在完全不控制溶解氧量時(shí)，葡萄糖注射液滅菌后顏色有略微加深為淺黃色的現(xiàn)象發(fā)生，但是仍然符合關(guān)于葡萄糖注射液的藥用規(guī)定。

進(jìn)一步的，鑒于在本發(fā)明中的葡萄糖注射液與制備的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸注射液作為三室袋產(chǎn)品使用，而另兩腔室的產(chǎn)品均需對(duì)溶解氧的量進(jìn)行控制，本發(fā)明中的葡萄糖液的溶解氧的量不進(jìn)行控制，雖然對(duì)葡萄糖液本身影響不大，但是，溶解氧擴(kuò)散會(huì)導(dǎo)致三腔室中另外腔室的產(chǎn)品發(fā)生變質(zhì)或降解現(xiàn)象，因此，優(yōu)選限制葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以內(nèi)。

發(fā)明人在制備葡萄糖注射液過(guò)程中，采用三種pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸、冰醋酸、鹽酸分別對(duì)葡萄糖注射液的pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，考察三種pH調(diào)節(jié)劑對(duì)葡萄糖注射液的性狀、含量和5-羥甲基糠醛的影響，考察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種pH調(diào)節(jié)劑對(duì)葡萄糖注射液的性狀、含量和5-羥甲基糠醛都沒(méi)有明顯影響，因此，本發(fā)明的葡萄糖注射液過(guò)程中，可以采用檸檬酸、冰醋酸、鹽酸中的一種或多種進(jìn)行pH值的調(diào)節(jié)。

進(jìn)一步的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對(duì)葡萄糖注射液滅菌時(shí)，其pH值會(huì)稍微降低，然而，采用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值的葡萄糖注射液，其滅菌后的pH值降低最小，并且趨勢(shì)顯著，說(shuō)明與冰醋酸和鹽酸相比，檸檬酸有助于穩(wěn)定葡萄糖注射液的pH值，因此，本發(fā)明的葡萄糖注射液制備過(guò)程中，優(yōu)選采用檸檬酸例如20％(W/W％)檸檬酸作為pH調(diào)節(jié)劑對(duì)葡萄糖注射液的pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)。

另一方面，本發(fā)明還提供一種上述制備方法制備得到的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物。實(shí)際上，上述制備方法制備得到的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，可以單獨(dú)作為獨(dú)立的產(chǎn)品使用，也可以作為組合物使用，采用獨(dú)立的多室袋包裝，例如獨(dú)立包裝在三室袋的腔室中的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物。

另一方面，本發(fā)明還提供一種多室袋，例如三室袋，分別獨(dú)立包裝上述制備方法制備得到的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液。

在上述提供的多室袋例如三室袋中，或者在上述用來(lái)包裝組合物的多室袋例如三室袋中，其弱焊強(qiáng)度為5N/15mm-12N/15mm，該強(qiáng)度按照熱合強(qiáng)度測(cè)定法測(cè)定。

本發(fā)明提供的多室袋，各腔室之間通過(guò)弱焊隔開(kāi)，弱焊的強(qiáng)度設(shè)置適宜，使用時(shí)，擠壓多室袋，使間隔的弱焊張開(kāi)，三個(gè)腔室的注射液混合，直接使用。這樣的多室袋在臨床使用時(shí)，操作方便簡(jiǎn)單，污染風(fēng)險(xiǎn)小。本發(fā)明的制備方法制備的注射用組合物穩(wěn)定性提高，多室袋使用更加穩(wěn)定廣泛。

上述制備得到的多室袋(例如三室袋)，還需要進(jìn)行灌裝和滅菌。本發(fā)明的脂肪乳注射液和氨基酸注射液對(duì)氧氣敏感，因此，滅菌過(guò)程中需要控制滅菌水的溶氧量和滅菌容器中的殘氧量，以避免氧氣對(duì)注射液質(zhì)量的影響，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)考察，將注射用水溶氧量控制在3mg/L，將滅菌容器中殘氧量控制在2％(W/W％)以下，可以避免影響。

