本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成的藥物。
背景技術(shù)：
脈絡(luò)膜新生血管是指來自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的增殖血管，通過Bruch膜的裂口而擴(kuò)展，在Bruch膜與視網(wǎng)膜色素上皮之間、或神經(jīng)視網(wǎng)膜與視網(wǎng)膜色素上皮之間、或位于視網(wǎng)膜色素上皮與脈絡(luò)膜之間增殖形成，許多累及RPE-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體的疾病均可導(dǎo)致CNV的形成，又稱視網(wǎng)膜下新生血管。多見于黃斑部，因而損害中心視力。本病已成為致盲的主要原因之一。常見于成人眼，特別是60歲以上者。許多疾病過程都可影響視網(wǎng)膜色素上皮-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，因而常伴有視網(wǎng)膜下新生血管。例如年齡相關(guān)性黃斑變性，也稱老年黃斑變性（AMD）。
血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF）是經(jīng)典的血管生成信號(hào)通路，可用于治療多種實(shí)體瘤和濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)的針對(duì)VEGF單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗(Avastin)、雷珠單抗(Lucentis)、阿柏西普(Eylea)、雷莫蘆單抗(Cyramza)，我國自主研發(fā)的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。但針對(duì)VEGF、PDGF、FGF三種血管生成受體的藥物用于治療眼睛病癥還沒有產(chǎn)品上市，并且這些藥物都是眼內(nèi)注射劑，患者順應(yīng)性查差，因此仍然需要尋找更好的藥物來治療眼病諸如AMD，且能提高患者順應(yīng)性。
尼達(dá)尼布，即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮，分子式C31H33N5O4，化合物結(jié)構(gòu)見式為：
尼達(dá)尼布是一種新型的血管生成抑制劑，可同時(shí)作用于血管生成過程中涉及的3種關(guān)鍵受體家族：血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）以及成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）。尼達(dá)尼布已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），也被EMA批準(zhǔn)聯(lián)合多西他賽在一線化療之后應(yīng)用于組織學(xué)診斷為腺癌的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者。但未發(fā)現(xiàn)關(guān)于尼達(dá)尼布在預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成方面的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成等眼部疾病的藥物，其對(duì)脈絡(luò)膜新生血管形成具有顯著的預(yù)防或治療作用。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
本發(fā)明的目的是提供尼達(dá)尼布及其鹽或溶劑合物在制備預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成的藥物，所述藥物包括活性成分，所述活性成分為尼達(dá)尼布及其鹽或溶劑合物中的一種或幾種的組合。
需要說明的是，溶劑合物為其中溶劑分子形成固態(tài)的化學(xué)計(jì)量復(fù)合物且包括但不限于乙醇和甲醇的化合物或其鹽。溶劑合物包括水合物，水合物為特定形式的溶劑合物，其中溶劑分子為水。本發(fā)明的化合物或其鹽的水合物為所述化合物或鹽與水的化學(xué)計(jì)量組合物，諸如半水合物、單水合物或二水合物。
鹽優(yōu)選為根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和扁桃酸。另外，藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)堿的鹽，諸如含有堿陽離子(例如Li+、Na+或K+)、堿土陽離子（例如Mg2+、Ca2+或Ba2+）、銨陽離子的鹽；以及有機(jī)堿的酸式鹽，包括脂肪族和芳香族被取代銨和季銨陽離子，諸如來自三乙胺、N,N-二乙胺、N,N-二環(huán)己胺、賴氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）、1,5-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-5-烯（DBN）和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）的質(zhì)子化或全烷基化的鹽。
