本發(fā)明涉及一種組合物，特別是涉及一種在補(bǔ)鈣的同時(shí)降低了不良反應(yīng)的組合物。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化，骨小梁變細(xì)、短裂、數(shù)量減少、皮質(zhì)變?yōu)樘卣?，以致骨的脆性增加，容易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。據(jù)報(bào)道，在骨質(zhì)疏松性骨折中，椎體骨折、髖部骨折和腕部骨折約占3/4。美國的絕經(jīng)期后婦女的骨折病人中，椎體骨折占25%，而到75歲時(shí)高達(dá)35%。有人統(tǒng)計(jì)，我國的骨質(zhì)疏松性骨折中，髖部骨折占21.41%；其中約有20%的骨折患者一年內(nèi)因臥床不起引起并發(fā)癥而死亡。而在幾種女性常見發(fā)生率高的疾病中，包括心肌梗死、腦卒中、乳腺癌等，其中骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率位列榜首。骨密度是骨質(zhì)量的一個(gè)重要標(biāo)志，是反映骨質(zhì)疏松程度，預(yù)測(cè)骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。增加骨密度、有效治療骨質(zhì)疏松已經(jīng)成為人們廣泛關(guān)注的重要課題。補(bǔ)鈣可有效預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松?，F(xiàn)有上市的補(bǔ)鈣和保護(hù)關(guān)節(jié)的產(chǎn)品中大多含有氨基葡萄糖和碳酸鈣。氨基葡萄糖能促進(jìn)人體粘多糖的合成，提高關(guān)節(jié)滑液的粘性，改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝。碳酸鈣作為鈣源，能補(bǔ)充人體骨骼必須的鈣質(zhì)，是預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效成分。但是研究發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖和碳酸鈣在長期服用后可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。如何更好地發(fā)揮傳統(tǒng)補(bǔ)鈣產(chǎn)品的作用，同時(shí)能降低不良反應(yīng)是值得深入研究的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在進(jìn)行研究中，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)：葛根提取物和杜仲葉提取物的組合，可以降低常用補(bǔ)鈣產(chǎn)品的不良反應(yīng)。第一方面，本發(fā)明提供了一種增加骨密度的組合物，其活性成分包括氨基葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣，該組合物中還包括葛根提取物和杜仲葉提取物。氨基葡萄糖是軟骨基質(zhì)的主要成分。補(bǔ)充氨基葡萄糖可以增加骨骼中的有機(jī)物質(zhì)含量，抑制骨基質(zhì)降解破壞，可保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，對(duì)改善骨質(zhì)疏松引起的關(guān)節(jié)疼痛等癥狀有良好的作用。氨基葡萄糖鹽酸鹽是其一種鹽形式，可通過市購獲得。碳酸鈣是補(bǔ)鈣的常用藥，可通過市購獲得。葛根是豆科植物野葛（Puerarialobata(Willd.)Ohwi）的干燥根，具有提高免疫、解熱、護(hù)肝、改善心腦血管疾病等功效。葛根提取物為葛根經(jīng)常規(guī)方法提取得到的提取物，也可以通過市售獲得。杜仲葉是杜仲科植物杜仲（EucommiaulmoidesOliver）的干燥葉。傳統(tǒng)中藥杜仲則是杜仲的干燥皮。有研究表明，杜仲葉有補(bǔ)腎、強(qiáng)筋健骨等功效。杜仲葉提取物為杜仲葉經(jīng)常規(guī)方法提取得到的提取物，也可以通過市售獲得。通過研究發(fā)現(xiàn)，長期服用葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣之后可能導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，例如高鈣血風(fēng)險(xiǎn)增加。高鈣血癥表現(xiàn)為血清離子鈣濃度的異常升高，一般高于2.75mmol/L。藥物、疾病等多種因素均可引起高鈣血，而高鈣血癥狀又可引起消化、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)、泌尿等多系統(tǒng)疾病，例如厭食、惡心、嘔吐、便秘，乏力、肌肉疲勞、肌張力減低、煩喝、多尿，嗜睡、神志不清，甚至昏迷等。高鈣血本身屬于鈣代謝的紊亂，補(bǔ)鈣產(chǎn)品通過增加外界鈣的直接攝取，影響了人體鈣代謝，故存在高鈣血的風(fēng)險(xiǎn)。而意外地發(fā)現(xiàn)，葛根提取物和和杜仲葉提取物的組合可降低這種不良反應(yīng)。