進(jìn)一步的，上述灌裝并滅菌后的三室袋還需要增加外包裝即外袋，例如阻隔袋，并且，鑒于本發(fā)明的注射液對(duì)氧氣敏感，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，還可以在內(nèi)袋和外袋之間抽真空和/或加入吸氧劑。

以上本發(fā)明所提供的制備方法，可以分別得到穩(wěn)定的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液，也可以得到穩(wěn)定的包含中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液的注射用組合物，本發(fā)明還提供多室袋優(yōu)選三室袋包裝這樣的注射用組合物，進(jìn)一步的，還從生產(chǎn)角度出發(fā)，提供了大規(guī)模生產(chǎn)上述多室袋包裝的注射用組合物的方法，包括注射用組合物制備、多室袋制備、灌裝、滅菌、及后包裝(包括加入吸氧劑、抽真空、外包裝等)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)上的生產(chǎn)制備直至銷售。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種三室袋包裝的中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法，包括：

脂肪乳注射液的制備：取注射用水，加入甘油，攪拌使溶解，加熱至60～70℃，得水相；取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至60～70℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散，得油相；將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，攪拌均勻后進(jìn)行均質(zhì)，均質(zhì)條件為：第1次和第2次高壓均質(zhì)壓力為:一級(jí)壓力400bar-800bar、二級(jí)壓力0bar-200bar，第3次低壓均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力10bar-200、二級(jí)壓力0bar-200bar，均質(zhì)溫度為40℃以上，優(yōu)選為40℃-80℃，在第2次均質(zhì)后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸鈉和適量0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7-9.5，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第3次均質(zhì)；均質(zhì)液等待灌裝；配制過(guò)程中全程充氮以控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥液溶氧量在3mg/L以下；

氨基酸注射液的制備：取配制總體積量60％-80％的注射用水，80℃-90℃保溫充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸，還可選地加入氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至40-50℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加入用注射用水配制成10％～20％的氫氧化鈉溶液，加經(jīng)氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟寥浚尤?.02％(W/V％)的藥用炭，吸附30min，全程充氮?dú)?，控制藥液的溶氧量?mg/L以下，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值5.8-6.2，等待灌裝；

葡萄糖注射液的制備：取約配制總體積40％-60％的注射用水，保溫(70℃-80℃)充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加熱，將葡萄糖和磷酸二氫鈉(一水合物)投入配液灌中，攪拌使完全溶解，加入藥用炭0.05％，攪拌吸附15分鐘，過(guò)濾，加入0.1％-0.2％重量百分濃度的醋酸鋅，加注射用水至全量，攪拌后，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4-4.5，等待灌裝；

灌裝注射液：充氮灌裝，將上述生產(chǎn)的三種注射液分別灌裝到三室袋的三個(gè)腔室中；

滅菌：控制滅菌用的水溶氧量≤3mg/L、滅菌容器中殘氧量≤2％，以121℃，12min滅菌；

后包裝：將上述滅菌三室袋干燥后放入阻隔袋內(nèi)，并在滅菌三室袋和阻隔袋之間放入吸氧劑，真空封裝得到產(chǎn)品；

其中，上述三種注射液制備過(guò)程中所用的任意原輔料的用量可以選自于以下所有實(shí)施例，也可以選自于不包括在實(shí)施例中的用量選擇，只要在本發(fā)明限定的范圍內(nèi)即可。

其中，本發(fā)明中所述的“視情況加注射用水至全量”是指在配制過(guò)程中，觀察配制的體積量是否達(dá)到需要配制的注射液的量即全量。

實(shí)驗(yàn)方法：

本發(fā)明實(shí)施例中的測(cè)定方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均來(lái)自于下述方法：

