本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：未分化關(guān)節(jié)是一種以晨僵、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)而又不符合任何其他關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)的一種自身免疫性疾病，目前臨床上對未分化關(guān)節(jié)炎是否應(yīng)積極治療、如何治療等問題無統(tǒng)一意見。未分化關(guān)節(jié)炎（UA）是由免疫功能異常所導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病，以雙手近端指間關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀者多見，有時也可出現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等四肢關(guān)節(jié)腫痛，受累關(guān)節(jié)常伴有晨僵。患者血清中可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子陽性、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性，免疫球蛋白、血沉、C反應(yīng)蛋白均有不同程度增高。UA患者病程數(shù)周至數(shù)年不等，可以進展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎等，部分患者隨訪數(shù)十年依然不符合美國風(fēng)濕病委員會（ACR）頒布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，也有部分患者自然緩解或多年癥狀沒有變化。關(guān)于UA的治療目前國內(nèi)外研究尚少，但越來越多的證據(jù)表明，UA患者應(yīng)盡早使用改善病情的慢作用藥物（DMARD），以期較快控制病情，阻止骨質(zhì)的進一步破壞。但部分患者應(yīng)用較強的免疫抑制劑后出現(xiàn)明顯副作用。因此對于UA新的治療方法研究尤為重要。小花鳶尾根：為鳶尾科鳶尾屬植物小花鳶尾IrisspeculatrixHance的根莖及根。9-11月采收，洗凈切段，曬干?！拘晕丁啃粒粶?；有小毒?！竟δ苤髦巍炕钛?zhèn)痛；祛風(fēng)除濕。主跌打損傷；風(fēng)寒濕痹；瘋狗咬傷；蛇傷?！驹参镄螒B(tài)】小花鳶尾多年生草本，高30-40cm。植株基部圍有棕褐色的老葉鞘纖維及被針形的鞘狀葉。根莖橫生，較粗壯，環(huán)節(jié)顯著?；~劍形或條形，長10-40cm，寬3-8mm，先端漸尖，基部鞘狀，全緣；莖生葉3-4片，較基生葉短?；ㄇo扁平，有苞片2，披針形；內(nèi)含l-2花；花梗長3-5.5cm，花謝后彎曲；花藍紫色或淡藍色，直徑5-6cm，外輪裂片匙形，有深紫色的環(huán)形斑塊，中脈密具橙黃色須狀附屬物，內(nèi)輪裂片披針形，傾斜；雄蕊3，花藥白色；子房下位，3室，花柱分枝扁平，3分枝，花瓣狀，先端2裂，邊緣有齒。蒴果橢圓形，長5-5，5cm，直徑l-1.5cm，先端有細長而尖的喙，熟時縱裂為3瓣。種子梨形，棕褐色?；ㄆ?-5月，果期7-8月。收載于中藥大辭典。胡桐淚：為楊柳科植物胡楊PopuluseuphraticaOliv.[P.diversifoliaSchrenk.]的樹脂流入土中，多年后形成的產(chǎn)物。【性味】苦；咸；性寒。【歸經(jīng)】肺；胃經(jīng)。【功能主治】清熱解毒；化痰軟堅。主咽喉腫痛；齒痛；牙疳；中耳炎；瘰疬；胃痛?！拘誀睢勘酒凡灰?guī)則的顆粒狀小塊或小薄片狀，多相互粘結(jié)成疏松的團塊。表面棕黃色至棕色，具角質(zhì)樣光澤。質(zhì)脆易碎，斷面顏色稍淺，放置則逐漸變深。氣極微，味微苦、澀、嚼之微粘牙，稍有砂粒感?！驹参镄螒B(tài)】胡楊，喬木，高15～30米。嫩枝有細毛，一年后脫落，冬芽有毛，無粘膠。葉形變異甚多，在長枝或幼樹的葉披針形、條狀披針形或菱形，長5～12厘米，多敷為全緣，有短柄；在短枝或老樹枝上概為廣卵形、腎形，長2.5～7厘米，邊緣有牙齒，葉柄長3～6厘米；又在同一樹或一枝上可見有兩者中間的葉形?；▎涡?，雌雄異株；葇荑花序；雄花序長1.5～2.5厘米；雄花之苞倒披針形，早落；雄蕊23～27；雌花序長3～5厘米；雌花子房無柄，附著于花盤基底，柱頭6裂，紫紅色。蒴果長橢圓形，長8～15毫米，有短柄。收載于中藥大辭典。桑辛素C（MoracinC）：CAS號69120-06-5，分子式C19H18O4，分子量310.35?！舅幚碜饔谩靠咕??！境煞謥碓础可？浦参锷Ｄ壑?，韌皮。桑橙酮（Macluraxanthone）：CAS號5848-14-6，分子式C23H22O6，分子量394.42。【藥理作用】驅(qū)殺蟲?！境煞謥碓础刻冱S科植物巴西瑞地亞木，?？粕３惹o皮。蒲公英賽醇（Taraxerol）：CAS號127-22-0，分子式C30H50O，分子量426.73。【藥理作用】抗?jié)?，抗胃酸分泌?！境煞謥碓础烤湛浦参餁W蒲公英根；柿樹科柿樹屬植物，殼斗科屬植物，橄欖屬植物。積雪草酸（Asiaticacid）：CAS號464-92-6，分子式C30H48O5，分子量488.70。【生物活性】有助于產(chǎn)生新的結(jié)締組織;促進傷口愈合(外用);促進表皮角質(zhì)化;刺激肉芽發(fā)生?！境煞謥碓础勘珼ryobalanopsaromatics，積雪草Centellaasiatica。4個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：蒲公英賽醇（Taraxerol）桑辛素C（MoracinC）桑橙酮（Macluraxanthone）積雪草酸（Asiaticacid）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C5-15重量份小花鳶尾根262-268重量份胡桐淚222-226重量份桑橙酮13-16重量份蒲公英賽醇7-9重量份積雪草酸3-5重量份。優(yōu)選的用于治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：桑辛素C10重量份小花鳶尾根264重量份胡桐淚224重量份桑橙酮15重量份蒲公英賽醇8重量份積雪草酸4重量份。一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療未分化關(guān)節(jié)炎藥物。