本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種可核磁共振顯像材料的制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)背景

核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)或磁共振成像或核磁共振顯像是一種對人體無損的醫(yī)學(xué)臨床檢測技術(shù)。人體植入材料作為一種醫(yī)療器材已被大量用于醫(yī)療領(lǐng)域，高分子材料是現(xiàn)有人體植入材料的重要原料。由于原子核類型、核外電子屏蔽效應(yīng)等因素的存在，一定頻率、一定能量的射頻脈沖僅能作用于進(jìn)動頻率匹配的原子核?；谌梭w的特點，核磁共振的信號主要源自于水分子與脂肪分子中的氫核。高分子材料包含大量非氫原子，且其中氫原子相對水質(zhì)子與脂質(zhì)子的外部電子環(huán)境差異巨大，不會被射頻脈沖激發(fā)，或其弛豫時間僅為數(shù)十毫秒，小于核磁共振信號采集時間。因而，置入體內(nèi)的高分子材料，通常在核磁共振下完全無信號，或被組織液浸潤進(jìn)而與周圍組織無差別，致使術(shù)后很難觀察植入的高分子材料在體內(nèi)的狀態(tài)，給進(jìn)一步的治療和診斷帶來不便。因此，制備具有可核磁共振顯像材料，對于擴(kuò)展體內(nèi)植入材料的應(yīng)用顯得尤為重要。

MRI利用人體內(nèi)物質(zhì)擁有不同弛豫時間的特點，通過施加射頻信號可以得到人體的核磁共振圖像，以此來達(dá)到區(qū)分、判斷人體組織狀態(tài)的目的。MRI提供的信息量不但大于醫(yī)學(xué)影像學(xué)中的其他許多成像技術(shù)，而且不同于已有的成像技術(shù)。因此，它對疾病的診斷具有很大的潛在優(yōu)勢。它可以直接作出橫斷面、矢狀面、冠狀面和各種斷面的體層圖像，無電離輻射，對機(jī)體沒有不良影響。MRI對檢測腦內(nèi)血腫、腦外血腫、腦腫瘤、顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈血管畸形、腦缺血、椎管內(nèi)腫瘤、脊髓空洞癥和脊髓積水等顱腦常見疾病非常有效，同時對腰椎椎間盤后突、原發(fā)性肝癌等疾病的診斷也很有效。由于信號強(qiáng)度、采集方式以及原子核豐度的限制，醫(yī)學(xué)核磁共振設(shè)備只能探測人體中氫原子的信號，且信號主要來自水質(zhì)子與脂質(zhì)子。而置入體內(nèi)的高分子材料，通常在核磁共振下完全無信號，或被組織液浸潤進(jìn)而與周圍組織無差別，致使術(shù)后很難觀察植入的高分子材料在體內(nèi)的狀態(tài)，給進(jìn)一步的治療和診斷帶來不便。因此，制備具有可核磁共振顯像材料，對于擴(kuò)展體內(nèi)植入材料的應(yīng)用顯得尤為重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了改善現(xiàn)有人體植入材料不能在核磁共振下顯像的問題，本發(fā)明提供一種可核磁共振顯像復(fù)合材料的制備方法，該方法是由高分子材料與具有核磁共振特異性響應(yīng)的材料的混合溶液制備成塊狀或薄膜或纖維狀固體復(fù)合材料，該方法制備工藝簡單，設(shè)備成熟，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明另一目的是提供一種上述方法制備的可核磁共振顯像復(fù)合材料。該材料既保留了高分子材料本身的力學(xué)性能和生物學(xué)特性，又實現(xiàn)了在核磁共振下的顯像效果，在不同核磁共振掃描序列下具有與人體組織不同的特異性信號，可在核磁共振下產(chǎn)生圖像。

本發(fā)明再一目的是提供一種上述可核磁共振顯像復(fù)合材料的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下屬技術(shù)方案實現(xiàn)。