1、游離脂肪酸的檢測(cè)方法：酸堿滴定法

2、過(guò)氧化值的檢測(cè)方法：氧化還原滴定法

3、甲氧基苯胺的檢測(cè)方法：紫外分光光度法

4、溶血磷脂酰膽堿的檢測(cè)方法：高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)法(HPLC-ELSD法)

5、透光率檢測(cè)方法：紫外分光光度法

6、氨基酸含量檢測(cè)方法：氨基酸分析儀測(cè)定法

7、L-蛋氨酸亞砜的檢測(cè)方法：HPLC法

8、焦谷氨酸的檢測(cè)方法：HPLC法

9、精氨酸有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法：HPLC法

10、谷氨酸有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法：HPLC法

11、鹽酸賴氨酸有關(guān)物質(zhì)鹽(3-氨基-已內(nèi)酰胺、2-哌啶酮)的檢測(cè)方法：HPLC法

12、鹽酸組氨酸有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì)A、B、C、D、E)的檢測(cè)方法：HPLC法

13、乳粒分布的測(cè)定方法：中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測(cè)定法(第三法)

14、色氨酸含量的檢測(cè)方法：HPLC法

15、5-羥基-L色氨酸的檢測(cè)方法：HPLC法

16、犬尿氨酸的檢測(cè)方法：HPLC法

17、葡萄糖含量檢測(cè)方法：比旋度法

18、5-羥甲基糠醛的檢測(cè)方法：紫外分光光度法

實(shí)施例

實(shí)施例1：

本實(shí)施例提供一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法和該制備方法制備得到的組合物。

1、本實(shí)施例的原輔料組分為：

每1000ml的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組分：

每1000ml的葡萄糖注射液的組分：

每1000ml的氨基酸注射液的組分：

脂肪乳注射液的制備：取注射用水，加入甘油，攪拌使溶解，加熱至60℃，得水相；取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至60℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散，得油相；將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，攪拌均勻后進(jìn)行均質(zhì)，均質(zhì)條件為：第1次和第2次均質(zhì)壓力為:一級(jí)壓力600bar、二級(jí)壓力100bar，第3次均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力100bar、二級(jí)壓力80bar，均質(zhì)溫度為50℃，在第2次均質(zhì)后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸鈉和適量0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8.5，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第3次均質(zhì)得到脂肪乳注射液；配制過(guò)程中全程充氮以控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥液溶氧量在3mg/L以下；

氨基酸注射液的制備：取配制總體積量約60％％的注射用水，80℃保溫充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至50℃，加入色氨酸，攪拌溶解，取氫氧化鈉加入用注射用水配制成20％的氫氧化鈉溶液，加經(jīng)氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟寥?，加?.02％(W/V％)的藥用炭，吸附約30min，全程充氮?dú)?，控制藥液的溶氧量?mg/L以下，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值5.8-6.2，得到氨基酸注射液；

葡萄糖注射液的制備：取約配制總體積40％的注射用水，保溫70℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加熱，將稱好的葡萄糖和磷酸二氫鈉(一水合物)投入配液灌中，攪拌使完全溶解，加入藥用炭0.05％，攪拌吸附約15分鐘，過(guò)濾，加入0.1％重量百分濃度的醋酸鋅，加注射用水至全量，攪拌后，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，得到葡萄糖注射液。

本實(shí)施例的組合物制備方法如上所述，及通過(guò)上述制備方法可以制備得到組合物。

本實(shí)施例的組合物可以采用各種規(guī)格使用而沒(méi)有限制，本實(shí)施例中舉出幾種常用的規(guī)格的組合物：

625ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液125ml，葡萄糖注射液250ml，氨基酸注射液250ml。

1250ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。

1875ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。

2500ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例提供一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法和該制備方法制備得到的組合物。

