本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見也最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。單純糖尿病視網(wǎng)膜病變以眼底靜脈擴(kuò)張、微血管瘤、出血等癥狀為主，當(dāng)病變累及黃斑，引起玻璃體積血，新生血管破裂等廣泛的增殖性病變出現(xiàn)時，則會對視力產(chǎn)生明顯的損害，嚴(yán)重者導(dǎo)致失明。糖尿病視網(wǎng)膜病變與病程和血糖控制程度相關(guān)，而年齡、性別和糖尿病類型則影響不大，病程在 10 年以上者無論年齡大小眼底改變發(fā)生率均高。西醫(yī)治療 DR 主要是控制血糖、血壓、血脂，目前尚無特效藥物治療。

糖尿病視網(wǎng)膜病變屬中醫(yī)“消渴目病”，“視瞻昏渺”，“暴盲”，“血灌瞳神”等范疇。消渴日久，津虧液少，不能上乘目絡(luò)，目精失養(yǎng)；或肝腎陰虛，虛火上炎，灼傷目絡(luò)，血溢于外；或陰虛火旺，灼津成痰，留阻脈道，脈絡(luò)瘀滯，致神光受遏、目失明視?；静C(jī)為氣陰虧損，瘀血阻滯。治當(dāng)益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。

黃瑞木：本品為山茶科楊桐屬植物黃瑞木Adinandra millettii（Hook.et Arn.）Benth.et Hook.f.的根及嫩葉。根全年可采，曬干。嫩葉夏、秋采，鮮用?！拘晕丁?苦；涼?！練w經(jīng)】肺；肝經(jīng)。【功能主治】涼血止血；解毒消腫。主衄血；尿血；傳染性肝炎；腮腺炎；癤腫；蛇蟲咬傷；癌腫。【原植物形態(tài)】 黃瑞木 灌木或小喬木，高約5m。嫩枝和頂芽疏生柔毛。單葉互生；葉具短柄；葉片厚革質(zhì)，長圓狀橢圓形，長4.5-9cm，寬2-3cm，先端短尖，基部漸狹，邊緣全緣，少有在上半部略有細(xì)牙齒，幼時有密集的柔毛，后變無毛?；▋尚?，單生于葉腋；花梗纖細(xì)，長約2cm，有貼伏短毛，萼片5，卵狀三角形，外面被貼伏短毛，邊緣近于膜質(zhì)，有細(xì)腺齒和睫毛；花冠裂片5，無毛；雄蕊約25枚，花藥密生白色柔毛；子房上位，3室，有白色柔毛，花柱無毛。漿果近球形，直徑7-8mm，有柔毛或近于無毛。種子細(xì)小，黑色，光亮。收載于中藥大辭典。

聚藻：本品為小二仙草科狐尾藻屬植物穗狀狐尾藻Ntruiogtkkyn soucatyn L.的全草。從4月至10月，隔2個月采收1次，每次采收池塘中1/2的聚藻，曬干或烘干?！拘晕丁课陡剩坏?；性寒?！竟δ苤髦巍壳鍩?；涼血、解毒。主熱病煩渴；赤白痢；丹毒；瘡癤；燙傷。【化學(xué)成份】 含大量的脫植基葉綠素(chlorophyllide)?！驹螒B(tài)】 穗狀狐尾藻 多年生沉水草本。根狀莖匍匐，節(jié)上生須根。莖圓柱形，伸長，常分枝，依水的深淺不同而長度不一，節(jié)間長3-4cm。葉4枚輪生；無柄；深綠色，長橢圓形至披針形，長2-3cm，羽狀深裂，裂片線形，細(xì)密，13-20余對，互生和近對生。穗狀花序頂生，長5-10cm，挺立于水面，果期沉于水中；花單性，4至多數(shù)輪生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片綠色，邊緣紅色，長圓形，小苞片卵形，萼管鐘狀，花萼4，卵狀三角形，花瓣4，紅色變綠，舟狀匙形，早落，雄蕊8，淡綠色或黃綠色，長2mm；雌花生下部，萼管幾平截或具淺齒，花瓣4，卵圓形，先端鈍，粉紅色，早落，子房下位，4室，柱頭4，羽狀，向外反轉(zhuǎn)。果球形，直徑1.5-3mm，分成4個分果爿?；ㄆ?-10月。收載于中藥大辭典。