葛根提取物和杜仲葉提取物的比例對(duì)于降低傳統(tǒng)補(bǔ)鈣產(chǎn)品的不良反應(yīng)非常關(guān)鍵。當(dāng)在某些特定的比例范圍內(nèi)時(shí)，氨基葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣的不良反應(yīng)可得到顯著的改善。在本發(fā)明中，優(yōu)選地，葛根提取物和杜仲葉提取物的重量比為4:1～1.2:1。更優(yōu)選地，二者的重量比為3:1～1.5:1。組合物中葛根提取物和杜仲葉提取物的重量百分含量可以是2-30%。組合物中的氨基葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣的含量可以采用常用量。例如，氨基葡萄糖鹽酸鹽的重量百分含量可以是20-50%，碳酸鈣的重量百分含量可以是20-50%。本發(fā)明的上述組合物可以僅由葛根提取物、杜仲葉提取物、氨基葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣四種組分組成，也可以含有輔料，另外也可以添加到其他活性物質(zhì)中形成復(fù)方組合物。優(yōu)選地，上述組合物中葛根提取物、杜仲提取物、氨基葡萄糖、碳酸鈣四者的重量比例約為1.09-24：0.4-13.64：20-50：20-50。第二方面，本發(fā)明提供了一種增加骨密度的復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物含有本發(fā)明中的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的復(fù)方組合物可以含有適用的輔料，例如稀釋劑、黏合劑、潤滑劑等，具體如微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂等。優(yōu)選地，本發(fā)明的復(fù)方組合物除含有本發(fā)明中的上述組合物之外，還可以含有其他活性組分。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的其他活性組分可選自硫酸軟骨素、淫羊藿提取物或骨碎補(bǔ)提取物中的一種或多種。硫酸軟骨素是從動(dòng)物組織中提取制備的酸性粘多糖，其可去除大量吸收滑膜中的Na+，促進(jìn)骨質(zhì)增長，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)，其可增強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨對(duì)營養(yǎng)的吸收，也可使軟骨細(xì)胞有足夠的水分，從而能達(dá)到緩沖震動(dòng)及潤滑的作用。在本發(fā)明的復(fù)方組合物中硫酸軟骨素的重量百分含量可以是8-30%。淫羊藿（EpimediumbrevicornuMaxim.）屬于小檗科淫羊藿屬。具有抑制骨細(xì)胞功能，特別是使鈣化骨形成增加，具有“補(bǔ)骨”作用。在本發(fā)明的復(fù)方組合物中淫羊藿提取物的重量百分含量可以是2-15%。骨碎補(bǔ)（DavalliamariesiiMooreexBak.）為水龍骨科植物槲蕨的干燥根莖，具有療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨等功效。在本發(fā)明的復(fù)方組合物中骨碎補(bǔ)提取物的重量百分含量可以是2-15%。本發(fā)明的上述組合物或者復(fù)方組合物，可以根據(jù)需要制備成不同的形式，如膠囊、片劑等。第三方面，本發(fā)明還提供了葛根提取物和杜仲葉提取物的組合在減輕藥品或保健品的不良反應(yīng)中的應(yīng)用。優(yōu)選地，葛根提取物和杜仲葉提取物的重量比為4:1～1.2:1；進(jìn)一步優(yōu)選為3:1～1.5:1。優(yōu)選地，上述的不良反應(yīng)包括高鈣血癥。優(yōu)選地，上述的藥品或保健食品的功能包括增加骨密度。優(yōu)選地，上述的藥品或保健食品中含有氨基葡萄糖鹽酸鹽和碳酸鈣。本發(fā)明的組合物和復(fù)方組合物具有傳統(tǒng)補(bǔ)鈣產(chǎn)品的功效，如可有效改善骨代謝，增加骨密度，加強(qiáng)骨關(guān)節(jié)，明顯解決骨質(zhì)疏松及骨關(guān)節(jié)受損等問題。更重要的是，本發(fā)明的組合物和復(fù)方組合物可顯著降低高鈣血風(fēng)險(xiǎn)，并且不產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。這對(duì)于需要長期補(bǔ)鈣而身體機(jī)能較差的中老年人群特別適用。具體實(shí)施方式以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。所用的原輔料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。實(shí)施例1制備現(xiàn)有的補(bǔ)鈣組合物。分別稱取1080g碳酸鈣和626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，將兩種原料過40目篩后，混合均勻，取混合物從漏斗上方慢慢加入，從漏斗底部漏出的供試品在水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角。