本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體的說(shuō),本發(fā)明涉及一種治療產(chǎn)后缺乳的藥物組合物。
背景技術(shù):
母乳是嬰兒最理想的天然食品,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐富,易于消化吸收,具有最高的生物利用率。母乳中含豐富的蛋白質(zhì),還有較多的分泌型免疫球蛋白、乳鐵蛋白,并含有較多的白細(xì)胞、溶菌酶及抗菌因子,這些物質(zhì)對(duì)于嬰兒防御感染非常重要,且能預(yù)防過(guò)敏。母乳喂養(yǎng)是促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育的重要手段。
產(chǎn)婦在哺乳時(shí)乳汁甚少或全無(wú),不足夠甚至不能喂養(yǎng)嬰兒者,稱(chēng)為產(chǎn)后缺乳,產(chǎn)后缺乳多發(fā)生在產(chǎn)后2天~15天。乳汁的分泌與乳母的精神、情緒、營(yíng)養(yǎng)狀況、休息和勞動(dòng)都有關(guān)系。任何精神上的刺激如憂慮、驚恐、煩惱、悲傷,都會(huì)減少乳汁分泌。乳汁過(guò)少可能是由乳腺發(fā)育較差,產(chǎn)后出血過(guò)多或情緒欠佳等因素引起,感染、腹瀉、便溏等也可使乳汁缺少,或因乳汁不能暢流所致,另外,隨著剖宮產(chǎn)率的上升,產(chǎn)后缺乳的現(xiàn)象日益增多,發(fā)病率約為產(chǎn)婦的20%~30%,西醫(yī)認(rèn)為部分產(chǎn)婦在產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后體力消耗很大,出血相對(duì)較多,又要給新生兒哺育,一時(shí)心理很難適應(yīng),再加上精神、體力上的過(guò)度疲勞,使神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)受到影響,致乳汁分泌過(guò)少,目前尚無(wú)針對(duì)性治療方案。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于提供一種治療產(chǎn)后缺乳的藥物組合物。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的,本發(fā)明提供一種治療產(chǎn)后缺乳的藥物組合物,所述藥物組合物包含:治療有效量的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體:
其中
R1表示氫或鹵素;
R2表示氫、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基。
優(yōu)選地,R1表示氫原子。
優(yōu)選地,R2表示氫原子。
優(yōu)選地,所述藥物組合物可以制成藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明還提供一種治療產(chǎn)后缺乳的方法,該方法包括:包括給予需要此種治療的患者有效量的所述的組合物。
本發(fā)明還提供化合物在制備治療產(chǎn)后缺乳的藥物中的用途,所述化合物具有下列結(jié)構(gòu):
其中
R1表示氫或鹵素;
R2表示氫、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基。
優(yōu)選地,R1表示氫原子。
優(yōu)選地,R2表示氫原子。
優(yōu)選地,所述藥物組合物可以制成藥學(xué)上可接受的制劑。
貫穿本公開(kāi)內(nèi)容,各種出版物、專(zhuān)利和公開(kāi)的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)通過(guò)指定引用進(jìn)行參考。這些出版物、專(zhuān)利和所公開(kāi)的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用以其全文結(jié)合到本公開(kāi)內(nèi)容中,以更全面地描述本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域。
除非另外指明,否則本技術(shù)的實(shí)踐將使用有機(jī)化學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和重組DNA的常規(guī)技術(shù),這些均在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。見(jiàn),例如,Sambrook,Fritsch和Maniatis,Molecular Cloning:Alaboratory Manual,第2版(1989);Current Protocols In Molecular Biology(F.M.Ausubel等編輯(1987));theseries Methods in Enzymology(AcademicPress,Inc.):PCR2:A Practical Approach(M.J.Mac Pherson,B.D.Hames和G.R.Taylor編輯(1995)),Harlow和Lane編輯(1988)Antibodies,Laboratory Manual和Animal Cell Culture(R.I.Freshney編輯(1987))。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”將被理解為意指氟、氯、溴或碘原子,優(yōu)選氟或氯原子。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6-烷基”將被理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基團(tuán),例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲基丁基基團(tuán),或者它們的異構(gòu)體。特別地,所述基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子(“C1-C4-烷基”),例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基基團(tuán),更特別地具有1、2或3個(gè)碳原子(“C1-C3-烷基”),例如甲基、乙基、正丙基或者異丙基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6-烷氧基”將被理解為優(yōu)選意指式-O-(C1-C6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基團(tuán),其中術(shù)語(yǔ)“C1-C6-烷基-”在上文定義,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或者正己氧基,或者它們的異構(gòu)體。