三爪金龍：為葡萄科爬山虎屬植物三葉爬山虎Parthenocissus himalayana（Royle）Planch.［Ampelopsis himalayana Royle］的全株。秋、冬季采收根及莖，洗凈后切片或切段，曬干。夏、秋季采葉，曬干。【性味】 辛；溫?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)除濕；散瘀通絡(luò)。主風(fēng)濕痹痛；跌打損傷；骨折?！驹参镄螒B(tài)】三葉爬山虎 落葉木質(zhì)藤本。多分枝，枝粗壯，土褐色；卷須短而分枝，頂端有吸盤。掌狀3小葉互生；總?cè)~柄長5-12cm，無毛或有毛；葉片紙質(zhì)，中間小葉卵形或?qū)捙槧盥研?，長6-12cm，寬2-7cm，先端漸尖或近尾狀，基部楔形，側(cè)生小葉不對稱，斜卵形，較中間小葉略小，邊緣有明顯而帶尖頭的鋸齒，上面無毛，下面或沿葉脈有疏柔毛；小葉柄長5-6mm?；▋尚裕蹅慊ㄐ虺Ｉ诙讨Φ捻敹嘶蚺c葉對生；花梗較葉柄短；花淡綠色，5數(shù)，有時4數(shù)；花萼淺碟狀，全緣；花瓣長圓形；雄蕊與花瓣對生；花盤不明顯；花柱短圓柱形，花瓣脫落后先端常擴(kuò)大成盤狀。漿果球形，熟時變黑褐色，具白粉，種子1-2顆。收載于中藥大辭典。

樟柳堿（Anisodine）：CAS號52646-92-1，分子式C₁₇H₂₁NO₅，分子量319.36。【生物活性】抗膽堿能，解痙劑，唾液分泌抑制劑，散瞳?！境煞謥碓础坎厍袮nisodus tanguticus [Syn. Scopolia tangutica]。

劍麻皂苷元（Tigogenin）：CAS號77-60-1，分子式C₂₇H₄₄O₃，分子量416.64?！旧锘钚浴亢铣杉に氐脑??！境煞謥碓础縿β?Agave sisalana。

仙鶴草內(nèi)酯 （Agrimonolide）：CAS號21499-24-1，分子式C₁₈H₁₈O₅，分子量314.34?！舅幚碜饔谩磕芙档碗x體兔腸的收縮幅度及張力，并使腸運動停止于松弛狀態(tài)；也能抑制在體小鼠腸的蠕動?！居猛尽拷獬交’d攣 ?！境煞謥碓础克N薇科植物(日本)龍芽草(仙鶴草) Agrimonia pilosa Ledeb. var. japonica (MIq.) Nakai 根。

3個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

劍麻皂苷元（Tigogenin）

樟柳堿（Anisodine） 仙鶴草內(nèi)酯 （Agrimonolide）。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

制成該防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

黃瑞木4800-4900重量份 聚藻50-80重量份 三爪金龍3500-3700重量份 樟柳堿40-70重量份 劍麻皂苷元100-110重量份 仙鶴草內(nèi)酯60-70重量份。

優(yōu)選的用于防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

黃瑞木4850重量份 聚藻65重量份 三爪金龍3600重量份 樟柳堿60重量份 劍麻皂苷元105重量份 仙鶴草內(nèi)酯65重量份。

一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。

一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：黃瑞木4800-4900重量份 聚藻50-80重量份 三爪金龍3500-3700重量份 樟柳堿40-70重量份 劍麻皂苷元100-110重量份 仙鶴草內(nèi)酯60-70重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取聚藻、三爪金龍、黃瑞木、樟柳堿、劍麻皂苷元、仙鶴草內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時間為49小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度43%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的36倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：黃瑞木4850重量份 聚藻65重量份 三爪金龍3600重量份 樟柳堿60重量份 劍麻皂苷元105重量份 仙鶴草內(nèi)酯65重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取聚藻、三爪金龍、黃瑞木、樟柳堿、劍麻皂苷元、仙鶴草內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時間為49小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度43%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的36倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。