一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：桑辛素C5-15重量份小花鳶尾根262-268重量份胡桐淚222-226重量份桑橙酮13-16重量份蒲公英賽醇7-9重量份積雪草酸3-5重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取桑辛素C、小花鳶尾根、胡桐淚、桑橙酮、蒲公英賽醇、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度17%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為76小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的78倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度13%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度13%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度34%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的83倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：桑辛素C10重量份小花鳶尾根264重量份胡桐淚224重量份桑橙酮15重量份蒲公英賽醇8重量份積雪草酸4重量份份；制備方法：（1）按原料藥配比取桑辛素C、小花鳶尾根、胡桐淚、桑橙酮、蒲公英賽醇、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度17%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為76小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的78倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度13%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度13%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度34%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的83倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療未分化關(guān)節(jié)炎藥物。藥物組合物治療未分化關(guān)節(jié)炎療效顯著。具體實施方式實施例1：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C10g小花鳶尾根264g胡桐淚224g桑橙酮15g蒲公英賽醇8g積雪草酸4g；制備方法：（1）按原料藥配比取桑辛素C、小花鳶尾根、胡桐淚、桑橙酮、蒲公英賽醇、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度17%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為76小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的78倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度13%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度13%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度34%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的83倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C5g小花鳶尾根268g胡桐淚222g桑橙酮16g蒲公英賽醇7g積雪草酸5g；制備方法：（1）按原料藥配比取桑辛素C、小花鳶尾根、胡桐淚、桑橙酮、蒲公英賽醇、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度17%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為76小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的78倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度13%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度13%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度34%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的83倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C15g小花鳶尾根262g胡桐淚226g桑橙酮13g蒲公英賽醇9g積雪草酸3g；制備方法：（1）按原料藥配比取桑辛素C、小花鳶尾根、胡桐淚、桑橙酮、蒲公英賽醇、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度17%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為76小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的78倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度13%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度13%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度34%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的83倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物149g，加入淀粉166g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素72g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