1、本實(shí)施例的原輔料組分為：

每1000ml的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組分：

每1000ml的氨基酸注射液的組分：

每1000ml的葡萄糖注射液的組分：

2、本實(shí)施例的制備方法具體為：

脂肪乳注射液的制備：取注射用水，加入甘油，攪拌使溶解，加熱至70℃，得水相；取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至65℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散，得油相；將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，攪拌均勻后進(jìn)行均質(zhì)，均質(zhì)條件為：第1次和第2次均質(zhì)壓力為:一級(jí)壓力500bar、二級(jí)壓力80bar，第3次均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力50bar、二級(jí)壓力80bar，均質(zhì)溫度為60℃，在第2次均質(zhì)后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸鈉和適量0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.5，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第3次均質(zhì)，得到脂肪乳注射液；配制過(guò)程中全程充氮以控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥液溶氧量在3mg/L以下；

氨基酸注射液的制備：取配制總體積量約80％的注射用水，90℃保溫充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至45℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加入用注射用水配制成15％的氫氧化鈉溶液，加經(jīng)氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟寥浚尤?.02％(W/V％)的藥用炭，吸附約30min，全程充氮?dú)?，控制藥液的溶氧量?mg/L以下，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸酸調(diào)節(jié)pH值5.8，得到氨基酸注射液；

葡萄糖注射液的制備：取約配制總體積70％的注射用水，保溫80℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加熱，將稱好的葡萄糖和磷酸二氫鈉(一水合物)投入配液灌中，攪拌使完全溶解，加入藥用炭0.05％，攪拌吸附約15分鐘，過(guò)濾，加入0.150重量百分濃度的醋酸鋅，加注射用水至全量，攪拌后，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4.2，得到葡萄糖注射液。

本實(shí)施例的組合物制備方法如上所述，及通過(guò)上述制備方法可以制備得到組合物。

本實(shí)施例的組合物可以采用各種規(guī)格使用而沒(méi)有限制，本實(shí)施例中舉出幾種常用的規(guī)格的組合物：

1250ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。

1875ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。

2500ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。

實(shí)施例3：

本實(shí)施例提供一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法和該制備方法制備得到的組合物。

本實(shí)施例的組合物由葡萄糖注射液、氨基酸注射液和中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液組成，上述3種注射液獨(dú)立分隔于帶有外阻隔袋的三層共擠輸液用三室袋中的三個(gè)腔室內(nèi)。

1、本實(shí)施例的原輔料組分為：

每1000ml的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組分：

每1000ml的葡萄糖注射液的組分：

每1000ml的氨基酸注射液的組分：

2、本實(shí)施例的制備方法為：

脂肪乳注射液的制備：取注射用水，加入甘油，攪拌使溶解，加熱至65℃，得水相；取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至70℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散，得油相；將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，攪拌均勻后進(jìn)行均質(zhì)，均質(zhì)條件為：第1次和第2次均質(zhì)壓力為:一級(jí)壓力800bar，第3次和第4次均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力10bar，均質(zhì)溫度為80℃，在第2次均質(zhì)后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸鈉和適量0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第3次均質(zhì)和第4次均質(zhì),得到脂肪乳注射液；配制過(guò)程中全程充氮以控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥液溶氧量在3mg/L以下；

氨基酸注射液的制備：取配制總體積量約60％％的注射用水，88℃保溫充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后，降溫至46℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加入用注射用水配制成10％的氫氧化鈉溶液，加經(jīng)氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟寥?，加?.02％(W/V％)的藥用炭，吸附約30min，全程充氮?dú)?，控制藥液的溶氧量?mg/L以下，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值6，得到氨基酸注射液；

葡萄糖注射液的制備：取約配制總體積60％的注射用水，保溫78℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加熱，將葡萄糖和磷酸二氫鈉投入配液灌中，攪拌使完全溶解，加入藥用炭0.05％，攪拌吸附約15分鐘，過(guò)濾，加入0.2％重量百分濃度的醋酸鋅，加注射用水至全量，攪拌后，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4.2，得到葡萄糖注射液。

