本發(fā)明涉及一種治療婦科慢性盆腔炎微型凝膠灌腸劑及其制備方法，屬于中藥加工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

慢性盆腔炎是婦科臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，病情頑固，易復(fù)發(fā)。主要表現(xiàn)為下腹痛、腰骶酸痛、白帶多、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性盆腔炎病位在盆腔，其病因多由濕熱蘊(yùn)結(jié)，氣滯血瘀造成，遷延難愈。治療以活血化瘀、清熱解毒是治療本病的首要法則。清熱可解毒和利濕消炎，有利于祛邪解毒；化瘀可散瘀，通過(guò)降低炎性組織毛細(xì)血管的通透性，有利于炎癥的吸收。目前用于治療慢性盆腔炎的藥物制劑主要有婦炎康丸、婦炎康膠囊、婦炎康顆粒、婦科千金片等，其劑型均通過(guò)口服給藥，由于首過(guò)效應(yīng)，生物利用度較低，起效慢，治療效果差，療程長(zhǎng)。

微型灌腸劑是一種直腸給藥的新劑型，用量通常在5ml以下。一般制成溶液或使用凝膠輔料制成凝膠狀制劑。藥物以分子或微小粒子狀態(tài)分散，沒(méi)有栓劑的熔融、釋放于體液的過(guò)程，有利于藥物的吸收。申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)驗(yàn)，獲得了治療慢性盆腔炎病的藥物組方 (由當(dāng)歸、赤芍、大血藤、雞血藤等中藥組成)，并通過(guò)中藥材直接煎煮得到的“復(fù)方當(dāng)歸婦炎灌腸劑”進(jìn)行直腸給藥。臨床資料顯示，采用灌腸劑后，避免了長(zhǎng)期、反復(fù)應(yīng)用抗生素可能產(chǎn)生耐藥性，使耐藥菌株增加等不良反應(yīng)，同時(shí)藥物通過(guò)直腸黏膜的吸收，直達(dá)病所，療效明顯優(yōu)于使用抗生素治療。具體見(jiàn)《中醫(yī)臨床研究》2015 年第 7 卷 第 6 期第67-69頁(yè)“復(fù)方當(dāng)歸婦炎灌腸劑治療盆腔炎性疾病 100 例臨床觀察”。然而，該灌腸劑雖然療效明確，但是該灌腸劑是中藥材直接煎煮所得，用藥量大，使用不便。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)治療慢性盆腔炎口服制劑存在的問(wèn)題，提供一種治療慢性盆腔炎的中藥微型凝膠灌腸劑。

一、中藥微型凝膠灌腸劑的制備

本發(fā)明治療慢性盆腔炎的中藥微型凝膠灌腸劑，是由以下原料配方和工藝制備而成：

原料配方：以重量份計(jì)

當(dāng)歸100份，赤芍30份，雞血藤100份，元胡50份，大血藤（紅藤）100份，敗醬草100份，薏米仁100份，小茴香30份。

制備工藝：包括以下步驟：

（1）將當(dāng)歸，赤芍，雞血藤，元胡，大血藤（紅藤），敗醬草粉碎成大米粒大?。晦裁兹?，小茴香打裂；混合兩組藥材，加水浸泡1~1.5h后煎煮三次，第一次加入藥物重量10倍量的水，煎煮1 h，第二次加入藥物重量8倍量的水，煎煮1 h，第三次加入藥物重量5倍量的水，煎煮0.5 h；合并數(shù)次水煎液，濾過(guò)，得藥液，于3~6℃（置冰箱中）放置12 ~ 24 h；

（2）將上述所得藥液高速離心(離心速度為7000~9000r/min)，取上清液，再將上清液與生藥(是指原料中藥材)按1:1的質(zhì)量比濃縮，得流浸膏；

（3）將輔料與流浸膏按25~27mL/100mL流浸膏混合，攪拌至輔料完全溶脹；再用三乙醇胺調(diào)pH=6，即本得發(fā)明的中藥微型凝膠灌腸劑。

其中輔料由以下方法制得：將1g防腐劑尼泊爾金乙酯溶入100mL甘油中，混勻后加入7g 卡波姆-940，充分研磨，既得。

二、中藥微型凝膠灌腸劑的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)