一種可核磁共振顯像復(fù)合材料的制備方法，包括如下步驟：

S1.將高分子材料在-10～80℃下溶于有機(jī)溶劑中，配制濃度為1～30wt％的高分子溶液，攪拌均勻，然后加入具有核磁共振特異性響應(yīng)材料與分散劑，超聲后攪拌均勻得到混合溶液；

S2.將步驟S1所得混合溶液倒入可控溫模具中或鋪于可控溫平板上，溫度為20～80℃，經(jīng)溶劑揮發(fā)固化成型，制得可核磁共振顯像復(fù)合材料。

優(yōu)選地，步驟S1中所述高分子材料與具有核磁共振特異性響應(yīng)材料的質(zhì)量比為1：(10^-5～1.5)，核磁共振特異性響應(yīng)材料與分散劑的質(zhì)量比為1：(1.5～10⁴)。

所述高分子材料為天然高分子材料、合成高分子材料或天然高分子材料與合成高分子材料的混合物。

所述天然高分子材料為聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚羥基乙酸、透明質(zhì)酸、纖維蛋白、絲蛋白、聚乙二醇、殼聚糖、膠原蛋白或明膠中的一種以上；

所述合成高分子材料為聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲醛、聚對苯二甲酸丁二酯、聚對苯二甲酸乙二酯、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、氰乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、細(xì)菌纖維素、羥乙基淀粉、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙烯吡咯烷酮嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯/丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物中的一種以上。

優(yōu)選地，步驟S1中所述具有核磁共振特異性響應(yīng)材料為銪化合物、釓化合物、鋱化合物、鏑化合物、錳化合物、鐵磁性材料、多元醇、甘油酯、甾醇化合物或脂肪酸中的一種以上。

更為優(yōu)選地，所述銪化合物為氧化銪、氯化銪、納米氧化銪或納米氯化銪；所述釓化合物為釓二乙基三胺五乙酸螯合物、氧化釓、氯化釓、草酸釓、納米氧化釓、納米氯化釓或納米草酸釓；所述鋱化合物為氧化鋱、氯化鋱、納米氧化鋱或納米氯化鋱；所述鏑化合物為氧化鏑、氯化鏑、納米氧化鏑或納米氯化鏑；所述錳化合物為四氧化三錳、氯化錳、檸檬酸螯合錳、乙二胺四乙酸錳、納米四氧化三錳或納米氯化錳；所述鐵磁性材料為超順磁性納米氧化鐵、磁性四氧化三鐵、鐵酸鈉、檸檬酸螯合鐵、氨基酸鐵或乙二胺二鄰苯基乙酸鐵；所述多元醇為乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述甘油酯為單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯；所述甾醇化合物為膽甾醇、谷甾醇、豆甾醇、麥角甾醇或羊毛甾；所述脂肪酸為月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、花生酸、木蠟酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。

優(yōu)選地，步驟S1中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、丙烯酸甲酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙醚、石油醚、丙酮、甲酸、乙酸、三氟乙酸、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯酚、氯苯、硝基苯、戊烷、正己烷、甲基環(huán)己烷、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、N-甲基嗎啉-N-氧化物、氯化甲基咪唑鹽或甲酚中的一種以上；

優(yōu)選地，步驟S1中所述分散劑為單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、直鏈烷烴，其化學(xué)通式為C_nH_2n+2，其中n＝3～60、硬脂酸鋇、硬脂酸鋅、聚乙二醇、聚丙三醇或水解聚馬來酸酐中的任意一種。

優(yōu)選地，步驟S1中所述攪拌的速度為200～2000rpm，所述超聲的功率為10～50W，超聲的頻率為20～80MHz，超聲的時間為1～5h。

一種上述方法制備的可核磁共振顯像復(fù)合材料及其在顱神經(jīng)減壓墊片、盆底復(fù)合補(bǔ)片、下瞼替代材料、疝氣修補(bǔ)片、人工胸壁、心臟補(bǔ)片、術(shù)后防粘連膜中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述可核磁共振顯像復(fù)合材料為塊狀或薄膜狀。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1.本發(fā)明采用溶液澆鑄法將高分子材料與具有核磁共振特異性響應(yīng)材料共混制備可核磁共振顯像材料。通過調(diào)配組分原料與配比，并利用不同模具或壓膜工藝，可以獲得具有不同核磁共振響應(yīng)信號、不同形狀及厚度的可核磁共振顯像材料。該方法設(shè)備工藝簡單，易于塑型以滿足對植入材料形狀的要求，重復(fù)性好，可進(jìn)行大規(guī)模量產(chǎn)。