優(yōu)選地，所述活性成分為乙磺酸尼達(dá)尼布。
優(yōu)選地，所述藥物為口服制劑。
更優(yōu)選地，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或口服液體制劑。
更優(yōu)選地，所述藥物包括一個(gè)或多個(gè)單位的單位制劑，每個(gè)單位制劑含有的活性成分的重量為活性成分的有效治療劑量的n倍，其中，n為0.1~10之間的數(shù)。
所述n為0.1~1之間的數(shù)。更優(yōu)選n為1。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)藥物為片劑時(shí)，所述一個(gè)單位制劑指一片；當(dāng)藥物膠囊劑時(shí)，所述一個(gè)單位制劑指一粒膠囊；當(dāng)藥物為顆粒劑或散劑時(shí)，所述一個(gè)單位制劑指一袋裝用量；當(dāng)藥物為口服液體制劑時(shí)，所述一個(gè)單位制劑指一瓶裝用量。
所述活性成分的有效治療劑量為1.26~32毫克/人/次，優(yōu)選地，所述的活性成分的有效治療劑量為2~10毫克/人/次。更優(yōu)選地，所述的活性成分的有效治療劑量為3~6.3毫克/人/次。
上述藥物劑型可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的方法進(jìn)行制備。
所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。
優(yōu)選地，所述的輔料為選自賦形劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸化劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑中的任一種或幾種。
優(yōu)選的賦形劑是：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、微晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。
優(yōu)選的粘合劑是：聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃耆膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
優(yōu)選的助流劑是：膠態(tài)二氧化硅。
優(yōu)選的潤滑劑是：硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸鈣、富馬酸十八酯鈉、滑石粉、聚乙二醇。
優(yōu)選的崩解劑是：微晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。
優(yōu)選的著色劑是：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉等。
優(yōu)選的矯味劑是：可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
優(yōu)選的乳化劑或表面活性劑是：十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉氨基丙酸、卵磷脂、甘油單硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪、酸酯等。
優(yōu)選的助溶劑是：聚乙二醇、丙二醇、安息香酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、吐溫80、煙酰胺等。
優(yōu)選的混懸劑是：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。
優(yōu)選的等滲劑是：葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇等。
優(yōu)選的緩沖劑是：磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。
優(yōu)選的防腐劑是：對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
優(yōu)選的抗氧化劑是：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明所述尼達(dá)尼布及其鹽或溶劑合物能夠預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成，發(fā)現(xiàn)當(dāng)口服使用劑量為1.26~32毫克/人/次時(shí)，對(duì)預(yù)防或治療脈絡(luò)膜新生血管形成具有顯著的療效。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例
乙磺酸尼達(dá)尼布灌胃23天對(duì)大鼠脈絡(luò)膜新生血管的抑制作用