成1500片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物153g，加入淀粉298g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000130g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物9.8g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-3℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.6cm，滴速以每分53滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實施例7：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C22重量份桑橙酮25重量份蒲公英賽醇35重量份積雪草酸1重量份。實施例8：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C35重量份桑橙酮15重量份蒲公英賽醇20重量份積雪草酸2重量份。實施例9：治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物治療未分化關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：桑辛素C26重量份桑橙酮10重量份蒲公英賽醇5重量份積雪草酸4重量份。實驗例1：治療未分化關(guān)節(jié)炎的試驗研究1資料與方法1.1病例選擇選取2011年5月-2012年5月在濟南市醫(yī)院風(fēng)濕科就診的未分化關(guān)節(jié)炎患者55例，隨機分為治療組和對照組，治療組28例中男14例，女14例；年齡22-58歲，平均（40.4±9.2）歲；病程1個月-4年，平均（2.1±1.6）年；對照組27例中男14例，女13例；年齡23-58歲，平均（40.1±10.0）歲；病程2個月-4年，平均（2.2±1.4）年。兩組在性別、年齡、病程方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷均符合LEAC的分類標(biāo)準(zhǔn)及疾病活動性標(biāo)準(zhǔn)。疾病活動程度評價選用28關(guān)節(jié)疾病活動評分（DAS28），參照DAS改善的國際標(biāo)準(zhǔn)擬定。DAS28＜3.2為低等病情活動度；3.2﹤DAS﹤5.1為中等病情活動度；DAS﹥5.1為高等病情活動度。排除標(biāo)準(zhǔn)：對試驗藥物過敏或過敏體質(zhì)者；合并肝、心、腎、腦、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；妊娠期、哺乳期女性或近期準(zhǔn)備生育的患者；4周內(nèi)接受過慢作用藥物治療或者激素治療的患者。1.3治療方法與觀察指標(biāo)兩組患者均口服醋氯酚酸腸溶片100mg,2次/d，當(dāng)急性炎癥得到控制后停服，對照組患者口服甲氨蝶呤10mg，1次/周，治療組患者口服藥物組合物0.4g，3次/d。兩組均治療24周。分別在治療前后對雙手平均握力、晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、目視10cm模擬標(biāo)尺法（VAS）進行患者評分和醫(yī)生評分，檢測紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、免疫球蛋白定量M（IgM）、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、血壓、心電圖等指標(biāo)，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.4療效評價各指標(biāo)的改善百分率=（治療前值-治療后值）/治療前值*100%。將各項指標(biāo)的改善百分率相加求均值得總改善百分率，對療效進行綜合評估。無效：臨床癥狀、體征及相關(guān)實驗室指標(biāo)改善不到30%；改善：臨床癥狀、體征及相關(guān)實驗室指標(biāo)改善30%-49%（含30%）；進步：臨床癥狀、體征及相關(guān)實驗室指標(biāo)改善50%-74%（含50%）；明顯進步：臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標(biāo)改善75%（含75%）?？傆行?（改善+進步+明顯進步）病例數(shù)/總病例數(shù)*100%。1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用百分率表示，用卡方檢驗計算統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，選擇雙側(cè)P﹤0.05作為檢驗水準(zhǔn)。服從正態(tài)分布用t檢驗，不服從正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗。2結(jié)果2.1療效與觀察指標(biāo)變化兩組患者的療效及治療前后觀察指標(biāo)變化情況見表1-3表1兩組患者療效比較組別明顯進步進步改善無效總有效率治療組（n=28）8117292.86對照組（n=27）5510774.07注：與對照組比較，P＞0.05。表2兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)的變化和比較（x±s）注：與對照組比較，P＞0.05。表3兩組患者治療前后臨床觀察指標(biāo)的變化和比較（x±s）注：與對照組比較，P＞0.05。2.2不良反應(yīng)治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，腎功能損害1例，腹瀉2例，發(fā)生率為10.7%，均為輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后，均完成24周療程。對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)18例，肝功能損害5例，腎功能損害3例，白細胞減少3例，脫發(fā)7例，發(fā)生率為66.67%，均為輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后，均完成24周療程。治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低。當(dāng)前第1頁1 2 3