藥物組合物防治糖尿病視網(wǎng)膜病變作用顯著。

具體實施方式

實施例1：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃瑞木4850g 聚藻65g 三爪金龍3600g 樟柳堿60g 劍麻皂苷元105g 仙鶴草內(nèi)酯65g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取聚藻、三爪金龍、黃瑞木、樟柳堿、劍麻皂苷元、仙鶴草內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時間為49小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度43%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的36倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例2：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃瑞木4800g 聚藻80g 三爪金龍3500g 樟柳堿70g 劍麻皂苷元100g 仙鶴草內(nèi)酯70g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取聚藻、三爪金龍、黃瑞木、樟柳堿、劍麻皂苷元、仙鶴草內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時間為49小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度43%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的36倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例3：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃瑞木4900g 聚藻50g 三爪金龍3700g 樟柳堿40g 劍麻皂苷元110g 仙鶴草內(nèi)酯60g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取聚藻、三爪金龍、黃瑞木、樟柳堿、劍麻皂苷元、仙鶴草內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時間為49小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度43%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的36倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例4：片劑的制備

取實施例1藥物組合物520g，加入淀粉540g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素150g，硬脂酸鎂18g，混勻，壓制成10000片， 即得藥物組合物片劑。

實施例5：膠囊的制備

取實施例2藥物組合物195g，加入淀粉150g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊800粒，即得藥物組合物膠囊。

實施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 230g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物12g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為3℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分40滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實驗例1：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的試驗研究

1 臨床資料

共34例（50 眼）均為我市醫(yī)院 2011年至 2012 年門診患者，隨機(jī)分為兩組。治療組 17例，男 8例，女 9例；年齡 45～69歲，平均 58歲；病程4～8年，平均 7.0年。對照組 17例，男 8例，女9例；年齡46～69歲，平均 58 歲；病程 4～8年，平均 7.1年。兩組年齡、性別、視力、病程等比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。依據(jù)第 3 屆全國眼科學(xué)會議將糖尿病視網(wǎng)膜病變分為 2 型 6 期，即非增殖期（Ⅰ期為有微動脈瘤或并有小出血點，Ⅱ期為有黃白色“硬性滲出”或并有出血斑，Ⅲ期為有白色“棉絨斑”或并小出血斑）和增殖期（Ⅳ期為眼底有新生血管或并有玻璃體出血，Ⅴ期為眼底有新生血管和纖維增殖，Ⅵ期為眼底有新生血管和纖維增殖、伴牽引性視網(wǎng)膜脫離）。非增殖期 DR 如未得到及時治療可發(fā)展為增殖期。納入標(biāo)準(zhǔn)為 2 型糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變者，早期非增殖期的眼底改變，年齡 18～70歲，辨證為氣陰兩虛型。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并其他眼部疾病，DR 分期達(dá)Ⅵ期以上，有肝腎功能損害，孕婦及 70 歲以上。數(shù)據(jù)采取 SPSS12.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計，組間采取卡方檢驗，P＜0.05即有顯著差異。

2 治療方法

常規(guī)治療：糖尿病飲食管理，使用控制血糖穩(wěn)定藥物二甲雙胍、達(dá)美康等，伴高血壓、高脂血癥配合使用降壓、降血脂藥物。

對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服支持治療性藥物維生素 C 200mg、每日三次，復(fù)方維生素 B2片，每日三次，蘆丁 2 片，每日三次，治療 3 個月。

治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予藥物組合物（實施例1藥物組合物），口服每次2g，每日3次，治療 3個月。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。

顯效：視力提高 2 行以上，眼底出血、滲出、微血管瘤有1 項以上明顯減少，或玻璃體積血完全吸收。

有效：視力提高 1 行以上，眼底出血、滲出、微血管瘤有1 項以上明顯減少，或玻璃體積血部分吸收。

無效：視力沒有提高或下降，眼底沒有改變或病變增多。

4 治療結(jié)果

治療組顯效7例，有效 9例，無效1 例，總有效率94.12%。對照組顯效6 例，有效7 例，無效 4 例，總有效率76.47%。兩組總有效率比較有顯著差異（P＜0.05）。