本實(shí)施例的組合物制備方法如上所述，及通過(guò)上述制備方法可以制備得到組合物。

本實(shí)施例的組合物可以采用各種規(guī)格使用而沒(méi)有限制，本實(shí)施例中舉出幾種常用的規(guī)格的組合物：

1250ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。

1875ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。

2500ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物的制備方法和該制備方法制備得到的組合物。

本實(shí)施例的組合物由葡萄糖注射液(36％)、氨基酸(16)注射液和中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液組成，上述3種注射液獨(dú)立分隔于帶有外阻隔袋的三層共擠輸液用三室袋中的三個(gè)腔室內(nèi)。

1、本實(shí)施例的原輔料組分為：

每1000ml的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組分：

每1000ml的葡萄糖注射液的組分：

每1000ml的氨基酸注射液的組分：

2、本實(shí)施例的組合物的制備：

脂肪乳注射液的制備：取注射用水，加入甘油，攪拌使溶解，加熱至65℃，得水相；取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至70℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散，得油相；將油相和水相混合攪拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，攪拌均勻后進(jìn)行均質(zhì)，均質(zhì)條件為：第1次、第2次和第3次均質(zhì)壓力為:一級(jí)壓力650bar、二級(jí)壓力150bar，第4次均質(zhì)壓力為：一級(jí)壓力100bar、二級(jí)壓力50bar，均質(zhì)溫度為70℃，在第3次均質(zhì)后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸鈉和適量0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9，并視情況加注射用水至全量，再進(jìn)行第4次均質(zhì)得到脂肪乳注射液；配制過(guò)程中全程充氮以控制中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥液溶氧量在3mg/L以下；

氨基酸注射液的制備：取配制約總體積量65％的注射用水，82℃保溫充氮，控制溶氧量小于2mg/L，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸，待溶解完全后，降溫至48℃，加入色氨酸，攪拌溶解，加經(jīng)氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟寥?，加?.02％(W/V％)的藥用炭，吸附約30min，全程充氮?dú)?，控制藥液的溶氧量?mg/L以下，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值6.1，得到氨基酸注射液；

葡萄糖注射液的制備：取約配制總體積55％的注射用水，保溫78℃充氮，使溶氧控制在2mg/L以下，停止加熱，將稱好的葡萄糖投入配液灌中，攪拌使完全溶解，加入藥用炭0.05％，攪拌吸附約15分鐘，攪拌后，取樣檢測(cè)pH值，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4.3，得到葡萄糖注射液。

本實(shí)施例的組合物制備方法如上所述，及通過(guò)上述制備方法可以制備得到組合物。

本實(shí)施例的組合物可以采用各種規(guī)格而沒(méi)有限制，本實(shí)施例中舉出幾種常用的規(guī)格：

1250ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。

1875ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。

2500ml規(guī)格：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。

實(shí)驗(yàn)例1中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射用組合物的穩(wěn)定性考察

將以上實(shí)施例1-4或部分的組合物中的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別與市售產(chǎn)品中長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用組合物(B.Braun Melsungen AG)中相應(yīng)的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進(jìn)行比較，分別在未進(jìn)行存儲(chǔ)前和在30℃溫度加速6月存儲(chǔ)后再進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如表1-6所示。

表1：中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的性質(zhì)考察結(jié)果(存儲(chǔ)前)

表2：中長(zhǎng)鏈脂肪乳性質(zhì)考察結(jié)果(30℃加速存儲(chǔ)6月后)

從表1-表2可以看出，在存儲(chǔ)前，與市售產(chǎn)品相比，實(shí)施例2-4的脂肪乳注射液的游離脂肪酸含量、甲氧基苯胺含量及溶血磷脂酰膽堿含量都比較接近，無(wú)顯著差異，過(guò)氧化值都未檢出；而在經(jīng)過(guò)加速存儲(chǔ)后，與實(shí)施例2-4的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液相比，市售產(chǎn)品的脂肪乳中的游離脂肪酸含量、甲氧基苯胺含量及溶血磷脂酰膽堿的含量都顯著增大，并且檢測(cè)出過(guò)氧化值。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明實(shí)施例2-4的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液較市售產(chǎn)品穩(wěn)定性明顯更好，本發(fā)明其它實(shí)施例的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液也具有相似的性質(zhì)。