用直尺精密量出圓錐體的直徑和高度，用公式tanθ=h/r求出傾斜角θ。每種配方三次測(cè)定休止角，測(cè)定結(jié)果休止角均≤40°后，將原料混合后粉末直接填充成膠囊6000粒。實(shí)施例2在實(shí)施例1處方的基礎(chǔ)上增加杜仲葉提取物和葛根提取物，制備葛根提取物：杜仲葉提取物=6:1的組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，66g杜仲葉提取物和388g葛根提取物，按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例3制備葛根提取物：杜仲葉提取物=1.2:1的本發(fā)明的組合物。分別稱取929g碳酸鈣，756g氨基葡萄糖鹽酸鹽，19.6g杜仲葉提取物，23.6g葛根提取物，421g微晶纖維素，10.8g硬脂酸鎂。按照片劑的制備方法，制軟材，制粒，壓片，得到6000片。實(shí)施例4制備葛根提取物：杜仲葉提取物=2:1的本發(fā)明的組合物。分別稱取820.8g碳酸鈣，432g氨基葡萄糖鹽酸鹽，108g杜仲葉提取物，216g葛根提取物和583.2g微晶纖維素。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例5制備葛根提取物：杜仲葉提取物=1.5:1的本發(fā)明的組合物。分別稱取432g碳酸鈣，1080g氨基葡萄糖鹽酸鹽，51.8g杜仲葉提取物，77.8g葛根提取物和518.4g微晶纖維素。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例6制備葛根提取物：杜仲葉提取物=4:1的本發(fā)明的組合物。分別稱取518.4g碳酸鈣，993.6g氨基葡萄糖鹽酸鹽，129.6g杜仲葉提取物和518.4g葛根提取物。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例7制備葛根提取物：杜仲葉提取物=3:1的本發(fā)明的組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626.4g氨基葡萄糖鹽酸鹽，113.4g杜仲葉提取物和340.2g葛根提取物。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例8制備葛根提取物：杜仲葉提取物=1:1的組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，227g杜仲葉提取物和227g葛根提取物。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例9在本發(fā)明組合物的基礎(chǔ)上增加了硫酸軟骨素、淫羊藿提取物、骨碎補(bǔ)提取物等活性物質(zhì)，制備本發(fā)明的復(fù)方組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，113g杜仲葉提取物，340g葛根提取物，1080g硫酸軟骨素，72g淫羊藿提取物和289g骨碎補(bǔ)提取物。按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例10制備本發(fā)明的復(fù)方組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，113g杜仲葉提取物，340g葛根提取物，243.9g硫酸軟骨素，304.2g淫羊藿提取物、304.2g骨碎補(bǔ)提取物和30.6g硬脂酸鎂，按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例11制備本發(fā)明的復(fù)方組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，113g杜仲葉提取物，340g葛根提取物，685.7g硫酸軟骨素，515.3g淫羊藿提取物和69g骨碎補(bǔ)提取物，按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例12制備本發(fā)明的復(fù)方組合物。分別稱取1080g碳酸鈣，626g氨基葡萄糖鹽酸鹽，113g杜仲葉提取物，340g葛根提取物，515.3g硫酸軟骨素，240g淫羊藿提取物和514.3g骨碎補(bǔ)提取物，按照實(shí)施例1的制備方法，制備成膠囊6000粒。實(shí)施例13在去卵巢骨質(zhì)疏松(OP)模型大鼠中觀察實(shí)施例1～9的各組合物對(duì)骨密度和血液學(xué)的影響。1、分組及處理：取10月齡SD雌性大鼠110只，將大鼠隨機(jī)分成11組，每組10只，即假手術(shù)組、模型對(duì)照組、實(shí)施例1組、實(shí)施例2組、實(shí)施例3組、實(shí)施例4組、實(shí)施例5組、實(shí)施例6組、實(shí)施例7組、實(shí)施例8組、實(shí)施例9組。假手術(shù)組用3%戊巴比妥鈉腹腔麻醉，在嚴(yán)格無菌操作下，取腰椎旁背側(cè)雙切口進(jìn)入腹腔，摘除少許小腸系膜后，仔細(xì)止血逐層縫合切口。模型對(duì)照組和實(shí)施例1-9組，麻醉方法同上，在嚴(yán)格無菌操作下，取腰椎旁背側(cè)雙切口，進(jìn)入腹腔背側(cè)，完整摘除雙側(cè)卵巢后，仔細(xì)止血逐層縫合切口。術(shù)后三天，假手術(shù)組和模型對(duì)照組以蒸餾水灌胃。