本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽包括如從無(wú)毒無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常見(jiàn)的苯并咪唑衍生物無(wú)毒鹽。例如,此類(lèi)常見(jiàn)的無(wú)毒鹽包括源自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的無(wú)機(jī)酸的那些鹽,和從以下有機(jī)酸制備的鹽,諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、三氟乙酸等。
“有效量”是足以實(shí)現(xiàn)有益或預(yù)期的結(jié)果的量。有效量可以一次或多次給藥、施用或劑量給予。這樣的遞送取決于許多變量,包括要使用的各個(gè)劑量單位的時(shí)間段、治療劑的生物利用度、給藥途徑等。然而,要理解,用于任何具體受試者的本文公開(kāi)的治療劑的特定劑量水平取決于多種因素,包括使用的特定化合物的活性、化合物的生物利用度、給藥途徑、動(dòng)物的年齡及其體重、總體健康、性別、動(dòng)物的飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合和要治療的具體疾病的嚴(yán)重性和給藥形式。一般來(lái)說(shuō),人們將需要給予一定量的化合物,其有效獲得與在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)是有效的濃度相稱(chēng)的血清水平。這些考慮,以及有效的制劑和給藥程序是本領(lǐng)域熟知的并在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中有描述。
如本文所用的,“醫(yī)治”或“治療”患者的疾病是指(1)防止癥狀或疾病在易感或仍未顯示出疾病癥狀的動(dòng)物中發(fā)生;(2)抑制疾病或阻止其發(fā)展;或(3)改善疾病或疾病的癥狀,或使其消退。如本領(lǐng)域所理解的,“治療”是獲得有益或所需結(jié)果,包括臨床結(jié)果的一種途徑。為了這種技術(shù)的目的,有益或所需結(jié)果可包括但不限于以下的一項(xiàng)或多項(xiàng):一種或多種癥狀的緩解或改善;病況(包括疾病)程度的減少;病況(包括疾病)的穩(wěn)定(即,不惡化)狀態(tài);病況(包括疾病)的延遲或減緩;病況(包括疾病)的進(jìn)展、改善或減輕;狀態(tài)和消除(部分或全部),無(wú)論是可檢測(cè)的還是不可檢測(cè)的。
本發(fā)明所述的藥物可以用于治療或者減輕產(chǎn)后缺乳癥狀,有望研制成臨床上的新藥。
具體實(shí)施方式
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物
mp 179-180℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.05-1.27(m,3H),1.50-1.77(m,5H),1.99(d,J=12.51Hz,2H),2.46(s,3H),2.66-2.78(m,7H),7.35(d,J=8.24Hz,2H),7.61(s,1H),7.87(d,J=8.24Hz,2H),8.89(s,1H),9.90(s,1H),10.65(br.s,1H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ21.7,25.9,26.2,32.0,38.6,46.1,101.7,110.9,127.2,129.2,129.8,131.3,133.0,139.4,139.8,142.5,159.9,165.7。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明藥物對(duì)于產(chǎn)后缺乳的治療效果
取甲磺酸溴隱亭片(2.5mg)32片置于棕色試劑瓶中,量取100mL燒開(kāi)后冷卻至室溫的蒸餾水,充分溶解即制得0.8mg/mL的溴隱亭藥液,4℃避光保存?zhèn)溆谩?/p>
將未經(jīng)產(chǎn)SD母鼠和公鼠按照3:1比例自然配種,分娩后隨機(jī)將母鼠分成3組,每組母鼠10只,調(diào)整每只母鼠帶仔鼠12只。3組分別為空白對(duì)照組、缺乳對(duì)照組和本發(fā)明藥物(實(shí)施例1化合物)組。每天早晚對(duì)各組母鼠按以下藥量灌胃:空白對(duì)照組:2mL蒸餾水,分兩次1mL進(jìn)行灌胃;本發(fā)明藥物組:1mL溴隱亭溶液+0.2mg本發(fā)明化合物;缺乳對(duì)照組:1mL溴隱亭溶液+1mL蒸餾水。
每天早晨灌胃給藥2h后,將母鼠和仔鼠進(jìn)行分離,稱(chēng)量每窩仔鼠的總重,記為W1;仔鼠和母鼠隔離4h后,再次稱(chēng)量每窩小鼠的總重,記為W2;哺乳1h后第3次稱(chēng)量每窩仔鼠的總重,記為W3。連續(xù)7d稱(chēng)量仔鼠的重量,第7天稱(chēng)重結(jié)束后將母鼠處死,稱(chēng)量并記錄母鼠腹部?jī)蓚?cè)乳腺的總重量。母鼠每天每小時(shí)泌乳量為:W3-W2+(W1-W2)/4;仔鼠每窩凈增重為:W3(X)-W1(I),其中,W3(X)是最后1天的仔鼠窩總重W3,W1(I)是第1天的仔鼠窩總重W1。缺乳對(duì)照組在試驗(yàn)后期有母鼠出現(xiàn)仔鼠全窩死亡,記該母鼠每小時(shí)泌乳量為0,窩凈增重為0。實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行分析,所得數(shù)據(jù)計(jì)量資料使用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間比較采用方差分析,兩兩比較采用LSD法,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表1-3。
表1母鼠每小時(shí)泌乳量
注:*和缺乳對(duì)照組相比P<0.05
表2仔鼠每窩凈增重
注:*和缺乳對(duì)照組相比P<0.05
表3母鼠乳腺(腹部)重量
注:*和缺乳對(duì)照組相比P<0.05
以上說(shuō)明書(shū)公開(kāi)數(shù)種方法和材料??蓪?duì)本發(fā)明的方法和材料進(jìn)行修改,也可對(duì)制備方法和設(shè)備進(jìn)行修改。根據(jù)對(duì)本文中公開(kāi)的本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容或?qū)嵺`的考慮,這樣的修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)是明顯的。因此,不意圖將本發(fā)明局限于本文中公開(kāi)的具體實(shí)施方案內(nèi),相反,本發(fā)明涵蓋來(lái)自本發(fā)明實(shí)際范圍和精神內(nèi)的所有修改和替換。
將本文中所有引用的參考文獻(xiàn)(包括但不限于公布和未公布的申請(qǐng)、專(zhuān)利和參考文獻(xiàn))以其整體通過(guò)援引加入本文,并因此為本說(shuō)明書(shū)的一部分。如果通過(guò)援引加入的出版物和專(zhuān)利或?qū)@暾?qǐng)與本說(shuō)明書(shū)中包含的公開(kāi)內(nèi)容相矛盾,則以本說(shuō)明書(shū)意圖替代和/或優(yōu)先于任意這樣相矛盾的材料。