2.本發(fā)明制備的可核磁共振顯像復(fù)合材料既保留了高分子材料本身的力學(xué)性能和生物學(xué)特性，又實現(xiàn)了在核磁共振下的顯像效果。可以在核磁共振下獲得顯著區(qū)別于人體周圍組織的圖像，獲得植入材料的形狀與體內(nèi)位置等信息?？赏ㄟ^無損傷MRI檢測獲得植入物位置和外觀形狀變化等信息，以實現(xiàn)跟蹤和了解病患病情的目的。可在顱神經(jīng)減壓墊片、盆底復(fù)合補(bǔ)片、下瞼替代材料、疝氣修補(bǔ)片、人工胸壁、心臟補(bǔ)片、術(shù)后防粘連膜中得到廣泛地應(yīng)用。

3.本發(fā)明通過選用不同的具有核磁共振特異性響應(yīng)材料，獲得具有不同核磁共振響應(yīng)信號與強(qiáng)度的核磁共振顯像材料，使可核磁共振顯像體植入材料有效解決了在人體內(nèi)由于現(xiàn)有高分子植入材料與周圍組織無信號差別而不能獲取植入材料信息的問題，手術(shù)植入后可以滿足材料與人體組織間同時實現(xiàn)清晰分辨材料和周圍所有組織的最佳對比度的需要和應(yīng)用目的。

附圖說明

圖1是實施例2中制備的PEG/GMS復(fù)合材料的實物照片。

圖2是實施例3中PET/GdCl₃/PEG復(fù)合材料的實物照片及其核磁共振T2加權(quán)成像圖(T2WI)。

圖3是實施例4中制備的SEBS/納米氧化釓/GTS薄膜狀復(fù)合材料的實物照片。

具體實施方法

以下結(jié)合實施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。

實施例1制備聚丙烯(PP)/氯化銪(EuCl₃)/聚丙三醇復(fù)合材料

S1.將24g PP在30℃下溶于56g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中200rpm攪拌均勻，然后加入0.005g EuCl₃與1g聚丙三醇，在30MHz，20W下超聲4h，300rpm攪拌均勻得到PP/EuCl₃/聚丙三醇混合溶液。

S2.將S1中所得PP/EuCl₃/聚丙三醇混合溶液倒入50℃的模具中，揮發(fā)溶劑、成型后得到PP/EuCl₃/聚丙三醇復(fù)合材料。

實施例2制備聚乙二醇(PEG)/單硬脂酸甘油酯(GMS)復(fù)合材料

S1.將200g PEG在60℃下溶于450g二氯甲烷中400rpm攪拌均勻，然后加入300g GMS，在30MHz，20W下超聲2h，500rpm攪拌均勻得到PET/GMS混合溶液。

S2.將S1中所得PET/GMS混合溶液倒入25℃的模具中，揮發(fā)溶劑、成型后得到PET/GMS復(fù)合材料。

如圖1是PEG/GMS復(fù)合材料的實物照片，圖中顯示該材料為白色固體，邊長約為2.5cm的矩形塊狀材料。

實施例3制備聚對苯二甲酸乙二酯(PET)/氯化釓(GdCl₃)/聚乙二醇(PEG)復(fù)合材料

S1.將40g PET在35℃下溶于140g二氯甲烷和140g三氟乙酸中1000rpm攪拌均勻，然后加入0.02g GdCl₃與5g PEG，在45MHz，23W下超聲2.5h，1500rpm攪拌均勻，得到PET/GdCl₃/PEG混合溶液。