表3：氨基酸注射液性質(zhì)考察結(jié)果(存儲(chǔ)前)

表4：氨基酸注射液性質(zhì)考察結(jié)果(30℃加速存儲(chǔ)6月后)

從表3-表4可以看出，存儲(chǔ)前，與實(shí)施例1-4的氨基酸注射液相比，市售產(chǎn)品的氨基酸注射液透光率較低，性狀也較差，L-蛋氨酸亞砜(甲硫氨酸的降解產(chǎn)物)含量較高，谷氨酸含量較低；在加速存儲(chǔ)后，與實(shí)施例1-4的氨基酸注射液相比，市售產(chǎn)品的氨基酸注射液的焦谷氨酸含量較高，焦谷氨酸是谷氨酸的降解產(chǎn)物，表明與實(shí)施例1-4的氨基酸注射液相比，市售產(chǎn)品的谷氨酸的降解更明顯，穩(wěn)定性較差。

表5：葡萄糖注射液性質(zhì)考察結(jié)果(存儲(chǔ)前)

表6：葡萄糖注射液性質(zhì)考察結(jié)果(30℃加速存儲(chǔ)6月后)

從表5-表6可以看出，存儲(chǔ)前，與實(shí)施例1-4的葡萄糖注射液相比，市售產(chǎn)品的葡萄糖注射液中的5-羥甲基糠醛(5-HMF)含量顯著更高，加速存儲(chǔ)后，其5-羥甲基糠醛的增加含量也較多，這說(shuō)明，無(wú)論是存儲(chǔ)前還是存儲(chǔ)后，市售產(chǎn)品的葡萄糖注射液中的5-羥甲基糠醛(5-HMF)含量都更高，市售產(chǎn)品與本發(fā)明實(shí)施例1-4的葡萄糖注射液相比，其質(zhì)量更差、穩(wěn)定性更低。

實(shí)驗(yàn)例2油酸鈉用量篩選實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例考察制備方法中油酸鈉的加入量，采用實(shí)施例1的制備方法中脂肪乳注射液的制備步驟，而油酸鈉的加入量分別為表7所示，觀察不同油酸鈉加入量制備得到的脂肪乳注射液的漂油情況，結(jié)果如表7所示。

表7油酸鈉加入量考察結(jié)果

由表7的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)油酸鈉加入量在0.1g/L以上時(shí)，制得的脂肪乳注射液無(wú)漂油現(xiàn)象，而當(dāng)油酸鈉加入量小于0.1g/L時(shí)，制得的脂肪乳注射液具有漂油現(xiàn)象，這或許表示在此情況下制得的脂肪乳注射液存在乳粒聚集、破乳、油水相分離或分層的現(xiàn)象或風(fēng)險(xiǎn)，穩(wěn)定性不好，并且乳粒聚集形成的大顆粒還可能帶來(lái)用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)。這表明，油酸鈉的加入量對(duì)于脂肪乳注射液的穩(wěn)定性具有影響。在本發(fā)明的制備方法中油酸鈉加入量范圍內(nèi)可以得到穩(wěn)定性好的脂肪乳注射液。

實(shí)驗(yàn)例3葡萄糖注射液制備中pH范圍的考察

本實(shí)驗(yàn)例考察葡萄糖注射液中pH范圍，采用實(shí)施例2的制備方法中葡萄糖注射液的制備步驟，不同的是，用檸檬酸或20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至不同的pH值，得到葡萄糖注射液，調(diào)節(jié)的pH值見(jiàn)表8，考察不同pH值的葡萄糖注射液滅菌后的5-羥甲基糠醛含量和葡萄糖含量，結(jié)果如表8所示。