1、對(duì)小鼠耳廓二甲苯炎癥作用

將60只SPF級(jí)昆明種雌性小鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為6個(gè)組：空白組，婦炎康組，布洛芬組，本發(fā)明大劑量組，本發(fā)明中劑量組，本發(fā)明小劑量組各組ig給藥，1次/d，連續(xù)7d。高、中、低劑量除相應(yīng)的藥物外，還進(jìn)行灌胃生理鹽水 1mL /100g。婦炎康組還進(jìn)行直腸給予生理鹽水 0.2mL /100g;；空白組和模型組給予直腸和灌胃生理鹽水雙重處理，每日 1 次，連續(xù)給藥 21d。末次給藥1h后，右耳涂以二甲苯0.05 mL/只，左耳作對(duì)照，不做處理。30min后處死動(dòng)物，沿耳廓基線剪下雙耳，用直徑9mm打孔器將雙耳同部位等面積切下，稱切下耳片質(zhì)量，用下面公式計(jì)算腫脹度和抑制率，數(shù)據(jù)用 ±s表示，組間比較用t 檢驗(yàn)分析，結(jié)果見(jiàn)表1。

腫脹度=左耳片重－右耳片重

抑制率 =（空白腫脹度組－藥物組腫脹度 ）/空白組腫脹度× 100%

表1本發(fā)明微型凝膠灌腸劑對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響

注：與空白對(duì)照組相比，*P<0.05，**P<0.01；與婦炎康片組比較*P<0.05，**P<0.01

表1結(jié)果表明，空白組小鼠在給予二甲苯致炎后，右耳明顯腫脹。與空白對(duì)照組比較，布洛芬組、婦炎康片組、本發(fā)明灌腸劑高劑量組、本發(fā)明灌腸劑中劑量組、本發(fā)明灌腸劑低劑量組，均能顯著減輕二甲苯致炎小鼠的耳腫脹度（P<0.05或P<0.01），提示各實(shí)驗(yàn)組均有較好的抗炎作用。與婦炎康片組比較，本發(fā)明灌腸劑高、中劑量組作用強(qiáng)度均有顯著增強(qiáng)。

2、對(duì)小鼠熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)

將60只(18～22g)SPF級(jí)昆明種雌性小鼠置于熱板上（55℃ ± 0.5℃），記錄小鼠自放入熱板至小鼠添后足所需要的時(shí)間，為該小鼠的痛閾值，篩選痛閾值為5 ~ 30 s的小鼠。按照痛閾值均等的原則分為6個(gè)組：空白組，婦炎康組，布洛芬組，本發(fā)明大劑量組，本發(fā)明中劑量組，本發(fā)明小劑量組各組ig給藥，1次/d，連續(xù)7d。高、中、低劑量除相應(yīng)的藥物外，還進(jìn)行灌胃生理鹽水 1mL/100g。婦炎康組還進(jìn)行直腸給予生理鹽水 0.2mL/100g;；空白組和模型組給予直腸和灌胃生理鹽水雙重處理，每日 1 次，連續(xù)7d。于末次給藥后 30 min、1 h、2h、3h、4 h分別測(cè)量小鼠的痛閾值，若小鼠在60s內(nèi)仍無(wú)痛覺(jué)反應(yīng)，取出，按60s計(jì)，比較各組間差異，結(jié)果見(jiàn)表2。

痛閾值＝給藥前痛閾值 － 給藥后痛閾值

表1本發(fā)明微型凝膠灌腸劑對(duì)熱板法致小鼠疼痛的影響

表2結(jié)果表明，與空白對(duì)照組比較，布洛芬組、婦炎康片組、本發(fā)明灌腸劑大劑量組、本發(fā)明灌腸劑中劑量組、本發(fā)明灌腸劑低小劑量組，均能顯著抑制熱板所致小鼠的疼痛(P值均＜0.01)，并且本發(fā)明灌腸劑高、中、低組呈良好的量效關(guān)系，提示各實(shí)驗(yàn)組均有較好的鎮(zhèn)痛作用。與婦炎康片組比較，本發(fā)明灌腸劑高、中劑量組作用強(qiáng)度均有顯著增強(qiáng)(P值均＜0.01)，提示本發(fā)明灌腸劑鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于婦炎康片。

3、對(duì)冰醋酸致小鼠扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)