BN大鼠 20只，雌雄各半，試驗(yàn)動(dòng)物雙眼于零天（D0）進(jìn)行眼底激光光凝以誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管（CNV）形成。激光光凝后 8 天（D8），選擇眼底激光光斑的熒光滲漏平均分相近的動(dòng)物，將其隨機(jī)分組，每組 4 只，雌雄各半。
模型組（組1）動(dòng)物不作處理，陽性對(duì)照組（組2）動(dòng)物單次玻璃體腔注射康柏西普，供試品低劑量組（組3）給予供試品劑量為8 mg/kg、供試品中劑量組（組4）給予供試品劑量為40 mg/kg、供試品高劑量組（組5）給予供試品劑量為200 mg/kg，試驗(yàn)動(dòng)物灌胃給藥，每日給藥2次，連續(xù)給藥23天。
給藥前（D7）、給藥后 6、 16、 23 天（D14、 D24、 D31）對(duì)各組動(dòng)物進(jìn)行眼底照相和眼底血管熒光造影（FFA）檢測，依據(jù)激光光斑熒光滲漏情況對(duì)大鼠 CNV 進(jìn)行評(píng)級(jí)和比較分析。 D0~D31 期間每天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行一般臨床觀察， D0、 D7、 D14、 D24、D31 對(duì)動(dòng)物進(jìn)行稱重和一般眼科檢查。
結(jié)果：
1）一般臨床觀察：實(shí)驗(yàn)期間（D0-D31），模型組，陽性對(duì)照組，灌胃低劑量組和灌胃中劑量組動(dòng)物均未見異常臨床表現(xiàn)。灌胃高劑量組 2/4 雄性動(dòng)物于 D26 開始觀察到生殖器外翻、睪丸腫脹， 1/4 雌性動(dòng)于 D28 開始觀察到弓背、蒼白，并持續(xù)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。
2）體重：D0、 D7、 D14、 D24 和 D31，同期各組間體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），除灌胃高劑量組動(dòng)物的體重均值自 D14 開始逐漸下降外，其余各組動(dòng)物的體重均值均逐漸升高。
3）一般眼科檢查：D0 時(shí)，所有動(dòng)物雙眼眼前節(jié)及眼底均未見異常。 D7 時(shí)，各組動(dòng)物雙眼眼底均可見激光光斑，光斑附近伴或不伴出血，模型組、陽性對(duì)照組和灌胃低、中、高劑量組動(dòng)物光斑附近可見出血的比例分別為： 2/8、 1/8、1/8、 0/8、 0/8 眼，眼底出血的總發(fā)生率為 10%（4/40）。隨觀察時(shí)間的延長，動(dòng)物眼底出血均恢復(fù)。至 D24 時(shí)，各組動(dòng)物眼底光斑附近可見出血的比例均已為 0。
除以上外，各組動(dòng)物一般眼科檢查均未見其它異常。
4）眼底照相和熒光造影：眼底照相可以客觀的反應(yīng)視網(wǎng)膜激光斑出血等情況。本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)給藥前（D7），給藥后不同時(shí)間點(diǎn)（D14、D24、D31）眼底彩照進(jìn)行閱圖時(shí)發(fā)現(xiàn)的無效光斑（光斑處或附近有大片視網(wǎng)膜前/下出血者，或者視網(wǎng)膜前/下出血遮蔽了 FFA 影像的光斑）進(jìn)行了剔除，剔除后各組動(dòng)物 D7、 D14、 D21、 D28 的有效光斑數(shù)均無明顯差異（ p>0.05）。熒光滲漏是評(píng)價(jià) CNV 的重要指標(biāo)，通過觀察 FFA 圖片中有效光斑的早期及晚期像，并通過晚期像是否有熒光滲漏和熒光滲漏情況我們對(duì) CNV 進(jìn)行了分級(jí)，評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0級(jí)（無熒光滲漏），1 級(jí)（輕度熒光滲漏）， 2 級(jí)（中度熒光滲漏）， 3 級(jí)（重度熒光滲漏），并計(jì)算和比較了各組大鼠各級(jí)光斑比率和光斑滲漏平均分。結(jié)果顯示：
D7、 D14、 D21、 D28，模型組大鼠造影晚期未出現(xiàn)滲漏的光斑（0級(jí)光斑）比率分別為 8.5%、 6.4%、 4.1%、 6.1%，出現(xiàn)輕度或中度或重度熒光滲漏的光斑（1級(jí)或2級(jí)或3級(jí)光斑）比率分別為 91.5%、 93.6%、 95.9%、 93.9%，其中重度滲漏光斑（3級(jí)光斑）的比率分別為 6.4%、 12.8%、 42.7%、 34.9%，于D24達(dá)到最高，D31開始逐漸恢復(fù)；此外，光斑滲漏平均分分別為 1.4±0.4、 1.7±0.5、 2.2±0.4、 2.0±0.4；所得結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的大鼠 CNV 生成情況和發(fā)展趨勢基本一致，提示大鼠 CNV 模型誘導(dǎo)成功。
與同期模型組相比，各給藥組大鼠 D7、 D14、 D24、 D31 的 0 級(jí)、 2 級(jí)光斑比率均無明顯差異（ p >0.05）。