表8葡萄糖注射液制備中pH值范圍考察

由表8可知，調(diào)節(jié)pH值為6.48的葡萄糖注射液，滅菌后其顏色明顯加深，葡萄糖含量明顯下降而5-羥甲基糠醛的含量明顯增加，調(diào)節(jié)pH值為5.51的葡萄糖注射液，其顏色雖然無(wú)明顯變化，葡萄糖含量也沒(méi)有降低，但是5-羥甲基糠醛的含量仍然增加明顯；在調(diào)節(jié)pH值為4.53和3.99的葡萄糖注射液，滅菌后其性狀、葡萄糖含量和5-羥甲基糠醛含量都較優(yōu)；而隨著pH值進(jìn)一步降低至3.51和3.04時(shí)，雖然滅菌后樣品性狀、含量和5-羥甲基糠醛值在允許范圍內(nèi)，但與pH值為4.53和3.99的樣品相比，5-羥甲基糠醛值略有升高；所以本發(fā)明的葡萄糖注射液制備中pH范圍優(yōu)選4.0～4.5。

實(shí)驗(yàn)例4葡萄糖注射液制備中pH調(diào)節(jié)劑考察

本實(shí)驗(yàn)例考察葡萄糖注射液制備方法中pH調(diào)節(jié)劑的考察，采用實(shí)施例2的制備方法中葡萄糖注射液的制備步驟，不同在于，分別采用不同的pH調(diào)節(jié)劑：檸檬酸、20％冰醋酸、稀鹽酸，調(diào)節(jié)滅菌前的pH值分別為4.02、4.01、4.01，如表9所示，考察不同pH調(diào)節(jié)劑得到的注射液中的5-羥甲基糠醛含量、葡萄糖含量以及滅菌前后pH值，結(jié)果如表9所示。

表9復(fù)方葡萄糖(36％)注射液pH調(diào)節(jié)劑篩選

從表9的結(jié)果可知，三種pH調(diào)節(jié)劑對(duì)葡萄糖注射液的性狀、葡萄糖含量、和5-羥甲基糠醛含量的影響不明顯，因此，三種pH調(diào)節(jié)劑均可用作葡萄糖注射液制備中的pH調(diào)節(jié)劑。進(jìn)一步的，采用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值，滅菌后pH值下降趨勢(shì)最小，說(shuō)明檸檬酸有助于穩(wěn)定葡萄糖注射液的pH值，在本發(fā)明的制備方法中是一種更優(yōu)的選擇。

實(shí)驗(yàn)例5氨基酸注射液制備中pH范圍考察

本實(shí)驗(yàn)例考察氨基酸注射液制備中pH值范圍考察，試驗(yàn)方案如下：

按實(shí)施例4的處方量計(jì)算和稱取各原輔料，取約配制總量80％的注射用水，加熱至80-85℃，保溫充氮，加入亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、鹽酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸組氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、氯化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鎂、氯化鈣，待溶解完全后溶液降溫至45℃-50℃時(shí)，加入色氨酸，攪拌溶解完全，加氫氧化鈉(用注射用水配制成10％-20％的溶液)；加入0.02％(W/V％)的藥用炭攪拌吸附30min(配制過(guò)程需一直通入氮?dú)?，分成7份，用檸檬酸或20％氫氧化鈉溶液分別調(diào)節(jié)pH值約為4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7，定容，過(guò)濾；充氮灌裝于三層共擠輸液袋中并密封，滅菌(121℃保溫12分鐘)，分別取樣檢測(cè)滅菌后谷氨酸的相對(duì)含量(滅菌后的谷氨酸重量/投料的谷氨酸重量)百分比，結(jié)果見(jiàn)表10。