實(shí)施例1組給與實(shí)施例1中的組合物28.4mg/kg.bw，實(shí)施例2-8組分別對(duì)應(yīng)地給與實(shí)施例2-8中的組合物36mg/kg.bw，實(shí)施例9組給與實(shí)施例9中的組合物60mg/kg.bw。所有動(dòng)物灌胃量均為10ml/kg.bw，每天一次，連續(xù)灌胃90天。2、測(cè)定指標(biāo)：在實(shí)驗(yàn)前、實(shí)驗(yàn)中和實(shí)驗(yàn)后記錄動(dòng)物的體重。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)所有大鼠尾部取血后，血液滴入1.5mL離心管中，于室溫下靜置0.5小時(shí)之后血清置于冰上，繼續(xù)靜置1小時(shí)。取出離心管，以4000～6000rpm在室溫下離心3～5分鐘，每600μL全血取200～300μL血清。一次性吸取完畢后，將取得的血清分裝到已經(jīng)滅菌的離心管中，進(jìn)行血鈣測(cè)定。各組平均血鈣值如表2所示。取血完成后安樂處死動(dòng)物，取出雙側(cè)股骨，右側(cè)股骨放置于105℃烘箱中，烤至恒重，稱量骨重，采用小動(dòng)物全自動(dòng)高分辨率X光機(jī)測(cè)定左股骨骨密度。各組對(duì)骨密度的影響如表1所示。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表1各組大鼠體重與股骨重及骨密度統(tǒng)計(jì)根據(jù)表中數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)后各組體重較實(shí)驗(yàn)前明顯增加。與假手術(shù)組比較，模型組體重增加尤為顯著（P<0.01），骨密度明顯降低（P<0.01），說明造模成功。與模型組比較，實(shí)施例1-9組股骨重量和骨密度都得到提高，即使實(shí)施例1組中僅含有碳酸鈣和氨基葡萄糖鹽酸鹽，也使得大鼠在實(shí)驗(yàn)后的骨重和骨密度有所增大，說明在服用本發(fā)明的組合物后，被摘除了雙側(cè)卵巢的大鼠骨重和骨密度得到了增加。本發(fā)明的組合物能有效預(yù)防和改善骨質(zhì)疏松。表2各組大鼠的平均血鈣值統(tǒng)計(jì)結(jié)果組別平均血鈣值（mmol/L）假手術(shù)組2.48±0.07模型對(duì)照組2.43±0.08實(shí)施例1組3.07±0.12實(shí)施例2組2.97±0.08實(shí)施例3組2.51±0.06實(shí)施例4組2.53±0.05實(shí)施例5組2.46±0.07實(shí)施例6組2.50±0.09實(shí)施例7組2.47±0.05實(shí)施例8組3.00±0.11實(shí)施例9組2.44±0.07正常血鈣水平為2.25-2.75mmol/L，在試驗(yàn)中觀察到部分動(dòng)物出現(xiàn)血鈣升高，有的高達(dá)3mmol/L以上，提示出現(xiàn)輕中度的高鈣血癥。但假手術(shù)組和模型對(duì)照組均未出現(xiàn)血鈣升高，表明造模過程不是導(dǎo)致高鈣血癥產(chǎn)生的原因。從各個(gè)實(shí)施例組的對(duì)比可以看出本發(fā)明組合物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物血鈣的影響。實(shí)施例1組為不含杜仲葉提取物和葛根提取物的組合物，實(shí)施例2～實(shí)施例9均含有上述兩種提取物。表2數(shù)據(jù)顯示，實(shí)施例1組、2組和8組大鼠的平均血鈣水平明顯高于假手術(shù)組和模型對(duì)照組，說明經(jīng)過服用實(shí)施例1組、2組和8組的補(bǔ)鈣組合物后，大鼠產(chǎn)生了高鈣血癥的現(xiàn)象。實(shí)施例3～實(shí)施例7以及實(shí)施例9大鼠的平均血鈣水平與假手術(shù)組和模型對(duì)照組相當(dāng)，并且顯著低于實(shí)施例1組、2組和8組（P<0.01）。上述結(jié)果表明，杜仲葉提取物和葛根提取物的加入能有效預(yù)防補(bǔ)鈣組合物導(dǎo)致高鈣血癥的不良反應(yīng)，并且當(dāng)二者在特定比例范圍內(nèi)時(shí)，能產(chǎn)生顯著的積極效果。實(shí)施例14使用本發(fā)明中的實(shí)施例3制備的組合物進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：急性毒性實(shí)驗(yàn)中，SD大鼠急性經(jīng)口MTD大于15g/kg.bw，根據(jù)急性毒性分級(jí)，屬無毒級(jí)。遺傳毒性試驗(yàn)中，Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)和小鼠精子畸形試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。30天喂養(yǎng)試驗(yàn)中，最高劑量為人體推薦攝入量100倍，未引起大鼠整體健康狀況、生理生化功能和器官組織形態(tài)學(xué)等各項(xiàng)重要指標(biāo)的異常變化。以上結(jié)果說明本發(fā)明的組合物未產(chǎn)生新的毒性，安全性好。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3