將60只(18～22g ) SPF級(jí)昆明種雌性小鼠，按隨機(jī)數(shù)字表法分為6個(gè)組：空白組，婦炎康組，布洛芬組，本發(fā)明大劑量組，本發(fā)明中劑量組，本發(fā)明小劑量組各組ig給藥，1次/d，連續(xù)7d。高、中、低劑量除相應(yīng)的藥物外，還進(jìn)行灌胃生理鹽水 1mL / 100g。婦炎康組還進(jìn)行直腸給予生理鹽水 0.2 mL / 100g ；空白組和模型組給予直腸和灌胃生理鹽水雙重處理，每日1 次，給藥 7d。實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物禁食12 h，末次給藥1 h后，各組小鼠腹腔注射0.6%的冰醋酸0.1mL+·10g^-1，誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng)。記錄注射致痛劑后，首次出現(xiàn)扭體反應(yīng)的時(shí)間和15min內(nèi)各鼠扭體時(shí)間及出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)，比較各組間差異，觀察藥物鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 本發(fā)明微型凝膠灌腸劑對(duì)冰醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響

注：與空白組相比，*P<0.05，**P<0.01.

表3結(jié)果表明，與空白組比較，布洛芬組、婦炎康片組、本發(fā)明灌腸劑大劑量組、本發(fā)明灌腸劑中劑量組、本發(fā)明灌腸劑低小劑量組，均能顯著顯著延長(zhǎng)冰醋酸致小鼠內(nèi)臟疼痛的反應(yīng)潛伏時(shí)間和減少15min內(nèi)扭體次數(shù)，并且本發(fā)明灌腸劑高、中、低組呈良好的量效關(guān)系，提示各實(shí)驗(yàn)組均有較好的鎮(zhèn)痛作用。其大、中劑量鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于婦炎康片。

綜上所述，本發(fā)明制備的微型凝膠灌腸劑，不會(huì)破壞有效成分的藥效，成藥中含有效生藥量高，使用中有效成分可以直接通過(guò)直腸靜脈網(wǎng)吸收進(jìn)入盆腔靜脈網(wǎng)，有效避免了口服劑型的肝臟“首過(guò)效應(yīng)”，生物利用度顯著提高，主要應(yīng)用于用于治療慢性附件炎、盆腔炎、陰道炎、膀胱炎、慢性闌尾炎、尿路感染等疾病，相比丸、片、膠囊、顆粒、滴丸等口服劑型，能顯著提高治療效果和縮短療程。另外，本發(fā)明通過(guò)劑型改造，使載藥量加大，用量減少，便于貯藏，使用攜帶方便；并且做了藥效學(xué)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，使質(zhì)量穩(wěn)定，用量易控，療效可靠。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明微型凝膠灌腸劑的制備作進(jìn)一步說(shuō)明。

藥物組方：當(dāng)歸10g，赤芍3g，元胡5g，大血藤（紅藤）10g，雞血藤10g，薏米仁10g，敗醬草10g，小茴香3g。

制備工藝：

（1）將當(dāng)歸，赤芍，雞血藤，元胡，大血藤（紅藤），敗醬草粉碎成大米粒大??；薏米仁，小茴香打裂；混合兩組藥材后，加10倍量水浸泡1h，煎煮三次：第一次加入10倍量的水，煎煮1 h，第二次加入8倍量的水，煎煮1 h，第三次加入5倍量的水，煎煮0.5 h；合并數(shù)次水煎液，濾過(guò)，得藥液，置冰箱中（3 ~6℃）放置12 ~ 24 h；

（2）將藥液用高速離心機(jī)離心（轉(zhuǎn)速：8000r/min，離心時(shí)間25 min），取上清液；再將上清液與生藥量按1:1體積質(zhì)量比濃縮，得流浸膏；

（3）輔料的制備：將1g防腐劑尼泊爾金乙酯溶入100mL甘油中混勻；取甘油21mL，加1.4g卡波姆-940，充分研磨，既得輔料；

（4）微型凝膠灌腸劑的制備：取流浸膏100mL，加入4g輔料，攪拌至其中的卡波姆-940完全溶脹后，用三乙醇胺調(diào)至pH=6，即本得發(fā)明的中藥微型凝膠灌腸劑。

上述制備的凝膠灌腸劑每100mL含有相當(dāng)于61g原藥材。