表10氨基酸注射液pH范圍考察

由以上測(cè)定結(jié)果可知：氨基酸注射液在滅菌前后pH值變化不大，pH范圍在5以下時(shí)，谷氨酸含量降低顯著。

發(fā)明人進(jìn)一步對(duì)谷氨酸在不同pH值條件下的降解情況進(jìn)行考察。

按實(shí)施例4的處方量計(jì)算和稱取各原輔料，采用本實(shí)施例上述相同工藝和參數(shù)配制樣品，分別取樣檢測(cè)氨基酸降解產(chǎn)物，結(jié)果見(jiàn)表11。

表11氨基酸注射液pH范圍考察結(jié)果

從表11可以看出，谷氨酸的降解產(chǎn)物焦谷氨酸在pH值低于5的環(huán)境中生成的量明顯增加，在pH5-7范圍內(nèi)生成的量相對(duì)較少；精氨酸的雜質(zhì)1和雜質(zhì)2在pH值低于5的環(huán)境中明顯增加。

這表明，在氨基酸制備方法中，當(dāng)pH值低于5的條件下進(jìn)行制備時(shí)，氨基酸注射液的穩(wěn)定性較差，某些氨基酸的降解受pH值影響明顯，例如谷氨酸和精氨酸。

實(shí)驗(yàn)例6中長(zhǎng)鏈脂肪乳制備中初乳制備溫度考察

采用實(shí)施例1的制備方法中的中長(zhǎng)鏈脂肪乳制備步驟，取中鏈甘油三酯和大豆油加熱至不同的溫度，如表12所示，再加入卵磷脂攪拌，觀察卵磷脂溶解情況，如表12所示。

表12初乳制備溫度考察

從表12的結(jié)果表明，溫度在50℃以上時(shí)卵磷脂在油相中的溶解性較好。

進(jìn)一步對(duì)50℃和80℃的加熱溫度進(jìn)行考察，將按照實(shí)施例1的方法中的中長(zhǎng)鏈脂肪乳制備步驟得到的初乳液進(jìn)行過(guò)氧化值、甲氧基苯胺值、溶血磷脂酰膽堿含量考察，結(jié)果如表13所示。

表13初乳制備溫度考察

由表12和表13的結(jié)果可知，初乳溫度在50℃和80℃時(shí)制得中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液未出現(xiàn)漂油現(xiàn)象，穩(wěn)定性好；在80℃時(shí)，制得的中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液具有在可控范圍內(nèi)的有關(guān)物質(zhì)。

實(shí)驗(yàn)例7油酸鈉加入點(diǎn)考察

本實(shí)驗(yàn)例考察中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備過(guò)程中油酸鈉的加入時(shí)間點(diǎn)。油酸鈉水溶性較好，可在乳劑制備中的不同環(huán)節(jié)加入，本實(shí)施例大致采用實(shí)施例2的方法中中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備步驟，本實(shí)施例中主要考察了在水相中高壓均質(zhì)前加入油酸鈉和在高壓均質(zhì)后加入油酸鈉2種方式對(duì)乳劑粒徑分布的影響，將初乳制備溫度設(shè)定為70℃，均質(zhì)溫度設(shè)定為50℃，設(shè)定高壓均質(zhì)的壓力為500bar(一級(jí)壓力)/60bar(二級(jí)壓力)，將這樣不同油酸鈉加入點(diǎn)制備得到的脂肪乳注射液進(jìn)行考察。

表14油酸鈉加入點(diǎn)考察結(jié)果

其中，“/”表示未檢測(cè)，Dv(10)表示體積分布中10％所對(duì)應(yīng)粒度，DV(90)表示體積分布中90％所對(duì)應(yīng)粒度。

由表14的結(jié)果可知，方案2在高壓均質(zhì)后加入油酸鈉再低壓均質(zhì)一次，與方案1在高壓均質(zhì)前加入油酸鈉相比，所得脂肪乳的DV(10)/DV(90)的比值更大，這表明，其乳粒分布更窄，即方案2的乳粒的均一性更好，乳粒的穩(wěn)定性也更好。

-以上所述，僅為本發(fā)明的較佳的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。