S2.將S1中所得PET/GdCl₃混合溶液倒入30℃的模具中，揮發(fā)溶劑、成型后得到PET/GdCl₃/PEG復(fù)合材料。

如圖2是PET/GdCl₃/PEG復(fù)合材料測試樣品的實物照片(圖2左)以及其在左圖黑線處所示截面的核磁共振T2WI圖像(圖2右)。測試時，PET/GdCl₃/PEG復(fù)合材料被裝于直徑為2cm的玻璃瓶內(nèi)，瓶外環(huán)境為水，瓶內(nèi)填充材料，并由水充滿剩余體積。玻璃不能提供信號，在圖2右(核磁共振T2WI)中表現(xiàn)為一黑色圓環(huán)(低信號)。瓶內(nèi)水與瓶外水所示信號強(qiáng)度一致，均呈灰色；瓶內(nèi)材料在核磁共振T2WI圖像下呈低信號(黑色)。

實施例4制備聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)/納米氧化釓/三硬脂酸甘油酯(GTS)復(fù)合材料

S1.將100g SEBS在5℃下溶于620g四氫呋喃中2000rpm攪拌均勻，然后加入0.001g納米氧化釓和10g GTS，在20MHz，10W下超聲5h，后2000rpm攪拌均勻得到SEBS/納米氧化釓/GTS混合溶液。

S2.將S1中所得SEBS/納米氧化釓/GTS混合溶液鋪于80℃金屬平板上，揮發(fā)溶劑、成型后得到SEBS/納米氧化釓/GTS復(fù)合材料。

如圖3是SEBS/納米氧化釓/GTS薄膜狀復(fù)合材料的實物照片，圖中顯示該材料為透明的圓形薄膜。

實施例5制備聚丙烯(PP)/超順磁性納米氧化鐵(SPIO)/聚乙二醇(PEG)復(fù)合材料

S1.將30g PP在45℃下溶于140g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中1500rpm攪拌均勻，然后加入0.001g SPIO和10g PEG，在50MHz，50W下超聲1h，后1500rpm攪拌均勻得到PP/SPIO/PEG混合溶液。

S2.將S1中所得PP/SPIO/PEG混合溶液倒入50℃的模具中，揮發(fā)溶劑、成型后得到PP/SPIO/PEG復(fù)合材料。

實施例6制備細(xì)菌纖維素(BC)/納米四氧化三錳/聚乙二醇(PEG)復(fù)合材料

S1.將3g BC在-10℃下溶于97g N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMMO)中400rpm攪拌均勻，然后加入0.01g納米四氧化三錳和15g PEG，在30MHz，30W下超聲3h，后1200rpm攪拌均勻，得到BC/納米四氧化三錳/PEG混合溶液。

S2.將S1中所得BC/納米四氧化三錳/PEG混合溶液鋪于20℃金屬平板上，揮發(fā)溶劑、成型后得到BC/納米四氧化三錳/PEG復(fù)合材料。

實施例7制備醋酸纖維素(CA)/雙硬脂酸甘油酯(GDS)/聚乙二醇(PEG)復(fù)合材料

S1.將15g PET在25℃下溶于28gN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和57g丙酮中1800rpm攪拌均勻，然后加入5g GDS和5g PEG，在40MHz，15W下超聲3.5h，2000rpm攪拌均勻，得到CA/GDS/PEG混合溶液。

S2.將S1中所得CA/GDS/PEG混合溶液鋪于40℃金屬平板上，揮發(fā)溶劑、成型后得到CA/GDS/PEG復(fù)合材料。

實施例8制備殼聚糖(CS)/氯化鏑(DyCl₃)/三硬脂酸甘油酯(GTS)復(fù)合材料

S1.將1g CS溶于20g甲酸中600rpm攪拌均勻，然后加入0.002g DyCl₃與1g GTS，在42MHz，10W下超聲3h，1200rpm攪拌均勻，得到CS/DyCl₃/GTS混合溶液。

S2.將S1中所得CS/DyCl₃/GTS混合溶液鋪于65℃玻璃平板上，揮發(fā)溶劑、成型后得到CS/DyCl₃/GTS復(fù)合材料。

上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合和簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。