與同期模型組相比，各給藥組大鼠 D14 的3級(jí)光斑比率和光斑滲漏平均分均有所下降， 1級(jí)光斑比率均有所升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）；D24時(shí)，各給藥組的3級(jí)光斑比率和光斑滲漏平均分均明顯降低（p≤0.05），1 級(jí)光斑比率均升高（除陽性對(duì)照組、灌胃高劑量組有所升高外，其余給藥組均顯著升高）；D31 時(shí)，僅陽性對(duì)照組 3 級(jí)光斑比率的下降與模型組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ p>0.05），其余各給藥組的 3 級(jí)光斑比率和光斑滲漏平均分仍顯著低于同期模型組（ p≤0.05），1 級(jí)光斑比率均升高。以上結(jié)果表明光凝 1 周后給予陽性對(duì)照品或供試品進(jìn)行干預(yù)，干預(yù) 6 天后大鼠的 CNV 均受到了一定程度的抑制，干預(yù) 16 天后對(duì)大鼠的 CNV 均具有明顯的抑制作用，干預(yù) 23 天后陽性對(duì)照品對(duì)大鼠的 CNV 具有一定的抑制作用，其它供試品組有顯著的抑制作用。
與同期陽性對(duì)照組相比，灌胃給藥組 D14 的1級(jí)光斑率、3級(jí)光斑率及光斑滲漏平均分均無明顯差異（p>0.05）；D24的3級(jí)光斑率均降低（其中，灌胃中劑量組顯著下降， p≤0.05），光斑滲漏平均分均下降（p>0.05），1級(jí)光斑率均升高（其中，灌胃低、中劑量組顯著上升， p≤0.05）； D31 的3級(jí)光斑率均降低（其中，灌胃低、中劑量組顯著下降， p≤0.05），光斑滲漏平均分和1級(jí)光斑率均無明顯差異（p>0.05）。提示康柏西普單次玻璃體腔注射對(duì)大鼠CNV的抑制作用在給藥后16~23天可能弱于其它供試品組，尤其是低，中劑量（8、40 mg/kg）連續(xù)灌胃給藥組。
灌胃三個(gè)劑量組間進(jìn)行比較，高劑量組的 1 級(jí)光斑比率在 D24 較同期低、中劑量組明顯下降（p≤0.05），在 D31 較同期中劑量明顯下降（p≤0.05），除此之外， D7、D14、 D24、 D31 時(shí)三組的各級(jí)光斑比率及光斑滲漏平均分均無明顯差異（p>0.05）。
綜上所述，從以上各組動(dòng)物 3 級(jí)光斑比率以及光斑滲漏平均分的結(jié)果來看，給予50 μg/眼的康柏西普單次玻璃體腔注射、乙磺酸尼達(dá)尼布連續(xù)灌胃（8、 40、200 mg/kg）后 6~23 天，激光光凝誘導(dǎo)的大鼠 CNV 均可被抑制，抑制效果在給藥后 16~23 天最為明顯。三個(gè)劑量（8、40、200 mg/kg）的乙磺酸尼達(dá)尼布對(duì)大鼠CNV的抑制作用未見明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。乙磺酸尼達(dá)尼布低，高劑量（8、200 mg/kg）連續(xù)灌胃給藥與康柏西普（50 μg/眼）單次注射給藥對(duì)大鼠 CNV 的抑制作用相近，乙磺酸尼達(dá)尼布中劑量（40 mg/kg）連續(xù)灌胃給藥較康柏西普單次注射對(duì)大鼠 CNV的抑制作用可能略強(qiáng)。
本試驗(yàn)條件下，通過激光光凝成功誘導(dǎo)了大鼠脈絡(luò)膜新生血管模型。乙磺酸尼達(dá)尼布連續(xù)灌胃給藥（8、40、200 mg/kg， 2 次/天，連續(xù)23天）對(duì)大鼠脈絡(luò)膜新生血管均具有明顯的抑制作用，且抑制作用均與康柏西普（50 μg/眼）單次玻璃體腔注射相似，40 mg/kg 的乙磺酸尼達(dá)尼布連續(xù)灌胃給藥的效果可能略強(qiáng)。三個(gè)乙磺酸尼達(dá)尼布灌胃給藥組間的劑量-反應(yīng)關(guān)系不明顯。乙磺酸尼達(dá)尼布（200 mg/kg）灌胃給藥可見動(dòng)物體重下降、雄性動(dòng)物生殖器外翻和睪丸腫脹等全身毒性反應(yīng)。
上述實(shí)驗(yàn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人和動(dòng)物按體表面積折算的等效劑量比值（換算因子）為0.018；大鼠體重按0.2 Kg計(jì)算；人體重按70 Kg計(jì)算。
大鼠和人的有效治療劑量換算符合下列公式：
大鼠劑量×大鼠體重=人劑量×人體重×換算因子
人劑量=大鼠劑量×大鼠體重/人體重×換算因子。
因此，在上述實(shí)驗(yàn)中，大鼠采用8 mg/kg/次、40 mg/kg/次、200 mg/kg/次的劑量，對(duì)應(yīng)于人的劑量分別為：
人劑量=200 mg/Kg×0.2Kg/70Kg×0.018=32mg；
人劑量=40 mg/Kg×0.2Kg/70Kg×0.018=6.3mg；
人劑量=8 mg/Kg×0.2Kg/70Kg×0.018=1.26mg。
因此，乙磺酸尼達(dá)尼布用于人的有效治療劑量范圍為1.26~32毫克/人/次。
以上對(duì)本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。